研究者情報

マスター

アカウント（マスター）

• 氏名

  小笠原　裕太(オガサワラ　ユウタ), オガサワラ　ユウタ

所属（マスター）

• 遺伝子病制御研究所　疾患制御研究部門

所属（マスター）

• 遺伝子病制御研究所　疾患制御研究部門

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プロフィール情報

学位

• バイオサイエンス博士（2015年03月 Nagahama Institute of Bio-Science and Technology.）

プロフィール情報

• 姓

  小笠原, オガサワラ

• 名

  裕太, ユウタ

• ID各種

  201801006484676905

業績リスト

研究分野

• ライフサイエンス / 細胞生物学 / 脂質代謝
• ライフサイエンス / 細胞生物学 / 細胞生物学
• ライフサイエンス / 細胞生物学 / バイオイメージング
• ライフサイエンス / 細胞生物学 / オートファジー

経歴

• 2022年04月 - 現在 北海道大学 遺伝子病制御研究所生命分子機構分野 特任助教
• 2021年04月 - 2022年03月 公益財団法人微生物化学研究会 微生物化学研究所構造生物学研究部 博士研究員
• 2020年10月 - 2020年12月 広島大学大学院 医系科学研究科ストレス分子動態学（住友電工 グループ社会貢献基金）寄附講座 寄附講座助教
• 2019年06月 - 2020年10月 順天堂大学 老人性疾患病態・治療研究センター 博士研究員
• 2015年05月 - 2019年05月 名古屋大学 大学院医学系研究科分子細胞学 特任助教
• 2015年04月 - 2015年05月 長浜バイオ大学 大学院バイオサイエンス研究科 特任助手

学歴

• 2010年04月 - 2015年03月   長浜バイオ大学   大学院バイオサイエンス研究科
• 2006年04月 - 2010年03月   長浜バイオ大学   バイオサイエンス学部   バイオサイエンス学科

委員歴

• 2015年04月 - 2016年03月   細胞生物若手の会   運営委員長

受賞

• 2017年05月 新学術領域研究「リポクオリティ」 MIP (Most Impressive Presentation) 賞
   オートファジーにおける膜脂質供給機構の解析 

  受賞者: 小笠原 裕太
• 2014年06月 日本細胞生物学会 若手優秀発表賞
   Stearoyl-CoA Desaturase 1の活性はオートファゴソーム形成初期過程に必要である 

  受賞者: 小笠原 裕太
• 2013年09月 日本生化学会 鈴木紘一メモリアル賞
   Stearoyl-CoA desaturase 1 activity is required for the early stage of autophagosome formation suchas translocation of ULK1 to autophagosome formation site. 

  受賞者: 小笠原 裕太

論文

• The mitochondrial intermembrane space protein mitofissin drives mitochondrial fission required for mitophagy

  Tomoyuki Fukuda, Kentaro Furukawa, Tatsuro Maruyama, Shun-ichi Yamashita, Daisuke Noshiro, Chihong Song, Yuta Ogasawara, Kentaro Okuyama, Jahangir Md Alam, Manabu Hayatsu, Tetsu Saigusa, Keiichi Inoue, Kazuho Ikeda, Akira Takai, Lin Chen, Vikramjit Lahiri, Yasushi Okada, Shinsuke Shibata, Kazuyoshi Murata, Daniel J. Klionsky, Nobuo N. Noda, Tomotake Kanki

  Molecular Cell 2023年05月
• Autophagy and cancer: Basic mechanisms and inhibitor development

  Yutaro Hama, Yuta Ogasawara, Nobuo N. Noda

  Cancer Science 2023年04月20日
• Targeting the ATG5-ATG16L1 Protein-Protein Interaction with a Hydrocarbon-Stapled Peptide Derived from ATG16L1 for Autophagy Inhibition.

  Jin Cui, Yuta Ogasawara, Ikuko Kurata, Kazuaki Matoba, Yuko Fujioka, Nobuo N Noda, Masakatsu Shibasaki, Takumi Watanabe

  Journal of the American Chemical Society 2022年09月15日 

  Selective modulation of autophagy is a promising therapeutic strategy, especially for cancer treatment. However, the lack of specific autophagy inhibitors limits this strategy. The formation of the ATG12-ATG5-ATG16L1 complex is essential for targeting the ATG12-ATG5 conjugate to proper membranes and to generate LC3-II for the progression of autophagy. Thus, targeting ATG5-ATG16L1 protein-protein interactions (PPIs) might inhibit early stage autophagy with high specificity. In this paper, we report that a stapled peptide derived from ATG16L1 exhibits potent binding affinity to ATG5, striking resistance to proteolysis, and significant autophagy inhibition activities in cells.
• Transmembrane phospholipid translocation mediated by Atg9 is involved in autophagosome formation.

  Minami Orii, Takuma Tsuji, Yuta Ogasawara, Toyoshi Fujimoto

  The Journal of cell biology 220 3 2021年03月01日 

  The mechanism of isolation membrane formation in autophagy is receiving intensive study. We recently found that Atg9 translocates phospholipids across liposomal membranes and proposed that this functionality plays an essential role in the expansion of isolation membranes. The distribution of phosphatidylinositol 3-phosphate in both leaflets of yeast autophagosomal membranes supports this proposal, but if Atg9-mediated lipid transport is crucial, symmetrical distribution in autophagosomes should be found broadly for other phospholipids. To test this idea, we analyzed the distributions of phosphatidylcholine, phosphatidylserine, and phosphatidylinositol 4-phosphate by freeze-fracture electron microscopy. We found that all these phospholipids are distributed with comparable densities in the two leaflets of autophagosomes and autophagic bodies. Moreover, de novo-synthesized phosphatidylcholine is incorporated into autophagosomes preferentially and shows symmetrical distribution in autophagosomes within 30 min after synthesis, whereas this symmetrical distribution is compromised in yeast expressing an Atg9 mutant. These results indicate that transbilayer phospholipid movement that is mediated by Atg9 is involved in the biogenesis of autophagosomes.
• Multifarious roles of lipid droplets in autophagy - Target, product, and what else?

  Yuta Ogasawara, Takuma Tsuji, Toyoshi Fujimoto

  Seminars in cell & developmental biology 108 47 - 54 2020年12月 

  Lipid droplets (LDs) are not an inert storage of excessive lipids, but play various roles in cellular lipid metabolism. Autophagy involves several mechanisms for the degradation of cellular components, and is related to many aspects of lipid metabolism. LD and autophagic membranes often distribute in proximity, but their relationship is complex. LDs can be degraded by autophagy, but LDs are also generated as a result of autophagy or support the execution of autophagy. Moreover, several proteins crucial for autophagy were shown to affect different aspects of LD formation. This article aims to categorize this multifaceted and seemingly entangled LD-autophagy relationship and to discuss unresolved issues.
• Long-term autophagy is sustained by activation of CCTβ3 on lipid droplets

  Yuta Ogasawara, Jinglei Cheng, Tsuyako Tatematsu, Misaki Uchida, Omi Murase, Shogo Yoshikawa, Yuki Ohsaki, Toyoshi Fujimoto

  Nature Communications 11 1 4480 - 4480 2020年12月 [査読有り]
   

  Abstract Macroautophagy initiates by formation of isolation membranes, but the source of phospholipids for the membrane biogenesis remains elusive. Here, we show that autophagic membranes incorporate newly synthesized phosphatidylcholine, and that CTP:phosphocholine cytidylyltransferase β3 (CCTβ3), an isoform of the rate-limiting enzyme in the Kennedy pathway, plays an essential role. In starved mouse embryo fibroblasts, CCTβ3 is initially recruited to autophagic membranes, but upon prolonged starvation, it concentrates on lipid droplets that are generated from autophagic degradation products. Omegasomes and isolation membranes emanate from around those lipid droplets. Autophagy in prolonged starvation is suppressed by knockdown of CCTβ3 and is enhanced by its overexpression. This CCTβ3-dependent mechanism is also present in U2OS, an osteosarcoma cell line, and autophagy and cell survival in starvation are decreased by CCTβ3 depletion. The results demonstrate that phosphatidylcholine synthesis through CCTβ3 activation on lipid droplets is crucial for sustaining autophagy and long-term cell survival.
• Ole1, fatty acid desaturase, is required for Atg9 delivery and isolation membrane expansion during autophagy in Saccharomyces cerevisiae

  Yuta Ogasawara, Shintaro Kira, Yukio Mukai, Takeshi Noda, Akitsugu Yamamoto

  BIOLOGY OPEN 6 1 35 - 40 2017年01月 [査読有り][通常論文]
   

  Macroautophagy, a major degradation pathway of cytoplasmic components, is carried out through formation of a double-membrane structure, the autophagosome. Although the involvement of specific lipid species in the formation process remains largely obscure, we recently showed that mono-unsaturated fatty acids (MUFA) generated by stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1) are required for autophagosome formation in mammalian cells. To obtain further insight into the role of MUFA in autophagy, in this study we analyzed the autophagic phenotypes of the yeast mutant of OLE1, an orthologue of SCD1. Delta ole1 cells were defective in nitrogen starvation-induced autophagy, and the Cvt pathway, when oleic acid was not supplied. Defects in elongation of the isolation membrane led to a defect in autophagosome formation. In the absence of Ole1, the transmembrane protein Atg9 was not able to reach the pre-autophagosomal structure (PAS), the site of autophagosome formation. Thus, autophagosome formation requires Ole1 during the delivery of Atg9 to the PAS/autophagosome from its cellular reservoir.
• Stearoyl-CoA Desaturase 1 Activity Is Required for Autophagosome Formation

  Yuta Ogasawara, Eisuke Itakura, Nozomu Kono, Noboru Mizushima, Hiroyuki Arai, Atsuki Nara, Tamio Mizukami, Akitsugu Yamamoto

  JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 289 34 23938 - 23950 2014年08月 [査読有り][通常論文]
   

  Background: Autophagosome membranes are believed to have a high content of unsaturated fatty acids, but the roles of unsaturated fatty acids in autophagy are not clear. Results: Stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitor 28c suppressed autophagy at the earliest stage of autophagosome formation. Conclusion: Unsaturated fatty acids are required for autophagosome formation. Significance: This study clarifies the importance of fatty acid desaturation in the autophagosome formation. Autophagy is one of the major degradation pathways for cytoplasmic components. The autophagic isolation membrane is a unique membrane whose content of unsaturated fatty acids is very high. However, the molecular mechanisms underlying formation of this membrane, including the roles of unsaturated fatty acids, remain to be elucidated. From a chemical library consisting of structurally diverse compounds, we screened for novel inhibitors of starvation-induced autophagy by measuring LC3 puncta formation in mouse embryonic fibroblasts stably expressing GFP-LC3. One of the inhibitors we identified, 2,5-pyridinedicarboxamide, N2,N5-bis[5-[(dimethylamino)carbonyl]-4-methyl-2-thiazolyl], has a molecular structure similar to that of a known stearoyl-CoA desaturase (SCD) 1 inhibitor. To determine whether SCD1 inhibition influences autophagy, we examined the effects of the SCD1 inhibitor 28c. This compound strongly inhibited starvation-induced autophagy, as determined by LC3 puncta formation, immunoblot analyses of LC3, electron microscopic observations, and p62/SQSTM1 accumulation. Overexpression of SCD1 or supplementation with oleic acid, which is a catalytic product of SCD1 abolished the inhibition of autophagy by 28c. Furthermore, 28c suppressed starvation-induced autophagy without affecting mammalian target of rapamycin activity, and also inhibited rapamycin-induced autophagy. In addition to inhibiting formation of LC3 puncta, 28c also inhibited formation of ULK1, WIPI1, Atg16L, and p62/SQSTM1 puncta. These results suggest that SCD1 activity is required for the earliest step of autophagosome formation.
• Regulation of mammalian autophagy by class II and III PI 3-kinases through PI3P synthesis

  K. Devereaux, C. Dall'Armi, Y. Ogasawara, X. Zhou, F. Wang, A. Yamamoto, G. Di Paolo

  MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 23 10 e76405  2012年 [査読有り][通常論文]
  
• Sec16B is involved in the endoplasmic reticulum export of the peroxisomal membrane biogenesis factor peroxin 16 (Pex16) in mammalian cells

  Shusuke Yonekawa, Akiko Furuno, Takashi Baba, Yukio Fujiki, Yuta Ogasawara, Akitsugu Yamamoto, Mitsuo Tagaya, Katsuko Tani

  PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA 108 31 12746 - 12751 2011年08月 [査読有り][通常論文]
   

  Sec16 plays a key role in the formation of coat protein II vesicles, which mediate protein transport from the endoplasmic reticulum (ER) to the Golgi apparatus. Mammals have two Sec16 isoforms: Sec16A, which is a longer primary ortholog of yeast Sec16, and Sec16B, which is a shorter distant ortholog. Previous studies have shown that Sec16B, as well as Sec16A, defines ER exit sites, where coat protein II vesicles are formed in mammalian cells. Here, we reveal an unexpected role of Sec16B in the biogenesis of mammalian peroxisomes. When overexpressed, Sec16B was targeted to the entire ER, whereas Sec16A was mostly cytosolic. Concomitant with the overexpression of Sec16B, peroxisomal membrane biogenesis factors peroxin 3 (Pex3) and Pex16 were redistributed from peroxisomes to Sec16B-positive ER membranes. Knockdown of Sec16B but not Sec16A by RNAi affected the morphology of peroxisomes, inhibited the transport of Pex16 from the ER to peroxisomes, and suppressed expression of Pex3. These phenotypes were significantly reversed by the expression of RNAi-resistant Sec16B. Together, our results support the view that peroxisomes are formed, at least partly, from the ER and identify a factor responsible for this process.

MISC

• ステープルペプチドによるATG5-ATG16L1相互作用の直接的阻害(Direct Targeting of ATG5 by Hydrocarbon-Stapled ATG16L1 Helices)

  崔 進, 小笠原 裕太, 倉田 育子, 的場 一晃, 藤岡 優子, 野田 展生, 渡辺 匠, 柴崎 正勝 日本薬学会年会要旨集 142年会 27T -pm20 2022年03月
• Stearoyl CoA desaturase 1活性はULK1のオートファゴソーム形成部位への転座等のオートファゴソーム形成の初期段階に必要である(Stearoyl CoA desaturase 1 activity is required for the early stage of autophagosome formation such as translocation of ULK1 to autophagosome formation site)

  小笠原 裕太, 板倉 英祐, 水島 昇, 新井 洋由, 奈良 篤樹, 水上 民夫, 山本 章嗣 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集 86回 2T11a -02 2013年09月 [査読無し][通常論文]
  

書籍等出版物

• 『オートファジー』

  山本章嗣, 西野-林美都子, 小笠原裕太 (担当:分担執筆範囲:第14章 電子顕微鏡を用いたオートファジー解析)
  化学同人 2012年12月

講演・口頭発表等

• オートファジーにおけるホスファチジルコリン (PC) 供給機構の解析  [通常講演]

  小笠原 裕太

  第123回日本解剖学会総会 2018年03月 シンポジウム・ワークショップパネル（公募）
• オートファゴソームへの膜脂質供給機構の解析  [通常講演]

  小笠原 裕太

  2017年度生命科学系学会合同年次大会 2017年12月 シンポジウム・ワークショップパネル（公募）

担当経験のある科目（授業）

基礎医学セミナー名古屋大学大学院医学部
人体器官の構造(組織学)名古屋大学大学院医学部
人体器官の構造(神経解剖学)名古屋大学大学院医学部
人体器官の構造(肉眼解剖学)名古屋大学大学院医学部

所属学協会

• 日本解剖学会   日本生化学会   日本細胞生物学会   

共同研究・競争的資金等の研究課題

• 核膜脂質代謝制御の変化に伴う核膜ストレス発生機構の解析

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)

  研究期間 : 2021年04月 -2024年03月 

  代表者 : 小笠原 裕太

   

  細胞機能が適切に実行されるためには核膜構造の維持が重要であるが、DNA損傷や酸化ストレスにより核膜構成成分の劣化に伴う核膜崩壊や核-細胞質輸送の障害が起きることが分かっている。このような核膜の機能異常をもたらすストレスは「核膜ストレス」と呼ばれ、遺伝性早老症ハッチンソン・ギルフォード・プロジェリア症候群など「核膜病」の発症にも関わることから、細胞や個体の老化プロセスを理解するための重要な現象として注目されている。本研究の目的は核膜や小胞体の脂質代謝の変化が核膜構造に与える影響を解析し、その制御機構破綻が核膜ストレス発生やnucleophagyやautophagyシステムの異常を介して如何にして核膜病や癌化をもたらすか明らかにすることである。申請者はこれまでに、細胞質に局在するCCTβを欠損させることで骨肉腫細胞U2OSにおいて著しい核膜形態の欠損が起きることが明らかになっている。またオートゴソーム形成において働く重要な脂質輸送体Atg2の欠損によってDFCP1やAtg9、ホスファチジルイノシトール合成酵素PISを含む異常なオートファジー関連構造体が形成されることを見出した。これはオートファゴソームへの脂質の流入を欠損させることでその形成が阻害されていることを示している。癌遺伝子RASの活性化がautophagy（nucleophagy）を介した核膜構成成分（Lamin Bなど）の分解を誘導し、核膜ストレスの発生および細胞老化を引き起こすことが報告されているが、本研究の知見からオートファゴソームへの脂質の流入を阻害することで、核膜ストレスの発生および細胞老化を防ぐことが可能であることが示唆された。
• 長時間にわたって継続するオートファジーを維持する機構の解析

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究

  研究期間 : 2019年04月 -2021年03月 

  代表者 : 小笠原 裕太

   

  真核生物が持つ分解系の一種オートファジーについて、生体膜の主成分であるホスファチジルコリン(PC)を合成するKennedy経路が関わる『長時間にわたって継続するオートファジーを維持する』機構を明らかにすることを目的にKennedy経路の律速酵素CTP:phosphocholine cytidylyltransferase(CCT)のアイソザイムCCTβ3に着目した解析を行った。申請者はこれまでに、マウス線維芽細胞においてCCTβ3の活性が長時間飢餓条件下におけるオートファジーの活性の維持おいて重要であることを見出していたが、今回新たに癌細胞の増殖においても重要な役割を果たす可能性を見出した。骨肉腫細胞U2OSにおいて長時間の飢餓条件下ではCCTβ3が脂肪滴へとリクルートされ、このときGFP-LC3陽性のオートファジー膜が伸長する様子がライブ観察により明らかとなった。さらにCCTβを欠損させると短時間飢餓条件下におけるオートファジー活性には影響を与えないが、長時間飢餓条件下での活性については有意に減少することを見出した。またCCTβを欠損させた腫瘍細胞の長時間飢餓時の生存率が著しく減少することも明らかとなった。さらにCCTβを欠損させた細胞にCCTβ3を入れ戻すことで欠損に伴うフェノタイプが改善されることも明らかとなった。これら点からCCTβ3がもつオートファジーにおけるユニークな機能が明らかとなった。本研究によって得られた成果は、腫瘍細胞などで見られる長期的なオートファジーに標的を絞った阻害剤の開発に寄与する知見を提供するだけでなく、これまで報告がなかった全く新しいオートファゴソームへの膜脂質供給機構の一端を明らかにした。これらの成果をまとめた論文が2020年9月にnature communicationsよりパブリッシュされた。
• オートファジー膜形成におけるリン脂質供給機構の解析

  日本学術振興会：科学研究費助成事業若手研究B

  研究期間 : 2017年04月 -2019年03月 

  代表者 : 小笠原 裕太
• オートファジーにおける脂質不飽和化の意義

  日本科学協会：笹川科学研究助成金

  研究期間 : 2013年04月 -2014年03月 

  代表者 : 小笠原 裕太

社会貢献活動

• 細胞生物若手の会の設立

  期間 : 2014年09月

  役割 : 企画