基本情報

所属

• 理学研究院　化学部門　有機・生命化学分野

職名

• 准教授

学位

• 博士（薬学）（2011年03月 東京大学）
• 修士（薬学）（2008年03月 東京大学）
• 学士（薬学）（2006年03月 東京大学）

J-Global ID

• 201801002130749160

研究キーワード

• 触媒   有機化学   

研究分野

• ナノテク・材料 / 有機合成化学 / 触媒反応
• ライフサイエンス / 薬系化学、創薬科学

担当教育組織

•  学士課程　理学部
•  修士課程　総合化学院
•  博士課程　総合化学院

職歴

• 2020年11月 - 現在 北海道大学 WPI-ICReDD 准教授（兼任）
• 2020年11月 - 現在 北海道大学 大学院理学研究院 化学部門 准教授
• 2019年04月 - 2020年10月 北海道大学 WPI-ICReDD 講師（兼任）
• 2018年01月 - 2020年10月 北海道大学 大学院理学研究院 化学部門 講師
• 2015年04月 - 2017年12月 東京大学 大学院薬学系研究科 助教
• 2011年04月 - 2015年03月 東京大学 大学院薬学系研究科 特任助教
• 2008年04月 - 2011年03月 独立行政法人日本学術振興会 特別研究員（DC1）

学歴

• 2006年04月 - 2011年03月   東京大学   大学院薬学系研究科
• 2004年04月 - 2006年03月   東京大学   薬学部
• 2002年04月 - 2004年03月   東京大学   教養学部   理科二類

所属学協会

• 有機合成化学協会   日本薬学会   日本化学会   

研究活動情報

論文

• Visible-Light-Induced Aminochlorination of Alkenes

  Emna Mejri, Kosuke Higashida, Yuta Kondo, Anna Nawachi, Hiroyuki Morimoto, Takashi Ohshima, Masaya Sawamura, Yohei Shimizu

  Organic Letters 2023年06月08日
• Direct α-Trifluoromethylthiolation of Carboxylic Acids Enabled by Boron Catalysis

  Kai Sun, Chung-Yang Dennis Huang, Masaya Sawamura, Yohei Shimizu

  Synlett 2023年04月11日 [査読有り][招待有り]
   

  A boron-catalyzed direct α-trifluoromethylthiolation of carboxylic acids was developed. Catalytically generated boron enediolates reacts with electrophilic SCF3 reagent, N-SCF3-phthalimide, to provide α-SCF3 carboxylic acids without the need of substrate pre-activation. The method is applicable to direct modification of bioactive carboxylic acids. Data science analyses provided suitable models for substrate classification as well as yield prediction.
• Boron-Catalyzed alpha-Functionalizations of Carboxylic Acids

  Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  CHEMICAL RECORD 2023年01月 [査読有り][招待有り]
   

  Catalytic, chemoselective, and asymmetric alpha-functionalizations of carboxylic acids promise up-grading simple feedstock materials to value-added functional molecules, as well as late-stage structural diversifications of multifunctional molecules, such as drugs and their leads. In this personal account, we describe boron-catalyzed alpha-functionalizations of carboxylic acids developed in our group (five reaction types). The reversible boron carboxylate formation is key to the acidification of the alpha-protons and enolization using mild organic bases, allowing for chemoselective and asymmetric bond formations of carboxylic acids. The ligand effects on reactivity and stereoselectivity, substrate scopes, and mechanistic insights are summarized.
• Boron Catalysis in the Transformation of Carboxylic Acids and Carboxylic Acid Derivatives

  Masaya Sawamura, Yohei Shimizu

  European Journal of Organic Chemistry 2022年12月15日 [査読有り][招待有り]
  
• Silver‐Catalyzed Asymmetric Aldol Reaction of Isocyanoacetic Acid Derivatives Enabled by Cooperative Participation of Classical and Nonclassical Hydrogen Bonds

  Satoshi Sakai, Akane Fujioka, Koji Imai, Kei Uchiyama, Yohei Shimizu, Kosuke Higashida, Masaya Sawamura

  Advanced Synthesis & Catalysis 364 14 2333 - 2339 2022年06月21日 [査読有り]
  
• Insights into the Mechanism of Enantioselective Copper‐Catalyzed Ring‐Opening Allylic Alkylation of Cyclopropanols

  Akito Kitabayashi, Sho Mizushima, Kosuke Higashida, Yuto Yasuda, Yohei Shimizu, Masaya Sawamura

  Advanced Synthesis & Catalysis 364 11 1855 - 1862 2022年04月27日 [査読有り][通常論文]
  
• Visible Light-Induced Reductive Alkynylation of Aldehydes by Umpolung Approach

  Ibuki Tanaka, Masaya Sawamura, Yohei Shimizu

  Organic Letters 24 2 520 - 524 2022年01月21日 [査読有り]
  
• Synthesis of C,N,N-Cyclometalated Gold(III) Complexes with Anionic Amide Ligands

  Ryotaro Niizeki, Kosuke Higashida, Emna Mejri, Masaya Sawamura, Yohei Shimizu

  Synlett 2021年10月19日 [査読有り]
   

  A series of neutral C,N,N Au(III) complexes was synthesized with N-(8-quinolinyl)benzamide derivatives and chiral N-(2-(oxazolin-2-yl)phenyl)benzamide derivatives. This convenient synthesis method for amide ligands as well as an operationally simple complexation by direct C-H auration permitted changes to both the steric and electronic properties of the Au(III) complexes for promoting catalytic three-component coupling of an aldehyde, an amine, and an alkyne.
• Visible-Light-Driven α-Allylation of Carboxylic Acids

  Kai Sun, Masato Ueno, Keisuke Imaeda, Kosei Ueno, Masaya Sawamura, Yohei Shimizu

  ACS Catalysis 11 15 9722 - 9728 2021年08月06日 [査読有り]
  
• Data-Driven Catalyst Optimization for Stereodivergent Asymmetric Synthesis of α-Allyl Carboxylic Acids by Iridium/boron Hybrid Catalysis

  Hongyu Chen, Shigeru Yamaguchi, Yuya Morita, Hiroyasu Nakao, Xiangning Zhai, Yohei Shimizu, Harunobu Mitsunuma, Motomu Kanai

  2021年05月13日 [査読有り][通常論文]
   

  Asymmetric catalysis enabling divergent control of multiple stereocenters remains challenging in synthetic organic chemistry. While machine learning-based optimization of molecular catalysis is an emerging approach, data-driven catalyst design to achieve stereodivergent asymmetric synthesis producing multiple reaction outcomes, such as constitutional selectivity, diastereoselectivity, and enantioselectivity, is unprecedented. Here, we report the straightforward identification of asymmetric two-component iridium/boron hybrid catalyst systems for α-C-allylation of carboxylic acids. Structural optimization of the chiral ligands for iridium catalysts was driven by molecular field-based regression analysis with a dataset containing overall 32 molecular structures. The catalyst systems enabled selective access to all the possible isomers of chiral carboxylic acids bearing contiguous stereocenters. This stereodivergent asymmetric catalysis is applicable to late-stage structural modifications of drugs and their derivatives.
• Iridium‐Catalyzed Enantioselective Transfer Hydrogenation of Ketones Controlled by Alcohol Hydrogen‐Bonding and sp 3 ‐C−H Noncovalent Interactions

  Hiroaki Murayama, Yoshito Heike, Kosuke Higashida, Yohei Shimizu, Nuttapon Yodsin, Yutthana Wongnongwa, Siriporn Jungsuttiwong, Seiji Mori, Masaya Sawamura

  Advanced Synthesis & Catalysis 362 21 4655 - 4661 2020年11月04日 [査読有り]
  
• Front Cover Picture: Iridium‐Catalyzed Enantioselective Transfer Hydrogenation of Ketones Controlled by Alcohol Hydrogen‐Bonding and sp³‐C−H Noncovalent Interactions (Adv. Synth. Catal. 21/2020)

  Hiroaki Murayama, Yoshito Heike, Kosuke Higashida, Yohei Shimizu, Nuttapon Yodsin, Yutthana Wongnongwa, Siriporn Jungsuttiwong, Seiji Mori, Masaya Sawamura

  Advanced Synthesis & Catalysis 362 21 4445 - 4445 2020年09月15日
• Development of Copper-Catalyzed Chemoselective Reactions

  Yohei Shimizu

  Chemical and Pharmaceutical Bulletin 68 5 405 - 420 2020年05月01日 [査読有り][招待有り]
  
• Copper-catalyzed enantioselective conjugate reduction of α,β-unsaturated esters with chiral phenol–carbene ligands

  Shohei Mimura, Sho Mizushima, Yohei Shimizu, Masaya Sawamura

  Beilstein Journal of Organic Chemistry 16 537 - 543 2020年03月31日 [査読有り][通常論文]
   

  © 2020 Mimura et al. A chiral phenol–NHC ligand enabled the copper-catalyzed enantioselective conjugate reduction of α,β-unsaturated esters. The phenol moiety of the chiral NHC ligand played a critical role in producing the enantiomerically enriched products. The catalyst worked well for various (Z)-isomer substrates. Opposite enantiomers were obtained from (Z)- and (E)-isomers, with a higher enantiomeric excess from the (Z)-isomer.
• A Stable and Cleavable O-Linked Spacer for Drug Delivery Systems

  Kei Ito, Toshifumi Tatsumi, Kazuki Takahashi, Yohei Shimizu, Kenzo Yamatsugu, Motomu Kanai

  Chemical and Pharmaceutical Bulletin 68 3 212 - 215 2020年03月01日 [査読有り]
   

  Anti-cancer chemotherapy with good efficacy and fewer side effects is highly desirable. A drug delivery system comprising a cancer-targeting module and a cytotoxic agent connected with a cleavable linker is promising for reducing side effects. The development of a cleavable linker satisfying the requirements of both stability and cleavability, however, is difficult, especially when a carbonate moiety is used for conjugating the linker to a hydroxy group in a drug of interest. We herein report a new stable linker comprising carbamate and ester spacers, which can be introduced on a hydroxy group of a drug. This linker is more stable in aqueous neutral buffer than a corresponding carbonate-type linker, and releases a payload anti-cancer drug, SN-38, through a two-step sequence upon cathepsin B treatment. This linker may have potential use in other drug delivery systems to lower side effects by selectively transporting cytotoxic drugs to tumor cells.
• Cupid and Psyche system for the diagnosis and treatment of advanced cancer

  Akira SUGIYAMA, Takeshi KAWAMURA, Toshiya TANAKA, Hirofumi DOI, Takefumi YAMASHITA, Keiko SHINODA, Hideaki FUJITANI, Kenzo YAMATSUGU, Yohei SHIMIZU, Toshifumi TATSUMI, Kazuki TAKAHASHI, Motomu KANAI, Eiichi MIZOHATA, Tatsuya KAWATO, Takefumi DOI, Tsuyoshi INOUE, Tatsuhiko KODAMA

  Proceedings of the Japan Academy, Series B 95 10 602 - 611 2019年12月11日 [査読有り][通常論文]
   

  In advanced cancer patients, malignant cells invade and disseminate within normal cells and develop resistance to therapy with additional genetic mutations, which makes radical cure very difficult. Precision medicine against advanced cancer is hampered by the lack of systems aimed at multiple target molecules within multiple loci. Here, we report the development of a versatile diagnostic and therapeutic system for advanced cancer, named the Cupid and Psyche system. Based on the strong non-covalent interaction of streptavidin and biotin, a low immunogenic mutated streptavidin, Cupid, and a modified artificial biotin, Psyche, have been designed. Cupid can be fused with various single-chain variable fragment antibodies and forms tetramer to recognize cancer cells precisely. Psyche can be conjugated to a wide range of diagnostic and therapeutic agents against malignant cells. The Cupid and Psyche system can be used in pre-targeting therapy as well as photo-immunotherapy effectively in animal models supporting the concept of a system for precision medicine for multiple targets within multiple loci.
• Boron-Catalyzed α-Amination of Carboxylic Acids

  Takuto Morisawa, Masaya Sawamura, Yohei Shimizu

  Organic Letters 21 18 7466 - 7469 2019年09月05日 [査読有り]
  
• Copper(I)-Catalyzed Stereodivergent Propargylation of N-Acetyl Mannosamine for Protecting Group Minimal Synthesis of C3-Substituted Sialic Acids.

  Ishizawa K, Majima S, Wei XF, Mitsunuma H, Shimizu Y, Kanai M

  The Journal of organic chemistry 84 17 10615 - 10628 2019年08月 [査読有り][通常論文]
   

  Copper(I)-catalyzed stereodivergent nucleophilic propargylation at the anomeric carbon of unprotected N-acetyl mannosamine was developed using 3-substituted allenylboronates as a nucleophile. The homopropargylic alcohol products contained two contiguous stereocenters, and two stereoisomers out of the four possible isomers were selectively obtained in a catalyst-controlled manner by applying either basic conditions: a MesCu/(R,R,R)-Ph-SKP catalyst with a B(OiPr)3 additive or acidic conditions: a CuBF4/(S,S,S)-Ph-SKP catalyst with an MeB(OiPr)2 additive. Mechanistic studies suggested the presence of distinct active nucleophilic species depending on the conditions: an allenylcopper species under the basic conditions or an allenylboronate activated by the Lewis acidic copper catalyst under the acidic conditions. The propargylation products were concisely transformed into C3-substituted sialic acids in two steps without the use of protecting groups.
• Asymmetric Synthesis of α-Alkylidene-β-Lactams through Copper Catalysis with a Prolinol-Phosphine Chiral Ligand

  Koji Imai, Yurie Takayama, Hiroaki Murayama, Hirohisa Ohmiya, Yohei Shimizu, Masaya Sawamura

  Organic Letters 21 6 1717 - 1721 2019年03月15日 [査読有り][通常論文]
   

  © 2019 American Chemical Society. A copper/prolinol-phosphine chiral catalyst enabled the one-step synthesis of chiral α-alkylidene-β-lactams. Optimization of the chiral ligand for steric and electronic properties realized the highly enantioselective coupling of nitrones and propargyl alcohol derived alkynes. The resulting chiral α-alkylidene-β-lactams served as a platform for various β-lactams via well-established transformations of α,β-unsaturated carbonyl compounds.
• Catalytic Regio- and Enantioselective Proton Migration from Skipped Enynes to Allenes

  Xiao-Feng Wei, Takayuki Wakaki, Taisuke Itoh, Hong-Liang Li, Takayoshi Yoshimura, Aya Miyazaki, Kounosuke Oisaki, Miho Hatanaka, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  Chem 5 3 585 - 599 2019年03月 [査読有り][通常論文]
  
• Copper(I)-Catalyzed Enantio- and Diastereodivergent Borylative Coupling of Styrenes and Imines

  Taisuke Itoh, Yamato Kanzaki, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  Angewandte Chemie - International Edition 57 27 8265 - 8269 2018年07月02日 [査読有り][通常論文]
   

  We report copper(I)-catalyzed enantio- and diastereodivergent borylative coupling of styrenes and imines to produce enantiomerically-enriched α,β-dibranched γ-boryl amine derivatives. Each of the four possible stereoisomers of the products, derived from the two contiguous stereocenters, was selectively accessible by choosing a proper chiral ligand for the copper catalyst. This method, which combines catalyst-controlled stereodivergency and constitutional divergency derived from the lynchpin motif (i.e., the C−B bond), offers a strategy for addressing the construction of molecular structural diversity concomitant with precise chirality control.
• Chemo- and Enantioselective Pd/B Hybrid Catalysis for the Construction of Acyclic Quaternary Carbons: Migratory Allylation of O-Allyl Esters to α- C-Allyl Carboxylic Acids

  Fujita T, Yamamoto T, Morita Y, Chen H, Shimizu Y, Kanai M

  Journal of the American Chemical Society 140 18 5899 - 5903 2018年05月09日 [査読有り][通常論文]
   

  We describe herein the asymmetric synthesis of α-allyl carboxylic acids containing an α-quaternary stereocenter by a chiral hybrid catalyst system comprising palladium and boron complexes. The reaction proceeded through palladium-catalyzed ionization of α,α-disubstituted O-allyl esters for the generation of chiral π-allyl palladium complex as an electrophile, boron-catalyzed enolization of the carboxylate part for the generation of chiral α,α-disubstituted carboxylic acid-derived enolates as a nucleophile, and enantioselective coupling between the thus-generated nucleophile and electrophile. Proper combinations of chiral ligands for the boron and palladium catalysts were crucial. The reaction proceeded chemoselectively at the α-position of the carboxylic acid group.
• Boron-Catalyzed Carboxylic Acid-Selective Aldol Reaction with Trifluoromethyl Ketones

  Ishizawa Kouhei, Nagai Hideoki, Shimizu Yohei, Kanai Motomu

  ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 66 3 231 - 234 公益社団法人 日本薬学会 2018年03月 [査読有り][通常論文]
   

  A catalytic carboxylic acid-selective aldol reaction with trifluoromethyl ketones was developed. Reversible and selective covalent bond formation between a boron catalyst and a carboxylic acid is key to realizing the unprecedented catalytic aldol reaction of simple carboxylic acids. The reaction proceeded chemoselectively at the α-position of carboxylic acid even in the presence of ketone, ester, or amide functional groups in the donor substrates. The chemoselectivity is beneficial for late-stage derivatizations of biologically relevant compounds, as demonstrated by the conversion of indomethacin and triacetylcholic acid.

• Copper(I)-Catalyzed Enantioselective Addition of Enynes to Ketones

  Wei, X.-F., Xie, X.-W., Shimizu, Y., Kanai, M.

  Journal of the American Chemical Society 139 13 4647 - 4650 2017年04月 [査読有り][通常論文]
   

  A copper(I)-catalyzed enantioselective addition of enynes to ketones was developed. The method allows facile construction of enantiomerically enriched tertiary alcohols using skipped enynes as stable hydrocarbon pronucleophiles. The combination of a soft copper(I)-conjugated Bronsted base catalyst with a chiral diphosphine ligand, (S,S)-Ph-BPE, enabled chemoselective deprotonation of the skipped enynes in the presence of ketones bearing intrinsically more acidic a-protons. The catalytically generated chiral allylcopper species enantio-, diastereo-, regio-, and chemoselectively reacted with ketones, thereby demonstrating excellent substrate generality with functional group tolerance. The skipped enyne moieties of the pronucleophiles were exclusively converted to cis-conjugated enynes, which will eventually allow for further versatile transformations.
• Copper(I)-Catalyzed Dehydrative C-Glycosidation of Unprotected Pyranoses with Ketones

  XiaoFeng Wei, ShiLiang Shi, XiaoWei Xie, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  ACS CATALYSIS 6 10 6718 - 6722 2016年10月 [査読有り][通常論文]
   

  We developed a copper(I)-catalyzed diastereoselective incorporation of ketones into unprotected pyranoses. The reactivity was dependent on the bite angle of the diphosphine ligand in the copper catalyst, and we identified an achiral diphosphine ligand L1 bearing an exceptionally large bite angle as the optimal ligand. A copper(I)-conjugated Bronsted base catalyst containing ligand L1 enabled the C-C bond-forming reaction via in situ-generated copper(I) enolate, even in the presence of multiple unprotected hydroxy groups. A variety of ketones were introduced with high diastereoselectivity. The product 2,6-cis-pyrans has many applications for the synthesis of biologically active molecules.
• Ligand-Enabled, Copper-Catalyzed Regio- and Stereoselective Synthesis of Trialkylsubstituted Alkenylboronates from Unactivated Internal Alkynes

  Taisuke Itoh, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 138 24 7528 - 7531 2016年06月 [査読有り][通常論文]
   

  We report the first copper-catalyzed regio- and stereoselective borylalkylation of dialkylsubstituted internal alkynes with bis(pinacolato)diboron and alkyl halides. A catalytically generated borylcopper species containing a novel a pi-accepting N-heterocyclic carbene ligand chemoselectively reacted with unactivated internal alkynes over alkyl halides. The intermediate alkenylcopper species subsequently reacted with alkyl halides, affording the desired products. The copper catalyst differentiated steric demands between the two aliphatic substituents on the C C triple bond of the alkyne substrates to exhibit high regioselectivity from a wide range of alkyne/alkyl halide combinations. This method is useful for the straightforward synthesis of trialkylsubstituted alkenylboronates, i.e., versatile precursors for tetrasubstituted alkenes containing three or four different alkylsubstituents, which are difficult to synthesize by other methods.
• Ligand-Promoted, Boron-Mediated Chemoselective Carboxylic Acid Aldol Reaction

  Hideoki Nagai, Yuya Morita, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  Organic Letters 18 9 2276 - 2279 2016年05月06日 [査読有り]
  
• An Expeditious Synthesis of Sialic Acid Derivatives by Copper(I)-Catalyzed Stereodivergent Propargylation of Unprotected Aldoses

  Xiao-Feng Wei, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  ACS Central Science 2 1 21 - 26 2016年01月27日 [査読有り]
  
• Catalytic Asymmetric Addition Reactions of Cu(I)-Conjugated Soft Carbon Nucleophiles

  Xiaofeng Wei, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  PROGRESS IN ENANTIOSELECTIVE CU(I)-CATALYZED FORMATION OF STEREOGENIC CENTERS 58 169 - 182 2016年 [査読有り][通常論文]
   

  Copper is a ubiquitous element on the earth. Copper catalysts promote a wide variety of reaction types by acting as a Lewis acid, a pi acid, a Bronsted base, or an electron mediator. These features make copper catalysts particularly attractive in modern organic chemistry. In this review, we discuss examples of recent copper (I)-catalyzed asymmetric C-C bond-forming reactions via the addition of soft copper(I)-conjugated carbon nucleophiles to carbonyl electrophiles. Specifically, we focus on the unique orthogonal reactivity of soft copper(I)-conjugated carbon nucleophiles to hard protic functional groups, which would allow for protecting group-minimized molecular synthesis.
• Structure-based protein engineering for cancer therapy

  Eiichi Mizohata, Tatsuya Kawato, Taisuke Nakayama, Yuji Kado, Tsuyoshi Inoue, Yohei Shimizu, Motomu Kanai, Hirofumi Doi, Akira Sugiyama, Takao Hamakubo, Tasuhiko Kodama

  2015年12月 [査読無し][招待有り]
  
• Copper-Catalyzed Oxyboration of Unactivated Alkenes

  Taisuke Itoh, Takumi Matsueda, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  CHEMISTRY-A EUROPEAN JOURNAL 21 45 15955 - 15959 2015年11月 [査読有り][通常論文]
   

  The first regiodivergent oxyboration of unactivated terminal alkenes is reported, using copper alkoxide as a catalyst, bis(pinacolato)diboron [(Bpin)(2)] as a boron source, and (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl (TEMPO) as an oxygen source. The reaction is compatible with various functional groups. Two regioisomers are selectively produced by selecting the appropriate ligands on copper. The products may be used as a linchpin precursor for various other functionalizations, and net processes such as carbooxygenation, aminooxygenation, and dioxygenation of alkenes can be achieved after CB bond transformations. Mechanistic studies indicate that the reaction involves the following steps: 1)Transmetalation between CuOtBu and (Bpin)(2) to generate a borylcopper species; 2)regiodivergent borylcupration of alkenes; 3)oxidation of the thus-generated CCu bond to give an alkyl radical; 4)trapping of the resulting alkyl radical by TEMPO.
• Chemoselective Boron-Catalyzed Nucleophilic Activation of Carboxylic Acids for Mannich-Type Reactions

  Motomu Kanai, Yohei Shimizu, Yuya Morita, Tomohiro Yamamoto, Hideoki Nagai

  SYNTHESIS-STUTTGART 47 19 A140 - A143 2015年10月 [査読有り][通常論文]
  
• Chemoselective Boron-Catalyzed Nucleophilic Activation of Carboxylic Acids for Mannich-Type Reactions

  Motomu Kanai, Yohei Shimizu, Yuya Morita, Tomohiro Yamamoto, Hideoki Nagai

  SYNLETT 26 16 A140 - A143 2015年10月 [査読有り][通常論文]
  
• Structure-based design of a streptavidin mutant specific for an artificial biotin analogue.

  Tatsuya Kawato, Eiichi Mizohata, Yohei Shimizu, Tomohiro Meshizuka, Tomohiro Yamamoto, Noriaki Takasu, Masahiro Matsuoka, Hiroyoshi Matsumura, Tatsuhiko Kodama, Motomu Kanai, Hirofumi Doi, Tsuyoshi Inoue, Akira Sugiyama

  Journal of biochemistry 157 6 467 - 75 2015年06月 [査読有り][通常論文]
   

  For a multistep pre-targeting method using antibodies, a streptavidin mutant with low immunogenicity, termed low immunogenic streptavidin mutant No. 314 (LISA-314), was produced previously as a drug delivery tool. However, endogenous biotins (BTNs) with high affinity (Kd < 10(-10) M) for the binding pocket of LISA-314 prevents access of exogenous BTN-labelled anticancer drugs. In this study, we improve the binding pocket of LISA-314 to abolish its affinity for endogenous BTN species, therefore ensuring that the newly designed LISA-314 binds only artificial BTN analogue. The replacement of three amino acid residues was performed in two steps to develop a mutant termed V212, which selectively binds to 6-(5-((3aS,4S,6aR)-2-iminohexahydro-1H-thieno[3,4-d]imidazol-4-yl)pentanamido)hexanoic acid (iminobiotin long tail, IMNtail). Surface plasmon resonance results showed that V212 has a Kd value of 5.9 × 10(-7) M towards IMNtail, but no binding affinity for endogenous BTN species. This V212/IMNtail system will be useful as a novel delivery tool for anticancer therapy.
• Chemoselective Boron-Catalyzed Nucleophilic Activation of Carboxylic Acids for Mannich-Type Reactions

  Yuya Morita, Tomohiro Yamamoto, Hideoki Nagai, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 137 22 7075 - 7078 2015年06月 [査読有り][通常論文]
   

  The carboxyl group (CO OH) is an omnipresent functional group in organic molecules, and its direct catalytic activation represents an attractive synthetic method. Herein) we describe the first example of a direct catalytic nudeophilic activation of carboxylic acids with BH3 center dot SMe2, after which the acids are able to act as carbon nucleophiles, i.e. enolates, in Mannich-type reactions. This reaction proceeds with a mild organic base (DBU) and exhibits high levels of functional group tolerance. The boron catalyst is highly chemoselective toward the COOH group, even in the presence of other carbonyl moieties, such as amides, esters, or ketones. Furthermore, this catalytic method can be extended to highly enantioselective Mannich-type reactions by using a (R)-3,3'-I-2-BINOL-substituted boron catalyst.
• Design and synthesis of biotin analogues reversibly binding with streptavidin.

  Tomohiro Yamamoto, Kiyoshi Aoki, Akira Sugiyama, Hirofumi Doi, Tatsuhiko Kodama, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  Chemistry, an Asian journal 10 4 1071 - 8 2015年04月 [査読有り][通常論文]
   

  Two new biotin analogues, biotin carbonate 5 and biotin carbamate 6, have been synthesized. These molecules were designed to reversibly bind with streptavidin by replacing the hydrogen-bond donor NH group(s) of biotin's cyclic urea moiety with oxygen. Biotin carbonate 5 was synthesized from L-arabinose (7), which furnishes the desired stereochemistry at the 3,4-cis-dihydroxy groups, in 11% overall yield (over 10 steps). Synthesis of biotin carbamate 6 was accomplished from L-cysteine-derived chiral aldehyde 33 in 11% overall yield (over 7 steps). Surface plasmon resonance analysis of water-soluble biotin carbonate analogue 46 and biotin carbamate analogue 47 revealed that KD values of these compounds for binding to streptavidin were 6.7×10(-6)  M and 1.7×10(-10)  M, respectively. These values were remarkably greater than that of biotin (KD =10(-15)  M), and thus indicate the importance of the nitrogen atoms for the strong binding between biotin and streptavidin.
• Chemoselective boron-catalyzed nucleophilic activation of carboxylic acids for mannich-type reactions

  Motomu Kanai, Yohei Shimizu, Yuya Morita, Tomohiro Yamamoto, Hideoki Nagai

  Journal of Dynamic Systems, Measurement and Control, Transactions of the ASME 26 16 A140 - A143 2015年 [査読有り][通常論文]
   

  A study was conducted to investigate chemoselective boron-catalyzed nucleophilic activation of carboxylic acids for mannich-type reactions. The catalytically and chemoselectively generated enolates from carboxylic acids were trapped by N-tosyl imines through Mannich-type reaction. The researchers engaged in the study also isolated the products after protection of the carboxylic acids as esters for further investigations.
• Structure-based design and synthesis of a bivalent iminobiotin analog showing strong affinity toward a low immunogenic streptavidin mutant.

  Tatsuya Kawato, Eiichi Mizohata, Yohei Shimizu, Tomohiro Meshizuka, Tomohiro Yamamoto, Noriaki Takasu, Masahiro Matsuoka, Hiroyoshi Matsumura, Tatsuhiko Kodama, Motomu Kanai, Hirofumi Doi, Tsuyoshi Inoue, Akira Sugiyama

  Bioscience, biotechnology, and biochemistry 79 4 640 - 2 2015年 [査読有り][通常論文]
   

  The streptavidin/biotin interaction has been widely used as a useful tool in research fields. For application to a pre-targeting system, we previously developed a streptavidin mutant that binds to an iminobiotin analog while abolishing affinity for natural biocytin. Here, we design a bivalent iminobiotin analog that shows 1000-fold higher affinity than before, and determine its crystal structure complexed with the mutant protein.
• Recent progress in copper-catalyzed difunctionalization of unactivated carbon-carbon multiple bonds

  Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  TETRAHEDRON LETTERS 55 28 3727 - 3737 2014年07月 [査読有り][招待有り]
   

  Copper-catalyzed difunctionalization of unactivated carbon-carbon multiple bonds involving a carbon-carbon bond formation process is reviewed. Carboamination, carbooxygenation, carboboration, and other difunctionalization reactions of alkenes, alkynes, and allenes are described. (C) 2014 The Authors. Published by Elsevier Ltd.
• Copper-Catalyzed Regio- and Stereoselective Intermolecular Three-Component Oxyarylation of Allenes

  Taisuke Itoh, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  ORGANIC LETTERS 16 10 2736 - 2739 2014年05月 [査読有り][通常論文]
   

  A copper(II)-catalyzed intermolecular three-component oxyarylation of allenes using arylboronic acids as a carbon source and TEMPO as an oxygen source is described. The reaction proceeded under mild conditions with high regio- and stereo-selectivity and functional group tolerance. A plausible reaction mechanism is proposed, involving carbocupration of allenes, homolysis of the intervening allylcopper(II), and a radical TEMPO trap.
• A CATALYTIC C-C BOND-FORMATION WITH MINIMAL USE OF PROTECTING GROUPS: CONSTRUCTION OF FUNCTIONALIZED ISOTETRONIC ACID DERIVATIVES

  Yohei Shimizu, Kouji Yasuda, Motomu Kanai

  HETEROCYCLES 88 2 919 - 927 2014年01月 [査読有り][通常論文]
   

  A catalytic method to construct multi-functionalized isotetronic acids was developed using cyclic hemiacetals and pyruvic acid derivatives as substrates. The key to success was the combination of catalytic amounts of iron(III) trifluoroacetate and 2-mercaptopyridine. A catalytic asymmetric variant was also developed using 6,6'-dimethoxy-binaphthyl phosphate instead of 2-mercaptopyridine.
• Catalytic enantioselective synthesis of 2-(2-hydroxyethyl)indole scaffolds via consecutive intramolecular amido-cupration of allenes and asymmetric addition of carbonyl compounds

  Prasanna Kumara Chikkade, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  CHEMICAL SCIENCE 5 4 1585 - 1590 2014年 [査読有り][通常論文]
   

  A catalytic enantioselective method for the synthesis of 2-(2-hydroxyethyl) indole scaffolds was developed. The process includes catalytic intramolecular amido-cupration of an allene to generate a novel allylcopper species, followed by asymmetric addition of the thus-generated chiral nucleophile to aldehydes and ketones. This is the first example of catalytic indole formation coupled with asymmetric C-C bond formation via in situ generation of a reactive chiral allylcopper species.
• Catalytic Anomeric Aminoalkynylation of Unprotected Aldoses

  Yasuaki Kimura, Soichi Ito, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  ORGANIC LETTERS 15 16 4130 - 4133 2013年08月 [査読有り][通常論文]
   

  A copper(I)-catalyzed anomeric aminoalkynylation reaction of unprotected aldoses was realized. Use of an electron-deficient phosphine ligand, boric acid to stabilize the iminium intermediate, and a protic additive (IPA) to presumably enhance reversible carbohydrate-boron complexation were all essential for efficient conversion. The reaction proceeded well even with a natural disaccharide substrate, suggesting that the developed catalytic reaction could be useful for the synthesis of glycoconjugates with minimum use of protecting groups.
• In situ Catalytic Generation of Allylcopper Species for Asymmetric Allylation: Toward 1H-Isochromene Skeletons

  Junya Kawai, Prasanna Kumara Chikkade, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION 52 28 7177 - 7180 2013年07月 [査読有り][通常論文]
  
• From Chiral Base Catalysts to Redox-Active Catalysts: Chasing the Identity of Metal Catalysts in Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions

  Motomu Kanai, Shigeki Matsunaga, Kounosuke Oisaki, Yohei Shimizu

  JOURNAL OF SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY JAPAN 71 5 433 - 442 2013年05月 [査読有り][通常論文]
   

  In general, biologically active drug lead molecules are structurally complex, bearing multiple functional groups and chiral sp(2) carbons. Our aim in developing new catalysis is to promote a concise, robust, and clean drug lead synthesis. To do so requires catalysis allowing for the design of concepually new retrosynthesis independent of functional groups. Here we summarize our first step toward such a goal. First, we describe a Cu (I) -catalyzed enantioselective condensation of ketones and hemiaminals that can produce versatile chiral building blocks for alkaloid synthesis. The hard anion-conjugated soft metal (HASM) catalysis concept is the basis for the reactivity. Second, two Cu-catalyzed cross-dehydrogenative coupling (CDC) reactions are discussed. The radical-conjugated redox catalysis (RCRC) concept leads to the development of a very early example of catalytic asymmetric aerobic CDC. Third, the Rh-catalyzed aldehyde cross aldol reaction and the Co-catalyzed C-4 selective alkylation of pyridines, both of which are mediated by means of hydride transfer, are described. Unique reactivity in the latter two topics is partly due to the redox activity of the transition metal catalysts.
• 有機触媒の力 カルボニル-オレフィンメタセシス

  Yohei Shimizu

  ファルマシア 49 7 695 - 695 公益社団法人 日本薬学会 2013年
• Copper(I)-Catalyzed Enantioselective Incorporation of Ketones to Cyclic Hemiaminals for the Synthesis of Versatile Alkaloid Precursors

  Shi-Liang Shi, Xiao-Feng Wei, Yohei Shimizu, Motomu Kanai

  JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 134 41 17019 - 17022 2012年10月 [査読有り][通常論文]
   

  A general catalytic enantioselective method that can produce five-, six-, and seven-membered N-heterocycles possessing various ketone moieties starting from stable and easily available cyclic hemiaminals and ketones was developed. The method involves three successive steps in one pot (aldol addition, dehydration, and enantioselective intramolecular aza-Michael reaction), all of which are promoted by a chiral copper(I)-conjugated Bronsted base catalyst. This method is useful for rapid access to versatile chiral building blocks for the synthesis of drug-lead alkaloids.
• Cu(I)-catalyzed α-alkylation of ketones with styrene derivatives

  Majima S, Shimizu Y, Kanai M

  Tetrahedron Letters 53 33 4381 - 4384 2012年08月 [査読有り][通常論文]
   

  alpha-Alkylation of ketones with styrene derivatives was developed using a mesitylcopper-dppp complex as a soft Bronsted base catalyst. No waste derived from the alkylating reagent was produced in this catalytic alkylation reaction. The bisphosphine ligand structure, as well as the reaction solvent, had profound effects on catalyst activity. The reaction proceeded under mild conditions from a range of ketones and styrene derivatives. The present catalysis is especially useful for the selective mono-alkylation of ketones. (c) 2012 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• The first catalytic asymmetric total synthesis of ent-hyperforin

  Yohei Shimizu, Shi-Liang Shi, Hiroyuki Usuda, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki

  TETRAHEDRON 66 33 6569 - 6584 2010年08月 [査読有り][通常論文]
   

  The first catalytic asymmetric total synthesis of ent-hyperforin was described here in detail. Keys to the success were a catalytic asymmetric Diels-Alder reaction, a stereoselective Clasien rearrangement, an intramolecular aldol cyclization, and a vinylogous Pummerer rearrangement. Along with the successful synthetic route, several attempted approaches toward the construction of bicyclo[3.3.1] core and the C2 oxidation were discussed. (C) 2010 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• Catalytic Asymmetric Synthesis of R207910

  Yutaka Saga, Rie Motoki, Sae Makino, Yohei Shimizu, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki

  JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 132 23 7905 - + 2010年06月 [査読有り][通常論文]
   

  The first asymmetric synthesis of a very promising antituberculosis drug candidate, R207910, was achieved by developing two novel catalytic transformations; a catalytic enantioselective proton migration and a catalytic diastereoselective allylation of an intermediate alpha-chiral ketone. Using 2.5 mol % of a Y-catalyst derived from Y(HMDS)(3) and the new chiral ligand 9, 1.25 mol % of p-methoxypyridine N-oxide (MEPO), and 0.5 mol % of Bu(4)NCl, a-chiral ketone 3 was produced from enone 4 with 88% ee. This reaction proceeded through a catalytic chiral Y-dienotate generation via deprotonation at the gamma-position of 4, followed by regio- and enantioselective protonation at the a-position of the resulting dienolate. Preliminary mechanistic studies suggested that a Y: 9: MEPO = 2: 3: 1 ternary complex was the active catalyst. Bu4NC1 markedly accelerated the reaction without affecting enantioselectivity. Enantiomerically pure 3 was obtained through a single recrystallization. The second key catalytic altylation of ketone 3 was promoted by CuF center dot 3PPh(3)center dot 2EtOH (10 mot %) in the presence of KO(t)Bu (15 mol %), ZnCl(2) (1 equiv), and Bu(4)PBF(4) (1 equiv), giving the desired diastereomer 2 in quantitative yield with a 14: 1 ratio without any epimerization at the a-stereocenter. It is noteworthy that conventional organometallic addition reactions did not produce the desired products due to the high steric demand and a fairly acidic a-proton in substrate ketone 3. This first catalytic asymmetric synthesis of R207910 includes 12 longest linear steps from commercially available compounds with an overall yield of 5%.
• Catalytic Asymmetric Total Synthesis of ent-Hyperforin

  Yohei Shimizu, Shi-Liang Shi, Hiroyuki Usuda, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki

  ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION 49 6 1103 - 1106 2010年 [査読有り][通常論文]
  
• Asymmetric Reductive Mannich Reaction to Ketimines Catalyzed by a Cu(I) Complex

  Yao Du, Li-Wen Xu, Yohei Shimizu, Kounosuke Oisaki, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki

  JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY 130 48 16146 - + 2008年12月 [査読有り][通常論文]
   

  A highly diastereoselective reductive Mannich coupling of ketimines and alpha,beta-unsatLirated esters was developed using CuOAc-PPh(3) or CLOAc-MePPh(2) complex as a catalyst (5 mol %) and pinacolborane as a reducing reagent, The reaction was easily conducted at room temperature, and the substrate generality was broad. This platform methodology was extended to the first catalytic asymmetric reductive Mannich reaction of ketimines using CuOAc-DIFLUORPHOS as the catalyst (10 mol %). Switching the reducing reagent from pinacolborane to (EtO)(3)SiH was key to inducing the high enantioselectivity (82-93% ee). High diastereoselectivity was also maintained (3:1 similar to 30:1). Thus, products containing contiguous tetra- and trisubstituted carbons were catalytically synthesized with high stereoselectivities. Products were converted to alpha,beta,beta-trisubstituted (beta(2,3,3)) amino acid derivatives without any racemization and epimerization through simple treatment under acidic conditions. This method is the first entry of the catalytic asymmetric synthesis of beta(2,3,3)-amino acid derivatives, which constitute important chiral building blocks of biologically significant molecules.
• A new approach for the construction of a highly congested bicyclic system in polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols (PPAPs)

  Yohei Shimizu, Akiyoshi Kuramochi, Hiroyuki Usuda, Motomu Kanai, Masakatsu Shibasaki

  TETRAHEDRON LETTERS 48 24 4173 - 4177 2007年06月 [査読有り][通常論文]
   

  A highly congested bicyclo[3.3.]nonanone core of polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols was constructed using a stereoselective Claisen rearrangement and an intramolecular aldol reaction as the key steps. The stereochemistry of C-4 appeared to control the ground state conformation of the cyclohexenone core, which determined the diastereoselectivity in the Claisen rearrangement. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.
• P-270 TOTAL SYNTHESIS OF (±)-GARSUBELLIN A

  Kuramochi Akiyoshi, Shimizu Yohei, Usuda Hiroyuki, Yamatsugu Kenzo, Kanai Motomu, Shibasaki Masakatsu

  International Symposium on the Chemistry of Natural Products 2006 "P - 270" 天然有機化合物討論会 2006年07月23日

講演・口頭発表等

• α-Functionalization of Carboxylic Acids Driven by Boron Catalyst and Visible Light  [招待講演]

  Yohei Shimizu

  Catalysis and Chemical Engineering 2023年02月 口頭発表（招待・特別）
• 保護基フリー合成を指向した化学選択的触媒反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  2022年度日本化学会北海道支部奨励賞 受賞講演会 2023年02月 公開講演，セミナー，チュートリアル，講習，講義等
• ホウ素触媒と可視光照射による化学選択的カルボン酸修飾の新たな可能性  [招待講演]

  清水洋平

  Hybrid Catalysis若手道場 online 2022年03月 シンポジウム・ワークショップパネル（指名）
• Development of Chemoselective Reactions Using Copper and Boron as Key Catalysts  [招待講演]

  清水洋平

  LHFA virtual lecture, Université Toulouse III 2021年10月 公開講演，セミナー，チュートリアル，講習，講義等
• Chemoselective α-Functionalization of Carboxylic Acids  [招待講演]

  清水洋平

  2020 Dalian University of Technology-Overseas Partner Universities Series Online Exchange Conference 2021年01月 口頭発表（招待・特別）
• Carboxylic acid-selective α-functionalization enabled by boron activator  [招待講演]

  清水洋平

  The 11th CSE Autumn School & The 8th ALP International Symposium 2020年11月 口頭発表（招待・特別）
• Boron-Catalyzed α-Functionalization of Carboxylic Acids  [招待講演]

  清水洋平

  Hokkaido mini-Symposium by Young Generations in Asia 2019年11月
• Carboxylic Acid-Selective Enolate Formation  [招待講演]

  清水洋平

  Hokkaido Summer Symposium 2019 on Catalysis for Organic Synthesis 2019年07月 口頭発表（招待・特別） 北海道大学
• 触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  日本薬学会第139年会 奨励賞受賞講演 2019年03月 口頭発表（招待・特別） 千葉 

  受賞講演
• 触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  若手研究者のための有機化学札幌セミナー 2018年11月 北海道大学
• 一価銅触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  日本化学会 第98春季年会 若い世代の特別講演会 2018年03月 日本大学船橋キャンパス
• 一価銅触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  第二回有機若手ワークショップ 2017年11月 京都大学
• 触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  第12回神戸大学有機反応化学研究会 2017年11月
• 触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  平成29年度若手研究者のためのセミナー 2017年07月 東京大学
• Chemoselective C-C Bond Forming Reactions  [通常講演]

  清水洋平

  University of California Santa Barbara 2017年06月
• Chemoselective C-C Bond Forming Reactions  [通常講演]

  清水洋平

  Chalmers University of Technology 2017年04月 シンポジウム・ワークショップパネル（指名） Chalmers University of Technology
• ホウ素触媒によるカルボン酸の化学選択的求核的活性化法の開発  [招待講演]

  清水洋平

  日本薬学会第137年会 有機合成化学の若い力 2017年03月 東北大学
• 触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  第40回 星薬科大学大学院研究科助手会・大学院自治会 合同公開セミナー 2016年11月 星薬科大学
• 保護基フリー合成を目指した化学選択的反応の開発  [招待講演]

  清水洋平

  有機触媒若手セミナー 2015年10月 名古屋
• Copper-Catalyzed C-C Bond Forming Reactions Utilizing Its “Soft” Characteristics  [通常講演]

  清水洋平

  University of Alberta 2014年07月 University of Alberta
• ent-Hyperforinの触媒的不斉全合成  [招待講演]

  清水洋平

  若手研究者のためのセミナー(2010) 2010年09月 千葉大学

その他活動・業績

• 低免疫原性を持つストレプトアビジンとRI標識イミノビオチンを用いたプレターゲティング法の開発

  杉山暁, 杉山暁, 山次健三, 巽俊文, 鷲山幸信, 金井求, 児玉龍彦, 清水洋平, 溝端栄一, 井上豪 核医学(Web) 57 (Supplement) 2020年
• 進行がん治療を指向した低免疫原性ストレプトアビジン変異体と²¹¹At標識イミノビオチンを用いるプレターゲティングシステムの開発

  巽俊文, 山次健三, 清水洋平, 杉山暁, 趙松吉, 粟生木美穂, 西嶋剣一, 右近直之, 高橋和弘, 児玉龍彦, 鷲山幸信, 金井求 反応と合成の進歩シンポジウム講演要旨集 2020年
• 無保護糖類を基質としたジアステレオ選択的触媒的プロパギル化反応を鍵としたシアル酸類縁体の合成

  魏 暁峰, 清水 洋平, 金井 求 天然有機化合物討論会講演要旨集 57 (0) 2015年 [査読無し][通常論文]
   

  <p>[初めに]</p><p>シアル酸は細胞膜表面のオリゴ糖の末端に存在し、細胞認識、癌細胞の転移、ウィルス感染など生理機能や病理状態に深く関わっており生物または医学研究に広く利用されている。^１自然界にはN-アセチルノイラミン酸（Neu5Ac）やKDNを代表とし、これらが様々な修飾を受けた形で50種類以上のシアル酸類縁体が存在している。これまでに様々な誘導体が合成されているが、シアル酸の有する立体情報が、その機能に与える影響に関しては詳細な研究が進んでいない。これは、多様な立体を有するシアル酸誘導体の網羅的合成法が存在しないことにその一因があると考えられる。</p><p>[シアル酸類の合成]</p><p>現在、シアル酸合成に主に利用されている方法は酵素を用いた合成法である。^２この方法は、大スケールにも対応可能な効率的方法であるが、基質適応範囲は限定的であり、多様な誘導体の合成という観点からは利用が難しい。化学合成法においては、無保護糖類を原料として保護基を用いずに合成を行う、短工程な方法^３がいくつか報告されている。しかしながら、これらの反応では鍵となる炭素‐炭素結合形成反応の立体選択性が、基質特有の立体によって制御されてしまうため、多様な立体を有するシアル酸の合成には対応できない。</p><p>[ジアステレオ選択的触媒的プロパギル化反応の開発]</p><p>この問題点に着目し、我々は多様な立体構造を持つ天然または非天然シアル酸類縁体の網羅的合成を目的とし、ジアステレオ選択性を自在に制御できる触媒反応の開発に取り組んだ。ソフトメタル共役塩基触媒^４の活用によって、ハードな官能基であるヒドロキシ基存在下においても炭素‐炭素結合形成反応を進行させることができると考え（Scheme 1）、無保護の糖を基質としたプロパギル化反応の検討を行った。</p><p> 種々検討を行ったが、ソフトな性質を有する1価銅触媒とアレニルボロネートとのトランスメタル化により生成するアレニル銅求核剤を用いてもプロトン化が優先して進行してしまい、炭素‐炭素結合形成反応はほとんど進行しなかった。これは、反応活性種であるアルデヒド型の糖が平衡でわずかしか存在していないために、求核付加反応が進行しなかったものと考えられた。そこで、アルデヒド型の存在量を増加させるため、糖の開環促進剤を種々検討したところ、B(OMe)₃の添加が反応促進に有効であることを見出した。また、リガンドとして不斉Ph-SKP類を利用することで２種類のジアステレオマーを高い選択性で作り分けることに成功した（Scheme 2）。</p><p> 本反応は単糖だけではなく、二糖（b-D-lactose）に対しても適用可能であり、良好な収率、高い立体選択性で反応が進行した（Scheme 3）。</p><p>次に、シアル酸誘導体の合成を検討した。D-Mannoseを原料としてグラムスケールにてプロパルギル化反応を行ったところ、0.1 mol%の配位子と0.15 mol%の銅</p><p>(View PDFfor the rest of the abstract.)</p>
• 有機触媒の力 カルボニル-オレフィンメタセシス

  清水 洋平 ファルマシア 49 (7) 695 -695 2013年 [査読無し][通常論文]
  
• Ｈｙｐｅｒｆｏｒｉｎの触媒的不斉全合成研究

  清水 洋平, 施 世良, 臼田 裕之, 金井 求, 柴崎 正勝 反応と合成の進歩シンポジウム 発表要旨概要 35 (0) 83 -83 2009年 [査読無し][通常論文]
   

  Hyperforin was isolated from western herb, St. John's wort (<I>Hypericum perforatum</I>). Hyperforin exhibits various biologic activities including mild anti-depressant activity, anti-malarial activity, inhibitory activity of human histone deacetylase, and CYP3A4 induction activity. And this compound has characteristic structure; highly substituted bicyclo[3.3.1]nonanone core, 4 asymmetric carbon center.<BR> To synthesize attractive natural compound, hyperforin, our group developed the catalytic asymmetric Diels-Alder reaction. This key reaction gave substituted cyclohexene which has 2 contiguous asymmetric centers in high yield and selectivity (93% yield, 96% ee, exo: endo = >33: 1).<BR> From this key intermediate, we already synthesized bicyclo core via Claisen rearrangement, intramolecular aldol cyclization as key intermediate.<BR> And model study revealed that additional oxidation was possible using vinylogous Pummerer rearrangement.

特許

• WO2019-230905:ハロゲン化したビオチン改変二量体およびその利用  2019年12月05日

  金井 求, 清水 洋平, 山次 健三, 巽 俊文, 児玉 龍彦, 杉山 暁, 塚越 雅信  国立大学法人 東京大学, サヴィッド・セラピューティックス株式会社  202103013721536748
• WO2019-189867:ビスイミノビオチン化合物の薬物送達用の用途  2019年10月03日

  鈴木 常司, 真野 昴裕, 戸谷 由之, 清水 洋平, 杉山 暁, 塚越 雅信  三井化学株式会社, 国立大学法人 東京大学, サヴィッド・セラピューティックス株式会社  202103009293286955
• 特許第6178586号:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2017年07月21日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 山本 倫広  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703014639406767
• 特許第6723913号:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 高須 典明, 高津 まり  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703002929658893
• 特開2017-066155:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2017年04月06日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 高須 典明, 高津 まり  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703002929658893
• 特許第6096371号:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2017年02月24日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 高須 典明, 高津 まり  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703018786204245
• 特開2016-027006:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2016年02月18日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 山本 倫広  分子動力学抗体創薬技術研究組合  201603017417384201
• WO2015-125820:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2015年08月27日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 高須 典明, 高津 まり  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703002763894909
• WO2015-125820:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2015年08月27日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 高須 典明, 高津 まり  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703002763894909
• WO2014-129446:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2014年08月28日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 山本 倫広  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703014601588063
• WO2014-129446:ビオチン改変体、ストレプトアビジン変異体およびそれらの利用  2014年08月28日

  杉山 暁, 土居 洋文, 児玉 龍彦, 井上 豪, 溝端 栄一, 川戸 達矢, 飯塚 友洋, 金井 求, 清水 洋平, 山本 倫広  サヴィッド・セラピューティックス株式会社  201703014601588063

受賞

• 2023年02月 日本化学会北海道支部 2022年度 日本化学会北海道支部奨励賞
   保護基フリー合成を指向した化学選択的触媒反応の開発 

  受賞者: 清水洋平
• 2020年01月 Thieme Chemistry Journals Thieme Chemistry Journals Award
   

  受賞者: 清水洋平
• 2019年03月 日本薬学会 日本薬学会奨励賞
   触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発 

  受賞者: 清水洋平
• 2018年03月 日本化学会 若い世代の特別講演証
   一価銅触媒の特性を活かした化学選択的反応の開発 

  受賞者: 清水洋平
• 2015年 有機合成化学協会 東レ研究企画賞
   ホウ素触媒と遷移金属触媒の協奏的効果によるカルボン酸の化学選択的修飾反応の開発 

  受賞者: 清水洋平
• 2013年08月 ArmChemFront 2013 Best Poster Prize
   In situ catalytic generation of allylcopper species and its direct use for asymmetric allylation 

  受賞者: 清水洋平

共同研究・競争的資金等の研究課題

• 新規ラジカル制御法の開拓による精密有機合成

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)

  研究期間 : 2022年06月 -2024年03月 

  代表者 : 清水 洋平
• パラレル最適化による拡張型化学選択的カルボン酸修飾法の開発

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 学術変革領域研究(A)

  研究期間 : 2022年06月 -2024年03月 

  代表者 : 清水 洋平
• ラジカル生成を鍵としたカルボン酸修飾反応の開発

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(B)

  研究期間 : 2020年04月 -2023年03月 

  代表者 : 清水 洋平

   

  ホウ素触媒と光照射の組み合わせを利用したカルボン酸α位アリル化反応の開発を行った。とくに、α位4級炭素の構築に焦点を置き、ホウ素触媒の配位子検討を詳細に行った。BINOL型の配位子が良好な反応性を示していたことから類似の配位子を種々合成して検討したところ、ピレン骨格をもったビスピレノールを配位子とした際に最も良好に反応が進行することが分かった。塩基の選択も重要であり、DBUを用いた際に特異的に高い反応性を示した。最終的にアリル化剤の当量、反応温度、DBUの当量を詳細に検討し最適反応条件を見出し、基質適用範囲の検討を行った。 アリル化反応の最適化、基質一般性の検討と並行してα位アミノ化反応の検討を行ったところ、ヒドロキシアミンから簡便に合成できるアミノ化剤を用いることによって青色LED照射下において収率は低いながらも反応が進行することがわかった。青色LEDの照射がないと、反応は全く進行しないことから、光による励起を経たラジカル反応であることが示唆される。得られる生成物はαアミノ酸であり、本反応は入手容易なカルボン酸から有用なアミノ酸を一挙に合成できる初めての触媒反応である。収率向上のため、まず、アミノ化剤の脱離基を立体障害、電子的要因を考慮して種々検討したところ、良好な反応性を示すアミノ化剤を見出した。さらにアリル化反応において蓄積した種々の配位子を用いて検討を行うと、アミノ化反応でもBINOL型の配位子を用いた際に良好な収率で生成物を得ることができた。
• ホウ素触媒－光触媒のハイブリッド触媒系が拓く化学選択的ドミノ型反応の開発と応用

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)

  研究期間 : 2020年04月 -2022年03月 

  代表者 : 清水 洋平

   

  これまで独自に発展させてきたホウ素触媒によるカルボン酸のエノラート生成法を基盤として、光照射によるエノラートの励起を組み込むことで触媒的ラジカル反応の開発に成功した。 カルボン酸を基質とした触媒的ラジカル反応は、副反応として脱炭酸が容易に進行してしまうために開発が進んでこなかった分野である。本研究では、ホウ素エノラートが光励起されることによってはじめて1電子移動が起こるという機構でラジカル反応が開始されるため、脱炭酸が起こらず、カルボン酸α位での修飾反応が進行する。ホウ素上の配位子構造が反応の進行に大きな影響を与えていることがわかったため、さまざまな構造の配位子を合成し、検討を行った。その結果、広いπ共役系を有する配位子を用いるほど高効率に反応が進行することが明らかとなった。最適配位子をもとに基質一般性の検討を行ったところ、様々なαアリールカルボン酸に適用可能であった。また、エステルやケトン存在下にもカルボン酸α位のみで反応が進行する化学選択性を有することも確認できた。 上記の光駆動型反応に加えて、オレフィンとカルボン酸から一挙にラクトンを形成する、新たな反応の初期的知見を得ることができた。ホウ素触媒存在下、適切な活性化剤を添加するとカルボン酸α位での炭素－炭素結合形成とカルボン酸酸素原子とオレフィンとの酸素－炭素結合が一挙に形成される。現在のところ反応機構は不明であるが、ホウ素触媒非存在下ではラクトン形成は進行しないことがわかっている。
• 触媒的カルボン酸α位ラジカル生成法の開発

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究

  研究期間 : 2018年04月 -2020年03月 

  代表者 : 清水 洋平

   

  これまでに研究を進めてきたホウ素触媒によるカルボン酸エノラートの生成法を基盤として、光酸化還元触媒と組み合わせたカルボン酸α位ラジカルを活性種とした新たな反応開発を検討した。 ホウ素活性化剤を1当量用いる条件にて、Irを金属中心とする光触媒を検討したところカルボン酸α位におけるアリル化反応が進行することを見出した。アリルスルホンをアリル化剤として用いることで、分子間で反応が進行する。さらに、ホウ素活性化剤を触媒量に減じても、同等の効率で生成物を与えることが分かった。なお、光源として青色のLEDを用いているが、その光源の強さも収率に影響を与えている。 さらに、ホウ素触媒上に種々の配位子を導入して検討を行ったところ、配位子の構造が反応性に大きく影響することを確認した。現段階ではBINOL型の配位子が有効である。最適化の途上ではあるが、初期的な基質の適用範囲を検討したところ、3級炭素構築型のカルボン酸のみならず、4級炭素構築型のカルボン酸も基質として適用できることを確かめている。また、エステル、ケトン存在下にもカルボン酸α位のみで反応が進行するという、これまでのホウ素触媒系と同様の利点も備えている。 反応メカニズムに関する知見を得るべく、光源のON/OFF実験をNMRチューブ内で追跡したところ、本反応は、暗条件では進行せず、光照射の間のみ反応が進行していることが確認された。すなわち、継続的な光照射によるラジカル生成が重要であり、ラジカル連鎖反応ではないことが強く示唆されている。
• 保護基フリー合成を志向した炭素‐炭素結合形成反応の開発

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 基盤研究(C)

  研究期間 : 2015年04月 -2019年03月 

  代表者 : 清水 洋平

   

  無保護糖を原料とした銅触媒立体選択的プロパルギル化反応の開発に成功した。プロトン性官能基が多数存在する条件にも関わらず、有機銅活性種のプロトン化を抑え、炭素-炭素結合形成反応を優先して進行させることができた点が特徴の一つである。また、銅触媒上の不斉配位子のキラリティーによって、生成物のジアステレオ選択性を制御できる。さらに、生成物を短工程で高次糖であるシアル酸誘導体へ変換する合成経路も確立した。
• 化学選択的カルボン酸α位修飾反応の開発

  アステラス病態代謝研究会：研究助成金

  研究期間 : 2016年12月 -2017年11月 

  代表者 : 清水洋平
• アリル金属種の新規生成法とその利用

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 若手研究(B)

  研究期間 : 2013年04月 -2015年03月 

  代表者 : 清水 洋平

   

  同一分子内にアレン部位と窒素求核部位を有したアレニルアニリドを基質として用い、銅触媒を利用することで、インドール骨格の構築を伴うアリル銅の生成に成功し、生じたアリル銅が種々のカルボニル化合物に求核攻撃することを見出した。生物活性物質に広く存在するインドール骨格の構築とアリル銅の生成を一挙に行う事の出来る本手法は、従来のアリル金属種生成法にはない特徴を有しているといえる。 また、本反応はキラルなジホスフィンリガンドを用いることで、高いエナンチオ選択性にて生成物を与え、様々な光学活性2－(2－ヒドロキシエチル)インドールを得ることができる。
• 新規触媒開発によるカルボン酸の選択的活性化

  日本学術振興会：科学研究費補助金 研究活動スタート支援

  研究期間 : 2011年 -2013年03月 

  代表者 : 清水洋平
• 新規触媒開発によるカルボン酸の選択的活性化

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 研究活動スタート支援

  研究期間 : 2011年 -2012年 

  代表者 : 清水 洋平

   

  当量のボランを用いることでカルボン酸の活性化に成功し、穏和な条件下においてカルボン酸を求核剤としたアルドール反応が進行することを見出した。ホウ素上の置換基によって反応性、選択性に大きな変化が見られ、用いる塩基との組み合わせによって反応条件の最適化を行うことが可能であった。本反応系は芳香族アルデヒドのみならず脂肪族アルデヒドをも求電子剤に用いることができる基質適用範囲の広い反応系である。
• 新規触媒的不斉Diels-Alder型反応の開発および複雑縮環天然物の全合成

  日本学術振興会：科学研究費助成事業 特別研究員奨励費

  研究期間 : 2008年 -2010年 

  代表者 : 清水 洋平

   

  天然に豊富に存在するグルコースやマンノースといった糖を求電子剤としピルビン酸誘導体を求核剤とした反応の開発を行った。求電子剤となる糖は酸性プロトンを有するヒドロキシル基が多数存在するため通常は保護を行う必要があるが、このような保護基の脱着なしに求核剤が糖を攻撃できる反応を開発できれば、糖を求電子剤とした系に限らず多くの天然物をより効率的に合成できる。それは複雑な縮環系に多くの官能基を有する化合物にも応用できると期待される。目的とする反応を達成するために、まずピルビン酸誘導体を求核剤として選択した。本基質は比較的高い酸性度を有していることから容易に求核的性質を有するエノール型をとると考えられ、さらに糖への付加が進行して得られる化合物はシアル酸であるため、生成物のさらなる修飾により様々な生物活性を有する化合物へと変換できると期待される。糖を求電子剤として様々な金属源を検討したが、その水溶性の高さゆえに取り扱い、分析が困難であったため、初期検討としてラクトールをモデル基質として再び触媒系を検討した。ラクトールはフリーのヒドロキシル基を有しており、また反応点となるアルデヒドがヘミアセタールとして保護された形も糖と類似しているため良いモデル基質となると考えた。ラクトールを用いた検討の結果Fe(III)を用いることで望みとする反応が良好に進行することが明らかとなった。中でもFe(CF_3CO_2)_3が最も良い結果を与えた。マンノースを求電子剤として用いた場合には反応は進行しなかったため、さらなる触媒系の検討を行っている。

教育活動情報

主要な担当授業

大学運営

委員歴

• 2015年 - 現在   日本薬学会   次世代シンポジウム 世話人
• 2019年06月 - 2020年03月   第１４回アジア最先端有機化学国際会議 (ICCEOCA-14)   第１４回アジア最先端有機化学国際会議組織委員