2009年11月, 日本臓器保存生物医学会, 研究奨励賞　　　　　　　　　　　　　　　
重水によるマージナルドナー肝移植の実現のための基礎的検討
深井 原

Role of Heavy Water in Modified University of Wisconsin Solution for Extended Cold Storage of Rat Liver.
Moto Fukai, Kengo Shibata, Sodai Sakamoto, Takahisa Ishikawa, Norio Kawamura, Masato Fujiyoshi, Sunao Fujiyoshi, Kosei Nakamura, Hiroki Bochimoto, Shingo Shimada, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Transplantation proceedings, 56, 8, 1890, 1895, 2024年10月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, To resolve the critical donor shortage worldwide, enlarging the potential donor pool to include expanded criteria donors is necessary. Despite numerous attempts to establish new preservation solutions, no dramatic innovation has occurred since University of Wisconsin (UW) solution displaced Euro Collins' solution; UW solution remains the global gold standard. We previously developed a heavy water (D2O)-containing organ storage solution, Dsol, which is effective for livers subjected to extended cold storage (CS), and reported its effectiveness. Dsol is a modified UW solution; however, the substances or conditions that exhibit a synergistic or additive effect with D2O are unclear. Here we made UWD solution by removing hydroxyethyl starch (HES) from and adding 30%-D2O to UW solution, and compared the effects of these solutions. After 48 hours of CS, the livers were reperfused at 37 °C on an isolated perfused rat liver apparatus, and their perfusion kinetics, functions, and injuries were compared. In the UW group, portal vein resistance significantly increased and the oxygen consumption rate and bile production decreased; in contrast, these changes were suppressed in the UWD group. Organ expansion and liver damage progressed in both groups. These results confirmed that the removal of HES from and addition of D2O to the UW solution reduced CS-induced cellular function impairments and microcirculatory disorders. However, to reduce injury during reperfusion after CS, it is necessary to provide conditions that inhibit injury progression after reperfusion.

ラット肝温阻血再灌流障害におけるUDPNアセチルヘキソサミンの動態　　　　　　　　　　　　　　　
柴田 賢吾, 深井 原, 今泉 健, 藤好 直, 坂本 聡大, 市川 伸樹, 吉田 雅, 川村 典夫, 藤好 真人, 本間 重紀, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 124回, SF, 4, (一社)日本外科学会, 2024年04月
日本語

マウス心移植モデルにおける冷阻血中インフラマソーム阻害がグラフト機能や早期浸潤に及ぼす影響　　　　　　　　　　　　　　　
原田 拓弥, 後藤 了一, Agustina Forgioni, 太田 拓児, 巖築 慶一, 渡辺 正明, 川村 典生, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 124回, PS, 6, (一社)日本外科学会, 2024年04月
日本語

重水含有臓器保存液の有効成分の検証 体外灌流によるグラフト機能評価　　　　　　　　　　　　　　　
深井 原, 柴田 賢吾, 坂本 聡大, 石川 隆壽, 藤好 真人, 藤好 直, 川村 典生, 島田 慎吾, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 124回, PS, 7, (一社)日本外科学会, 2024年04月
日本語

TCF1highPD-1+Ly108+CD8+ T Cells Are Associated with Graft Preservation in Sensitized Mice Treated with Non-Fc Receptor-Binding CD3 Antibodies.
Takuji Ota, Ryoichi Goto, Takuya Harada, Agustina Forgioni, Ryo Kanazawa, Yoshikazu Ganchiku, Norio Kawamura, Masaaki Watanabe, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
ImmunoHorizons, 8, 4, 295, 306, 2024年04月01日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The non-Fc-binding anti-CD3 Ab [anti-CD3F(ab')2] can induce graft acceptance depending on the therapeutic window in a rodent heart transplant model. The delayed protocol allows for early graft infiltration of lymphocytes, which may behave in an inhibitory manner. We investigated the most effective protocol for anti-CD3F(ab')2 in sensitized conditions to confirm the evidence for clinical application. C57BL/6 mice were sensitized with BALB/c tail skin grafts and transplanted with BALB/c heart grafts at 8-12 wk after sensitization. Fifty micrograms of anti-CD3F(ab')2 was administered daily for 5 consecutive days on days 1-5 (day 1 protocol) or days 3-7 (delayed protocol). In nonsensitized mice, the delayed protocol significantly prolonged graft survival after transplantation from BALB/c to naive B6 (median survival time [MST], >100 d). In contrast, the delayed protocol was unable to prevent graft rejection in sensitized mice (MST, 5 d). A significantly increased percentage of granzyme B+ CD8+ T cells was observed in the graft on day 3 posttransplantation in sensitized conditions. Further, the day 1 protocol significantly prolonged graft survival (MST, 18 d), even in sensitized conditions. Day 1 treatment significantly increased the percentage of Foxp3+CD25+CD4+ T cells and phenotypically changed CD8+ T cells in the graft (i.e., caused a significant increase in the proportion of Ly108+TCF1highPD-1+CD8+ T cells). In conclusion, different timings of delayed anti-CD3F(ab')2 treatment promoted allograft preservation in association with phenotypic changes in CD4+ and CD8+ T cells in the graft under sensitized conditions.

Expression Analysis of Early Metastatic Seeding of Colorectal Cancer.
Akifumi Sawada, Masafumi Ohira, Kanako C Hatanaka, Hiroki Matsui, Nobuki Ichikawa, Tadashi Yoshida, Moto Fukai, Yoshihiro Matsuno, Shigenori Homma, Yutaka Hatanaka, Akinobu Taketomi
Annals of surgical oncology, 31, 3, 2101, 2113, 2024年03月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Distant metastasis is the leading cause of death in patients with colorectal cancer (CRC). Tumor dissemination for metastasis formation occurs in advanced cancers and also during early stages of tumorigenesis. Here, we investigated the genes involved in early metastatic seeding of CRC using gene expression analysis. PATIENTS AND METHODS: We performed a cDNA microarray using specimens resected from stages I-II CRC with and without metachronous metastatic recurrence. For the candidate genes, we immunohistochemically validated protein expression using a tissue microarray of stages I-III CRC. RESULTS: The expression of TROP2, VWCE, and BMP7 was upregulated in the recurrence group rather than in the non-recurrence group. Protein expression analysis revealed significant association of these genes with distant metastatic recurrence. The specimens with high expression of BMP7 showed worse recurrence-free survival (RFS; p = 0.02). Those with high expression of TROP2 and VWCE showed worse overall survival (OS) and RFS (TROP2: p = 0.01 and p = 0.03; VWCE: p < 0.05 and p < 0.001, respectively). In the multivariate analysis, high expression of VWCE and BMP7 was an independent predictor of recurrence [VWCE: hazard ratio (HR) 3.41, p < 0.001; BMP7: HR 2.93, p = 0.005]. In contrast, TROP2 was an independent prognostic factor for OS (HR 4.58, p = 0.03). CONCLUSIONS: Gene expression analysis revealed that TROP2, VWCE, and BMP7 were involved in early metastatic seeding. The high expression of these genes may warrant careful surveillance or adjuvant therapy, even in stages I-II CRC cases.

Important Constituents of Heavy Water-containing Solution for Cold Storage and Subsequent Reperfusion on an Isolated Perfused Rat Liver.
Moto Fukai, Sodai Sakamoto, Kengo Shibata, Takahisa Ishikawa, Norio Kawamura, Masato Fujiyoshi, Sunao Fujiyoshi, Kosei Nakamura, Hiroki Bochimoto, Shingo Shimada, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Transplantation proceedings, 2024年01月09日, ［査読有り］, ［筆頭著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The University of Wisconsin (UW) solution is the most effective preservation solution currently used; however, to safely use expanded-criteria donor grafts, a new cold storage solution that alleviates graft injury more effectively is required. We prepared a heavy water (D2O)-containing buffer, Dsol, and observed strong protective effects during extended cold storage of rat hearts and livers. In the current study, we modified Dsol (mDsol) and tested its efficacy. The aim of the present study was to determine whether mDsol could protect the rat liver more effectively than the UW solution and to clarify the roles of D2O and deferoxamine (DFX). Rat livers were subjected to cold storage for 48 hours in test solutions: UW, mDsol, mDsol without D2O or DFX (mDsol-D2O[-], mDsol-DFX[-]), and subsequently reperfused on an isolated perfused rat liver for 90 minutes at 37°C. In the UW group, the liver was dehydrated during cold storage and rapidly expanded during reperfusion. Accordingly, the cumulative weight change was the highest in the UW group, together with augmented portal veinous resistance and ALT leakage and decreased oxygen consumption rate and bile production. These changes were significantly suppressed in the mDsol-treated group. In the mDsol-D2O(-) and mDsol-DFX(-) groups offered partial protection. In conclusion, mDsol appeared to be superior to the UW solution for simple cold storage of the rat liver, presumably due to improved microcirculation in the early phase of reperfusion. Both heavy water and deferoxamine are essential for alleviating seamless organ swelling that occurs during cold storage and subsequent reperfusion.

Exploration of Optimal pH in Hypothermic Machine Perfusion for Rat Liver Grafts Retrieved after Circulatory Death.
Sodai Sakamoto, Hiroki Bochimoto, Kengo Shibata, Nur Khatijah Mohd Zin, Moto Fukai, Kosei Nakamura, Takahisa Ishikawa, Masato Fujiyoshi, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Journal of clinical medicine, 12, 11, 2023年06月04日, ［査読有り］, ［責任著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Ex vivo hypothermic machine perfusion (HMP) is a strategy for controlling ischemia-reperfusion injury in donation after circulatory death (DCD) liver transplantation. The pH of blood increases with a decrease in temperature and water dissociation, leading to a decrease in [H+]. This study aimed to verify the optimal pH of HMP for DCD livers. Rat livers were retrieved 30 min post-cardiac arrest and subjected to 3-h cold storage (CS) in UW solution (CS group) or HMP with UW-gluconate solution (machine perfusion [MP] group) of pH 7.4 (original), 7.6, 7.8, and 8.0 (MP-pH 7.6, 7.8, 8.0 groups, respectively) at 7-10 °C. The livers were subjected to normothermic perfusion to simulate reperfusion after HMP. All HMP groups showed greater graft protection compared to the CS group due to the lower levels of liver enzymes in the former. The MP-pH 7.8 group showed significant protection, evidenced by bile production, diminished tissue injury, and reduced flavin mononucleotide leakage, and further analysis by scanning electron microscopy revealed a well-preserved structure of the mitochondrial cristae. Therefore, the optimum pH of 7.8 enhanced the protective effect of HMP by preserving the structure and function of the mitochondria, leading to reduced reperfusion injury in the DCD liver.

Combination of Cold Storage in a Heavy Water-Containing Solution and Post-Reperfusion Hydrogen Gas Treatment Reduces Ischemia-Reperfusion Injury in Rat Livers.
Moto Fukai, Sodai Sakamoto, Kengo Shibata, Masato Fujiyoshi, Sunao Fujiyoshi, Hiroki Bochimoto, Takahisa Ishikawa, Shingo Shimada, Kosei Nakamura, Norio Kawamura, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Transplantation proceedings, 55, 4, 1027, 1031, 2023年05月, ［査読有り］, ［筆頭著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, We previously reported the efficacy of cold storage (CS) using a heavy water-containing solution (Dsol) and post-reperfusion hydrogen gas treatment separately. This study aimed to clarify the combined effects of these treatments. Rat livers were subjected to 48-hour CS and a subsequent 90-minute reperfusion in an isolated perfused rat liver system. The experimental groups were the immediately reperfused control group (CT), the CS with University of Wisconsin solution (UW) group, the CS with Dsol group, the CS with UW and post-reperfusion H2 treatment group (UW-H2), and the CS with Dsol and post-reperfusion H2 group (Dsol-H2). We first compared the Dsol-H2, UW, and CT groups to evaluate this alternative method to conventional CS. The protective potential of the Dsol-H2 group was superior to that of the UW group, as evidenced by lower portal venous resistance and lactate dehydrogenase leakage, a higher oxygen consumption rate, and increased bile production. Multiple comparison tests among the UW, Dsol, UW-H2, and Dsol-H2 groups revealed that both treatments, during CS and after reperfusion, conferred a similar extent of protection and showed additive effects in combination therapy. Furthermore, the variance in all treatment groups appeared smaller than that in the no-treatment or no-stress groups, with excellent reproducibility. In conclusion, combination therapy with Dsol during CS and hydrogen gas after reperfusion additively protects against graft injury.

Warm Ischemia Induces Spatiotemporal Changes in Lysophosphatidylinositol That Affect Post-Reperfusion Injury in Normal and Steatotic Rat Livers.
Kengo Shibata, Takahiro Hayasaka, Sodai Sakamoto, Satsuki Hashimoto, Norio Kawamura, Masato Fujiyoshi, Taichi Kimura, Tsuyoshi Shimamura, Moto Fukai, Akinobu Taketomi
Journal of clinical medicine, 12, 9, 2023年04月27日, ［査読有り］, ［責任著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Warm ischemia-reperfusion injury is a prognostic factor for hepatectomy and liver transplantation. However, its underlying molecular mechanisms are unknown. This study aimed to elucidate these mechanisms and identify the predictive markers of post-reperfusion injury. Rats with normal livers were subjected to 70% hepatic warm ischemia for 15, 30, or 90 min, while those with steatotic livers were subjected to 70% hepatic warm ischemia for only 30 min. The liver and blood were sampled at the end of ischemia and 1, 6, and 24 h after reperfusion. The serum alanine aminotransferase (ALT) activity, Suzuki injury scores, and lipid peroxidation (LPO) products were evaluated. The ALT activity and Suzuki scores increased with ischemic duration and peaked at 1 and 6 h after reperfusion, respectively. Steatotic livers subjected to 30 min ischemia and normal livers subjected to 90 min ischemia showed comparable injury. A similar trend was observed for LPO products. Imaging mass spectrometry of normal livers revealed an increase in lysophosphatidylinositol (LPI (18:0)) and a concomitant decrease in phosphatidylinositol (PI (18:0/20:4)) in Zone 1 (central venous region) with increasing ischemic duration; they returned to their basal values after reperfusion. Similar changes were observed in steatotic livers. Hepatic warm ischemia time-dependent acceleration of PI (18:0/20:4) to LPI (18:0) conversion occurs initially in Zone 1 and is more pronounced in fatty livers. Thus, the LPI (18:0)/PI (18:0/20:4) ratio is a potential predictor of post-reperfusion injury.

Rapid and Reliable Steatosis Rat Model Shrsp5-Dmcr for Cold Storage Experiment.
Moto Fukai, Hiroyuki Sugimori, Sodai Sakamoto, Kengo Shibata, Hiroyuki Kameda, Takahisa Ishikawa, Norio Kawamura, Masato Fujiyoshi, Sunao Fujiyoshi, Kohsuke Kudo, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Transplantation proceedings, 55, 4, 1032, 1035, 2023年04月10日, ［査読有り］, ［筆頭著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Interventions for liver grafts with moderate macrovesicular steatosis have been important in enlarging donor pools. Here, we tested a high-fat and cholesterol (HFC) diet to create a steatosis model for cold hepatic preservation and reperfusion experiments. The aim of the present study was to assess the steatosis model's reliability and to show the resulting graft's quality for cold preservation and reperfusion experiment. Male SHRSP5-Dmcr rats were raised with an HFC diet for up to 2 weeks. The fat content was evaluated using magnetic resonance imaging (MRI) proton density fat fraction (PDFF). The nonalcoholic fatty liver disease activity score (NAS) was evaluated after excision. Steatosis created by 2 weeks of HFC diet was subjected to 24-hour cold storage in the University of Wisconsin and the original test solution (new sol.). Grafts were applied to isolated perfused rat livers for simulating reperfusion. The NAS were 2.2 (HFC 5 days), 3.3 (HFC 1 week), and 5.0 (HFC 2 weeks). Ballooning and fibrosis were not observed in any group. An MRI-PDFF showed 0.2 (HFC 0 days), 12.0 (HFC 1 week), and 18.9 (HFC 2 weeks). The NAS and MRI-PDFF values correlated. Many indices in the isolated perfused rat liver experiment tended to improve in the new sol. group but were insufficient. Although the new sol. failed to be effective, it acted at multiple sites under difficult conditions. In conclusion, the HFC diet for 2 weeks in SHRSP5-Dmcr rats, together with MRI-PDFF evaluation, is a reliable method for creating simple steatosis and provides good-quality cold preservation and reperfusion experiments.

マウス心移植モデルにおける冷阻血中インフラマソーム阻害がグラフト生存期間に与える影響　　　　　　　　　　　　　　　
原田 拓弥, 後藤 了一, Agustina Forgioni, 太田 拓児, 巖築 慶一, 渡辺 正明, 川村 典生, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 123回, DP, 2, (一社)日本外科学会, 2023年04月
日本語

Hypothermic Machine Perfusion with Hydrogen Gas Reduces Focal Injury in Rat Livers but Fails to Restore Organ Function.
Moto Fukai, Sodai Sakamoto, Hiroki Bochimoto, Nur Khatijah Mohd Zin, Kengo Shibata, Takahisa Ishikawa, Shingo Shimada, Norio Kawamura, Masato Fujiyoshi, Sunao Fujiyoshi, Kosei Nakamura, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Transplantation proceedings, 55, 4, 1016, 1020, 2023年03月20日, ［査読有り］, ［筆頭著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: We have previously reported the efficacy of post-reperfusion H2 gas treatment in cold storage (CS) and subsequent reperfusion of the rat liver. The present study aimed to evaluate the effect of H2 gas treatment during hypothermic machine perfusion (HMP) in rat livers retrieved from donation after circulatory death (DCD) and elucidate the mechanism of action of H2 gas. METHODS: Liver grafts were procured from rats after 30 min of cardiopulmonary arrest. The graft was subjected to HMP for 3 hours at 7°C using Belzer MPS with or without dissolved H2 gas. The graft was reperfused using an isolated perfused rat liver apparatus at 37°C for 90 minutes. Perfusion kinetics, liver damage, function, apoptosis, and ultrastructure were evaluated. RESULTS: Portal venous resistance, bile production, and oxygen consumption rates were identical in the CS, MP, and MP-H2 groups. Liver enzyme leakage was suppressed by MP (vs control), whereas H2 treatment did not show a combination effect. Histopathology revealed poorly stained areas with a structural deformity just below the liver surface in the CS and MP groups, whereas these findings disappeared in the MP-H2 group. The apoptotic index in the CS and MP groups was high but decreased in the MP-H2 group. Mitochondrial cristae were damaged in the CS group but preserved in the MP and MP-H2 groups. CONCLUSIONS: In conclusion, HMP and H2 gas treatment are partly effective in DCD rat livers but insufficient. Hypothermic machine perfusion can improve focal microcirculation and preserve mitochondrial ultrastructure.

Quantification of DNA methylation for carcinogenic risk estimation in patients with non-alcoholic steatohepatitis.
Junko Kuramoto, Eri Arai, Mao Fujimoto, Ying Tian, Yuriko Yamada, Takuya Yotani, Satomi Makiuchi, Noboru Tsuda, Hidenori Ojima, Moto Fukai, Yosuke Seki, Kazunori Kasama, Nobuaki Funahashi, Haruhide Udagawa, Takao Nammo, Kazuki Yasuda, Akinobu Taketomi, Tatsuya Kanto, Yae Kanai
Clinical epigenetics, 14, 1, 168, 168, 2022年12月05日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: In recent years, non-alcoholic steatohepatitis (NASH) has become the main cause of hepatocellular carcinoma (HCC). As a means of improving the treatment of NASH-related HCCs based on early detection, this study investigated the feasibility of carcinogenic risk estimation in patients with NASH. RESULTS: Normal liver tissue (NLT), non-cancerous liver tissue showing histological findings compatible with non-alcoholic fatty liver from patients without HCC (NAFL-O), non-cancerous liver tissue showing NASH from patients without HCC (NASH-O), non-cancerous liver tissue showing non-alcoholic fatty liver from patients with HCC (NAFL-W), non-cancerous liver tissue showing NASH from patients with HCC (NASH-W) and NASH-related HCC were analyzed. An initial cohort of 171 tissue samples and a validation cohort of 55 tissue samples were used. Genome-wide DNA methylation screening using the Infinium HumanMethylation450 BeadChip and DNA methylation quantification using high-performance liquid chromatography (HPLC) with a newly developed anion-exchange column were performed. Based on the Infinium assay, 4050 CpG sites showed alterations of DNA methylation in NASH-W samples relative to NLT samples. Such alterations at the precancerous NASH stage were inherited by or strengthened in HCC samples. Receiver operating characteristic curve analysis identified 415 CpG sites discriminating NASH-W from NLT samples with area under the curve values of more than 0.95. Among them, we focused on 21 CpG sites showing more than 85% specificity, even for discrimination of NASH-W from NASH-O samples. The DNA methylation status of these 21 CpG sites was able to predict the coincidence of HCC independently from histopathological findings such as ballooning and fibrosis stage. The methylation status of 5 candidate marker CpG sites was assessed using a HPLC-based system, and for 3 of them sufficient sensitivity and specificity were successfully validated in the validation cohort. By combining these 3 CpG sites including the ZC3H3 gene, NAFL-W and NASH-W samples from which HCCs had already arisen were confirmed to show carcinogenic risk with 95% sensitivity in the validation cohort. CONCLUSIONS: After a further prospective validation study using a larger cohort, carcinogenic risk estimation in liver biopsy specimens of patients with NASH may become clinically applicable using this HPLC-based system for quantification of DNA methylation.

ASO Visual Abstract: Versican Secreted by Cancer-Associated Fibroblasts Is a Poor Prognostic Factor in Hepatocellular Carcinoma.
Koichi Kato, Moto Fukai, Kanako C Hatanaka, Akira Takasawa, Tomoyuki Aoyama, Takahiro Hayasaka, Yoshihiro Matsuno, Toshiya Kamiyama, Yutaka Hatanaka, Akinobu Taketomi
Annals of surgical oncology, 29, 11, 7147, 7148, 2022年07月28日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Versican Secreted by Cancer-Associated Fibroblasts is a Poor Prognostic Factor in Hepatocellular Carcinoma.
Koichi Kato, Moto Fukai, Kanako C Hatanaka, Akira Takasawa, Tomoyuki Aoyama, Takahiro Hayasaka, Yoshihiro Matsuno, Toshiya Kamiyama, Yutaka Hatanaka, Akinobu Taketomi
Annals of surgical oncology, 29, 11, 7135, 7146, 2022年05月11日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Hepatocellular carcinoma (HCC) is highly recurrent. Cancer-associated fibroblasts (CAFs), a major component of the tumor microenvironment, promote malignancy; however, the mechanisms underlying their actions are obscure. We aimed to identify CAF-specific proteins in HCC and determine whether they could be potential therapeutic targets. METHODS: Using comprehensive proteomic analysis of CAFs and noncancerous fibroblasts (NFs) primary-cultured from resected HCC specimens from the same patients, CAF-specific proteins were identified. Immunohistochemistry for versican (VCAN) was performed on cancerous tissues obtained from 239 patients with HCC. Conditioned medium from CAFs transfected with siRNA for VCAN was analyzed in vitro. RESULTS: CAFs significantly promoted HCC cell proliferation, migration, and invasion (p < 0.01, 0.01, and 0.01, respectively) compared with NFs. VCAN was upregulated in CAFs, and its stromal level correlated with poor differentiation (p = 0.009) and positive vascular invasion (p = 0.003). Stromal VCAN level was also associated with significantly lower overall (p = 0.002) and relapse-free (p < 0.001) survival rates. It also independently predicted prognosis and recurrence. VCAN-knockdown CAFs significantly suppressed HCC cell migration and invasion compared with negative control. CONCLUSIONS: VCAN secreted from CAFs promoted malignant transformation of HCC cells and has potential as a new therapeutic target in HCC.

心停止肝に対する低温機械灌流の至適pHの検討　　　　　　　　　　　　　　　
坂本 聡大, 柴田 賢吾, 石川 隆壽, 藤好 真人, 巌築 慶一, 川村 典生, 渡辺 正明, 後藤 了一, 暮地本 宙己, 深井 原, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 122回, SF, 6, (一社)日本外科学会, 2022年04月
日本語

アロ感作マウスを用いた異所性アロ心移植に対する抗CD3F(ab')2の効果の検討　　　　　　　　　　　　　　　
太田 拓児, 後藤 了一, 原田 拓弥, アグスティーナ・フォルジオニ, 巖築 慶一, 川村 典生, 渡辺 正明, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 122回, SF, 1, (一社)日本外科学会, 2022年04月
日本語

マウスにおける抗CD80/86抗体で誘導した抑制性T細胞の検討　　　　　　　　　　　　　　　
原田 拓弥, 後藤 了一, Agustina Forgioni, 太田 拓児, 巖築 慶一, 渡辺 正明, 川村 典生, 深井 原, 内田 浩一郎, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 122回, DP, 8, (一社)日本外科学会, 2022年04月
日本語

3,5-dihydroxy-4-methoxybenzyl alcohol(DHMBA)は心筋細胞の冷保存傷害を軽減する　　　　　　　　　　　　　　　
深井 原, 大谷 晋太郎, 千葉 仁志, 惠 淑萍, 坂本 聡大, 柴田 賢吾, 石川 隆壽, 川村 典生, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 122回, SF, 8, (一社)日本外科学会, 2022年04月
日本語

脂肪肝の温阻血再灌流傷害に伴うリゾフォスファチジルイノシトールの変動と局在変化 イメージング質量分析による網羅的解析
柴田 賢吾, 橋本 咲月, 早坂 孝宏, 深井 原, 島田 慎吾, 三野 和宏, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本消化器病学会雑誌, 118, 臨増大会, A702, A702, (一財)日本消化器病学会, 2021年10月
日本語

Early administration of amatuximab, a chimeric high-affinity anti-mesothelin monoclonal antibody, suppresses liver metastasis of mesothelin-expressing pancreatic cancer cells and enhances gemcitabine sensitivity in a xenograft mouse model.
Yuki Fujii, Hirofumi Kamachi, Fumihiko Matsuzawa, Tatsuzo Mizukami, Nozomi Kobayashi, Moto Fukai, Akinobu Taketomi
Investigational new drugs, 39, 5, 1256, 1266, 2021年10月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Amatuximab is a promising therapeutic antibody targeting mesothelin, a 40-kDa glycoprotein that is highly expressed in pancreatic cancer. We investigated the effectiveness of early amatuximab treatment, imitating an adjuvant chemotherapy setting, and combination therapy with amatuximab and gemcitabine in liver metastasis of pancreatic cancer. Liver metastasis mouse models were established in 8-week-old male BALB/c nu/nu mice using the hemisplenic injection method. Tridaily amatuximab monotherapy or combination with gemcitabine was administered to the liver metastasis mouse model before metastatic lesions had formed huge masses. Gaussia luciferase-transfected AsPC-1 was used as a mesothelin-overexpressing pancreatic cancer cell line. The amount of liver metastases and the serum luciferase activity were significantly lower in the treatment groups than those in the control IgG group. Notably, the anti-tumor activity of gemcitabine was synergically enhanced by combination therapy with amatuximab. Furthermore, western blotting revealed that the high expression of phosphorylated c-Met and AKT in liver metastatic lesions treated with gemcitabine monotherapy was canceled by its combination with amatuximab. This result indicated that the observed synergic therapeutic effect may have occurred as a result of the inhibitory effect of amatuximab on the phosphorylation of c-Met and AKT, which were promoted by exposure to GEM. In conclusion, our study revealed that early administration of amatuximab alone or in combination with GEM significantly suppressed the liver metastases of mesothelin-expressing pancreatic cancer cells. A phase II clinical trial of amatuximab as part of an adjuvant chemotherapy regimen for resected pancreatic cancer is expected.

肝細胞癌において血清中表皮型脂肪酸結合タンパク質は組織中発現レベルとは独立した予後不良因子である　　　　　　　　　　　　　　　
大平 将史, 横尾 英樹, 小川 浩司, 深井 原, 神山 俊哉, 坂本 直哉, 武冨 紹信
日本癌学会総会記事, 80回, [J14, 4], (一社)日本癌学会, 2021年09月
英語

Myostatin as a fibroblast-activating factor impacts on postoperative outcome in patients with hepatocellular carcinoma.
Sachiyo Yoshio, Tomonari Shimagaki, Ryuki Hashida, Takumi Kawaguchi, Yuriko Tsutsui, Yuzuru Sakamoto, Yuichi Yoshida, Hironari Kawai, Shiori Yoshikawa, Taiji Yamazoe, Taizo Mori, Yosuke Osawa, Shinji Itoh, Moto Fukai, Tomoharu Yoshizumi, Akinobu Taketomi, Masaki Mori, Tatsuya Kanto
Hepatology research : the official journal of the Japan Society of Hepatology, 51, 7, 803, 812, 2021年07月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, AIM: In patients with liver cirrhosis, high levels of serum myostatin are associated with poor prognosis. We aimed to clarify the influence of myostatin on the prognosis of patients with non-alcoholic fatty liver disease-hepatocellular carcinoma (NAFLD-HCC) without cirrhosis and on the progression of liver fibrosis. METHODS: Serum myostatin levels were evaluated in 234 patients who underwent primary surgical resection for single HCC. To clarify the impact of myostatin on liver fibrosis, we established human primary liver fibroblasts from resected livers, and cultured them in the presence of myostatin. RESULTS: The median age was 67.4 years, the median L3 skeletal muscle mass index was 44.4 cm2 /m2 , and the median body mass index was 23.4 kg/m2 . Eighty-two (35.0%) patients had sarcopenia (L3 skeletal muscle mass index: men <42, women <38 cm2 /m2 ). The etiologies of liver disease were hepatitis B virus (n = 61), hepatitis C virus (n = 86), and non-B non-C hepatitis (n = 87) including NAFLD (n = 74). High preoperative serum myostatin and vascular invasion were independent predictors of poor overall survival (OS). High serum myostatin was associated with poor OS in patients with no sarcopenia (n = 152). In patients without advanced liver fibrosis (Fibrosis stage, 0-2; n = 58), high levels of serum myostatin were also associated with poor OS, regardless of sarcopenia. Serum myostatin levels were increased with the progression of liver fibrosis. Liver fibroblasts were activated and produced collagen following stimulation with myostatin. CONCLUSIONS: In patients with NAFLD-HCC without advanced liver fibrosis, high levels of serum myostatin were associated with poor OS. Myostatin activated primary fibroblasts and stimulated collagen production.

Serum fatty acid-binding protein 5 is a significant factor in hepatocellular carcinoma progression independent of tissue expression level.
Masafumi Ohira, Hideki Yokoo, Koji Ogawa, Moto Fukai, Toshiya Kamiyama, Naoya Sakamoto, Akinobu Taketomi
Carcinogenesis, 42, 6, 794, 803, 2021年06月21日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Fatty acid-binding protein 5 (FABP5) is highly expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) tissues and is related to HCC progression. In this study, we analyzed the potential of serum FABP5 (sFABP5) as a tumor marker in HCC and its clinical significance in HCC progression. We compared the sFABP5 concentration in patients with HCC (HCC group) with that of patients with hepatitis without HCC (hepatitis group). Moreover, we measured the FABP5 expression levels in resected HCC tissues (tFABP5) and analyzed their relationship with sFABP5. We also performed cell-based assays using FABP5 knockout and overexpressing HCC cell lines to analyze the effect of extrinsic FABP5 (exFABP5) on HCC cells. We showed that sFABP5 was not a useful tumor marker for HCC, as HCC and sFABP5 were not correlated. However, sFABP5 and tFABP5 significantly correlated with survival after surgery for HCC, while sFABP5 and tFABP5 were independent of each other. In cell-based assays, exFABP5 was taken up by HCC cell lines and positively affected cell survival under glucose-depleted conditions by complementing the endogenous FABP5 function. In conclusion, sFABP5 had a significant impact on HCC progression irrespective of tFABP5 by augmenting cell viability under glucose-depleted conditions. As tFABP5 and sFABP5 are important factors that are independent of each other in HCC progression, both of them should be considered independently in improving the prognosis of patients with HCC.

Genomewide transcriptomic profiling identifies a gene signature for predicting recurrence in early-stage hepatocellular carcinoma.
Tatsuhiko Kakisaka, Moto Fukai, Jasjit K Banwait, Toshiya Kamiyama, Tatsuya Orimo, Tomoko Mitsuhashi, Kensuke Yamamura, Takeo Toshima, Hideo Baba, Akinobu Taketomi, Ajay Goel
Clinical and translational medicine, 11, 6, e405, 2021年06月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語

The Phenolic Antioxidant 3,5-dihydroxy-4-methoxybenzyl Alcohol (DHMBA) Prevents Enterocyte Cell Death under Oxygen-Dissolving Cold Conditions through Polyphyletic Antioxidant Actions.
Moto Fukai, Takuya Nakayabu, Shintaro Ohtani, Kengo Shibata, Shingo Shimada, Soudai Sakamoto, Hirotoshi Fuda, Takayuki Furukawa, Mitsugu Watanabe, Shu-Ping Hui, Hitoshi Chiba, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Journal of clinical medicine, 10, 9, 2021年05月04日, ［査読有り］, ［筆頭著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Cold preservation in University of Wisconsin (UW) solution is not enough to maintain the viability of the small intestine, due to the oxidative stress. The novel phenolic antioxidant 3,5-dihydroxy-4-methoxybenzyl alcohol (DHMBA) has dual properties to reduce oxidative stress, radical scavenging, and antioxidant protein induction, in other cells. This study was designed to determine whether DHMBA reduces cold preservation injury of enterocytes, and to identify the effector site. Enterocytes were subjected to 48-h cold preservation under atmosphere in UW solution (±DHMBA), and then returned to normal culture to replicate reperfusion of the small intestine after cold preservation. At the end of cold preservation (ECP) and at 1, 3, 6, and 72 h after rewarming (R1h, R3h, R6h, and R72h), we evaluated cell function and the injury mechanism. The results showed that DHMBA protected mitochondrial function mainly during cold preservation, and suppressed cell death after rewarming, as shown by the MTT, ATP, mitochondrial membrane potential, LDH, and lipid peroxidation assays, together with enhanced survival signals (PI3K, Akt, p70S6K) and induction of antioxidant proteins (HO-1, NQO-1, TRX-1). We found that DHMBA mitigates the cold-induced injury of enterocytes by protecting the mitochondria through direct and indirect antioxidative activities.

心停止ドナー肝に対する機械灌流における水素ガスの有効性の検討　　　　　　　　　　　　　　　
坂本 聡大, 柴田 賢吾, 石川 隆壽, 島田 慎吾, 若山 顕治, 藤好 真人, 加藤 紘一, 巖築 慶一, 川村 典生, 渡辺 正明, 後藤 了一, 嶋村 剛, 深井 原, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 121回, PS, 4, (一社)日本外科学会, 2021年04月
日本語

肝細胞癌における間質Versicanの発現と予後に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
加藤 紘一, 深井 原, 坂本 譲, 旭 よう, 長津 明久, 折茂 達也, 柿坂 達彦, 蒲池 浩文, 神山 俊哉, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 121回, SF, 8, (一社)日本外科学会, 2021年04月
日本語

Triazolopyrimidine derivative NK026680 and donor-specific transfusion induces CD4+CD25+Foxp3+ T cells and ameliorates allograft rejection in an antigen-specific manner.
Shin Emoto, Susumu Shibasaki, Akihisa Nagatsu, Ryoichi Goto, Hitoshi Ono, Yasutomo Fukasaku, Rumi Igarashi, Takuji Ota, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Kan Saiga, Akinobu Taketomi, Masaaki Murakami, Satoru Todo, Kenichiro Yamashita
Transplant immunology, 65, 101338, 101338, 2021年04月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, We have previously demonstrated the unique properties of a new triazolopyrimidine derivative, NK026680, which exerts immunosuppressive effects in rat heart transplant model and confers tolerogeneic properties on ex vivo-conditioned dendritic cells in mice. We herein demonstrate that NK026680 promotes the expansion of regulatory T cells (Tregs) with potent immunoregulatory effects when used in combination with donor-specific transfusion (DST). BALB/c (H-2d) heart graft were transplanted into C57BL/6 (H-2b) mice following intravenous injection of donor splenocytes (DST) and oral administration of NK026680. The NK026680 plus DST treatment markedly prolonged the survival time of the donor-graft, but not that of the 3rd party-graft (C3H; H-2k). Treg cells in the recipient spleen on day 0 expanded when stimulated with donor-antigens in vivo and in vitro. After heart transplantation, Treg cells accumulated into the graft and increased in the spleen. NK026680 plus DST also decreased activated CD8+ T cells in the spleen and inhibited infiltration of CD8+ T cells into the graft. Depletion of CD25+ cells inhibited the graft prolonging effect of the NK026680 plus DST treatment. NK026680 administration together with DST induces potent immunoregulatory effects in an antigen-specific manner, likely due to the in vivo generation of donor-specific Tregs.

Establishment of a Cell Culture Model Permissive for Infection by Hepatitis B and C Viruses.
Teruhime Otoguro, Tomohisa Tanaka, Hirotake Kasai, Nobuhiro Kobayashi, Atsuya Yamashita, Takasuke Fukuhara, Akihide Ryo, Moto Fukai, Akinobu Taketomi, Yoshiharu Matsuura, Kohji Moriishi
Hepatology communications, 5, 4, 634, 649, 2021年04月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Compared with each monoinfection, coinfection with hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) is well known to increase the risks of developing liver cirrhosis and hepatocellular carcinoma. However, the mechanism by which HBV/HCV coinfection is established in hepatocytes is not well understood. Common cell culture models for coinfection are required to examine viral propagation. In this study, we aimed to establish a cell line permissive for both HBV and HCV infection. We first prepared a HepG2 cell line expressing sodium taurocholate cotransporting polypeptide, an HBV receptor, and then selected a cell line highly permissive for HBV infection, G2/NT18-B. After transduction with a lentivirus-encoding microRNA-122, the cell line harboring the highest level of replicon RNA was selected and then treated with anti-HCV compounds to eliminate the replicon RNA. The resulting cured cell line was transduced with a plasmid-encoding CD81. The cell line permissive for HCV infection was cloned and then designated the G2BC-C2 cell line, which exhibited permissiveness for HBV and HCV propagation. JAK inhibitor I potentiated the HCV superinfection of HBV-infected cells, and fluorescence-activated cell-sorting analysis indicated that HBV/HCV double-positive cells accounted for approximately 30% of the coinfected cells. Among several host genes tested, cyclooxygenase-2 showed synergistic induction by coinfection compared with each monoinfection. Conclusion: These data indicate that our in vitro HBV/HCV coinfection system provides an easy-to-use platform for the study of host and viral responses against coinfection and the development of antiviral agents targeting HBV and HCV.

Mesothelin blockage by Amatuximab suppresses cell invasiveness, enhances gemcitabine sensitivity and regulates cancer cell stemness in mesothelin-positive pancreatic cancer cells.
Fumihiko Matsuzawa, Hirofumi Kamachi, Tatsuzo Mizukami, Takahiro Einama, Futoshi Kawamata, Yuki Fujii, Moto Fukai, Nozomi Kobayashi, Yutaka Hatanaka, Akinobu Taketomi
BMC cancer, 21, 1, 200, 200, 2021年02月26日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Mesothelin is a 40-kDa glycoprotein that is highly overexpressed in various types of cancers, however molecular mechanism of mesothelin has not been well-known. Amatuximab is a chimeric monoclonal IgG1/k antibody targeting mesothelin. We recently demonstrated that the combine therapy of Amatuximab and gemcitabine was effective for peritonitis of pancreatic cancer in mouse model. METHODS: We discover the role and potential mechanism of mesothelin blockage by Amatuximab in human pancreatic cells both expressing high or low level of mesothelin in vitro experiment and peritonitis mouse model of pancreatic cancer. RESULTS: Mesothelin blockage by Amatuximab lead to suppression of invasiveness and migration capacity in AsPC-1 and Capan-2 (high mesothelin expression) and reduce levels of pMET expression. The combination of Amatuximab and gemcitabine suppressed proliferation of AsPC-1 and Capan-2 more strongly than gemcitabine alone. These phenomena were not observed in Panc-1 and MIA Paca-2 (Mesothelin low expression). We previously demonstrated that Amatuximab reduced the peritoneal mass in mouse AsPC-1 peritonitis model and induced sherbet-like cancer cell aggregates, which were vanished by gemcitabine. In this study, we showed that the cancer stem cell related molecule such as ALDH1, CD44, c-MET, as well as proliferation related molecules, were suppressed in sherbet-like aggregates, but once sherbet-like aggregates attached to peritoneum, they expressed these molecules strongly without the morphological changes. CONCLUSIONS: Our work suggested that Amatuximab inhibits the adhesion of cancer cells to peritoneum and suppresses the stemness and viability of those, that lead to enhance the sensitivity for gemcitabine.

Prognostic Significance of Circulating Tumor Cells with Mesenchymal Phenotypes in Patients with Gastric Cancer: A Prospective Study.
Yui Ishiguro, Hideyasu Sakihama, Tadashi Yoshida, Nobuki Ichikawa, Shigenori Homma, Moto Fukai, Hideki Kawamura, Norihiko Takahashi, Akinobu Taketomi
Annals of surgical oncology, 28, 2, 1178, 1186, 2021年02月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Circulating tumor cells (CTCs) have been shown to be heterogeneous. Focusing on the epithelial-mesenchymal transition and perioperative kinetics, we evaluated CTCs with mesenchymal phenotypes as a potential prognostic biomarker for patients with gastric cancer. METHODS: Peripheral blood was collected from 54 patients with gastric cancer before surgery and at 1 week and 1 month after surgery. CTCs were enriched using density-gradient centrifugation and magnetic-activated cell sorting (negative selection). Cell suspensions were characterized by multi-immunofluorescence staining against cytokeratin and N-cadherin, and by 4',6'-diamidino-2-phenyldole staining. RESULTS: CTCs were detected in five patients (17%) with early cancer and 14 patients (56%) with advanced cancer (p < 0.05). In our system, N-cadherin, but not cytokeratin, was expressed in the CTCs of 90% (19/21) of patients. Postoperative recurrence was detected in 10 patients, all of whom had N-cadherin+/cytokeratin-/CD45- CTCs preoperatively. Regarding perioperative kinetics, we divided patients into three risk groups: a high-risk group, with one or more preoperative CTCs and increased CTCs postoperatively; an intermediate-risk group, with one or more preoperative CTCs and decreased CTCs postoperatively; and a low-risk group, with no preoperative CTCs. Recurrence rates were 57% (4/7), 33% (4/12), and 6% (2/35), respectively. The relapse-free survival rate was lower in patients at high risk versus those at intermediate or low risk, for all patients (p = 0.00024) and in patients with advanced cancer (p = 0.00103). CONCLUSIONS: N-cadherin is a highly useful marker to detect CTCs lacking cytokeratin, and the perioperative kinetics of CTC numbers is beneficial in risk stratification for survival in patients with gastric cancer.

Analysis of the correlation between alterations in N‑glycans and invasiveness in liver cancer cell lines.
Hidenori Takahashi, Toshiya Kamiyama, Nozomi Hirane, Nozomi Kobayashi, Takeshi Aiyama, Akihisa Nagatsu, Shingo Shimada, Tatsuya Orimo, Tatsuhiko Kakisaka, Moto Fukai, Hideki Yokoo, Hirofumi Kamachi, Shin-Ichiro Nishimura, Akinobu Taketomi
Oncology reports, 44, 6, 2757, 2769, 2020年12月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The N‑glycoforms of glycoproteins modify protein function and control a number of biological pathways. The aim of the present study was to investigate the correlation between alterations in N‑glycans and cancer aggressiveness in terms of cancer cell invasion ability. The expression of urokinase‑type plasminogen activator (uPA) and N‑acetylglucosaminyltransferase V (GnT‑V) in liver cancer cell lines was analyzed by western blotting. Cell invasiveness was analyzed by Matrigel invasion assays. uPA and GnT‑V expression in liver cancer cell lines was knocked down by RNA interference. Furthermore, uPA was overexpressed in liver cancer cells using lentiviral vectors, and a mutant strain of HepG2 cells overexpressing uPA deficient in N‑glycans was established. A glycoblotting‑assisted matrix‑assisted laser desorption/ionization‑time‑of‑flight/mass spectrometry‑based quantitative analysis of liver cancer cell lines was performed, in which invasiveness was altered by modifying the expression of uPA and GnT‑V. N‑glycan profiles were found to differ between the highly invasive liver cancer cell line HLE and the less invasive cell line HepG2. The expression of several N‑glycans, including a form with m/z=1892, was changed according to invasiveness controlled by knockdown and overexpression of uPA. The invasiveness of HepG2 cells with mutant uPA did not increase regardless of the level of expression of uPA. Following GnT‑V knockdown and N‑glycan alteration, uPA expression did not change, whereas cell invasiveness decreased. One N‑glycan (m/z=1892) was common among N‑glycans in the comparative analysis between HLE and HepG2, HLE and uPA knockdown HLE, HepG2 and uPA‑overexpressing HepG2, and HLE and GnT‑V knockdown HLE cells and among N‑glycan profiles in human uPA. Therefore, N‑glycosylation is an important factor controlling invasiveness of liver cancer cells, and a specific N‑glycan (m/z=1892) associated with the invasion of liver cancer cells via uPA was identified in the present study.

Role of Wnt5a in suppressing invasiveness of hepatocellular carcinoma via epithelial-mesenchymal transition.
Kazuki Wakizaka, Toshiya Kamiyama, Kenji Wakayama, Tatsuya Orimo, Shingo Shimada, Akihisa Nagatsu, Hirofumi Kamachi, Hideki Yokoo, Moto Fukai, Nozomi Kobayashi, Tomoko Mitsuhashi, Akinobu Taketomi
Oncology letters, 20, 5, 268, 268, 2020年11月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Inappropriate activation of the canonical Wnt signaling pathway is associated with progression of hepatocellular carcinoma (HCC). However, the association between the non-canonical pathway activated by Wnt5a and HCC is not well known. The present study investigated the significance of Wnt5a expression in HCC. Immunohistochemical staining of Wnt5a was performed on specimens from 243 patients who underwent hepatic resection for HCC. The present study investigated whether Wnt5a expression was associated with clinical and pathological factors and prognosis. Wnt5a expression in human HCC cell lines was investigated using western blotting. The effects of overexpression or knockdown of Wnt5a were evaluated using proliferation and invasion assays. Changes in epithelial-mesenchymal transition (EMT)-related molecules were investigated using western blotting. Wnt5a negativity was significantly associated with poor tumor differentiation and positive vascular invasion. In univariate analysis, Wnt5a negativity was identified as a significant prognostic factor for overall survival (OS). Multivariate analysis of OS demonstrated that Wnt5a negativity was an independent prognostic factor. Wnt5a expression was lower in HLE and HLF cells than in HepG2 and Huh7 cells. Knockdown of Wnt5a by short hairpin RNA transfection increased the proliferation and invasiveness of Huh7 cells, and decreased the expression levels of E-cadherin. In HLF cells, overexpression of Wnt5a inhibited invasiveness and decreased the expression levels of vimentin. Wnt5a negativity was associated with poor tumor differentiation and positive vascular invasion, and was an independent poor prognostic factor in patients with HCC. Wnt5a may be a tumor suppressor involved in EMT-mediated changes in invasiveness.

Xenograftマウスモデルを用いた抗メソテリン抗体の早期投与による膵癌肝転移抑制効果の検討　　　　　　　　　　　　　　　
藤居 勇貴, 蒲池 浩文, 深井 原, 折茂 達也, 坂本 譲, 旭 よう, 長津 明久, 島田 慎吾, 柿坂 達彦, 神山 俊哉, 武冨 紹信
日本癌学会総会記事, 79回, OJ14, 4, (一社)日本癌学会, 2020年10月
英語

小腸冷保存中の酸素供給が抗酸化治療の有効性に与える影響の検討　　　　　　　　　　　　　　　
深井 原, 柴田 賢吾, 坂本 聡大, 島田 慎吾, 加藤 紘一, 藤好 真人, 若山 顕治, 石川 隆壽, 川村 典生, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 120回, DP, 8, (一社)日本外科学会, 2020年08月
日本語

移植医療における細胞治療の有用性　　　　　　　　　　　　　　　
渡辺 正明, 渋谷 一陽, 後藤 了一, 川村 典生, 巌築 慶一, 腰塚 靖之, 嶋村 剛, 深井 原, 藤堂 省, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 120回, DP, 8, (一社)日本外科学会, 2020年08月
日本語

抗メソテリン抗体amatuximabによる膵癌肝転移形成阻害効果の検討　　　　　　　　　　　　　　　
藤居 勇貴, 蒲池 浩文, 折茂 達也, 坂本 譲, 旭 よう, 長津 明久, 島田 慎吾, 深井 原, 神山 俊哉, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 120回, SF, 4, (一社)日本外科学会, 2020年08月
日本語

肝細胞癌における癌関連線維芽細胞と癌細胞の相互作用の検討　　　　　　　　　　　　　　　
加藤 紘一, 深井 原, 柴田 賢吾, 小林 希, 早坂 孝宏, 神山 俊哉, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 120回, SF, 8, (一社)日本外科学会, 2020年08月
日本語

温阻血再灌流傷害における肝内脂質局在変化の視覚化 脂質分布と機能の基礎的解明と治療標的としての可能性　　　　　　　　　　　　　　　
柴田 賢吾, 橋本 咲月, 早坂 孝宏, 深井 原, 加藤 紘一, 中薮 拓哉, 島田 慎吾, 小林 希, 梅本 浩平, 鈴木 崇史, 大谷 晋太郎, 三野 和宏, 嶋村 剛, 木村 太一, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 120回, SF, 1, (一社)日本外科学会, 2020年08月
日本語

Imaging Mass Spectrometry Reveals the Changes in the Taurine Conjugates of Dihydroxycholanoic Acid During Hepatic Warm Ischemia and Reperfusion in a Rat Model
Kengo Shibata, Takahiro Hayasaka, Satsuki Hashimoto, Kohei Umemoto, Takahisa Ishikawa, Sodai Sakamoto, Koichi Kato, Shingo Shimada, Norio Kawamura, Kenji Wakayama, Nozomi Kobayashi, Yuka Hama, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Transplantation Proceedings, 52, 6, 1880, 1883, Elsevier USA, 2020年07月01日, ［査読有り］, ［責任著者］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Warm ischemia and reperfusion injury (IRI) is a prognostic factor in donation after cardiac death donor transplantation. However, a reliable method to predict IRI before transplantation has not been established. The aim of this study was to identify predictive markers of hepatic IRI by simultaneous measurement of endogenous molecules using matrix-assisted laser desorption/ionization-imaging mass spectrometry (MALDI-IMS). Rats were subjected to hepatic warm ischemia (70%) for 30 or 90 minutes and subsequent reperfusion. The livers were collected at the end of ischemia and 1 hour, 6 hours, and 24 hours after reperfusion. The liver tissue sections were applied to IMS (m/z 200-2000). Candidate molecules were identified by tandem mass spectrometry. Imaging mass spectrometry (IMS) revealed a significant increase in the taurine conjugates of dihydroxycholanoic acid (TDHCA) during ischemia and a tendency to return to the basal level after reperfusion. Notably, high-resolution measurements revealed focal accumulation of TDHCA in the intrahepatic bile duct with ischemic time. In conclusion, IMS is a useful method to detect minute changes provoked by ischemia, which are barely detectable in assays involving homogenization. Accordingly, focal accumulation of TDHCA during ischemia may be a candidate marker for predicting later IRI.

Novel immunological approach to asses donor reactivity of transplant recipients using a humanized mouse model.
Yasutomo Fukasaku, Ryoichi Goto, Yoshikazu Ganchiku, Shin Emoto, Masaaki Zaitsu, Masaaki Watanabe, Norio Kawamura, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Human immunology, 81, 7, 342, 353, 2020年07月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, In organ transplantation, a reproducible and robust immune-monitoring assay has not been established to determine individually tailored immunosuppressants (IS). We applied humanized mice reconstituted with human (hu-) peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) obtained from living donor liver transplant recipients to evaluate their immune status. Engraftment of 2.5 × 106 hu-PBMCs from healthy volunteers and recipients in the NSG mice was achieved successfully. The reconstituted lymphocytes consisted mainly of hu-CD3+ lymphocytes with predominant CD45RA-CD62Llo TEM and CCR6-CXCR3+CD4+ Th1 cells in hu-PBMC-NSG mice. Interestingly, T cell allo-reactivity of hu-PBMC-NSG mice was amplified significantly compared with that of freshly isolated PBMCs (p < 0.05). Furthermore, magnified hu-T cell responses to donor antigens (Ag) were observed in 2/10 immunosuppressed recipients with multiple acute rejection (AR) experiences, suggesting that the immunological assay in hu-PBMC-NSG mice revealed hidden risks of allograft rejection by IS. Furthermore, donor Ag-specific hyporesponsiveness was maintained in recipients who had been completely weaned off IS (n = 4), despite homeostatic proliferation of hu-T cells in the hu-PBMC-NSG mice. The immunological assay in humanized mice provides a new tool to assess recipient immunity in the absence of IS and explore the underlying mechanisms to maintaining operational tolerance.

Prognostic impact of CD8+ T cell distribution and its association with the HLA class I expression in intrahepatic cholangiocarcinoma.
Yoh Asahi, Kanako C Hatanaka, Yutaka Hatanaka, Toshiya Kamiyama, Tatsuya Orimo, Shingo Shimada, Akihisa Nagatsu, Yuzuru Sakamoto, Hirofumi Kamachi, Nozomi Kobayashi, Moto Fukai, Akinobu Taketomi
Surgery today, 50, 8, 931, 940, 2020年02月10日, ［査読有り］, ［国内誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, PURPOSE: A lack of effective systemic therapy is one reason for the poor prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma. Newly developed immune checkpoint inhibitors function by minimizing CD8+ T cell suppression to improve tumor-specific responses. This study aimed to examine the characteristics of CD8+ T cells in intrahepatic cholangiocarcinoma. METHODS: Clinicopathological data, including the overall survival, of 69 cases of postoperative intrahepatic cholangiocarcinoma were prospectively investigated. We then immunohistochemically stained for CD8, Foxp3, CD163, PD-L1, and human leukocyte antigen (HLA) class I and counted the number of CD8+ T cells, Foxp3+ T cells, and CD163+ macrophages in different areas (outer border, interborder, and intratumor). RESULTS: A significant difference was found in the 5-year overall survival between the CD8+ T cell high group (45.5%) and low group (24.7%) in the outer border area (p = 0.0103). Furthermore, the number of CD8+ T cells and the high expression of HLA class I were positively correlated (p = 0.0341). CONCLUSION: The number of CD8+ T cells in the outer border area of the tumor correlated with the HLA class I expression of intrahepatic cholangiocarcinoma and may therefore be a prognostic factor for patients with postoperative intrahepatic cholangiocarcinoma.

Adenomatous polyposis coli-binding protein end-binding 1 promotes hepatocellular carcinoma growth and metastasis.
Takeshi Aiyama, Tatsuya Orimo, Hideki Yokoo, Takanori Ohata, Kanako C Hatanaka, Yutaka Hatanaka, Moto Fukai, Toshiya Kamiyama, Akinobu Taketomi
PloS one, 15, 9, e0239462, 2020年, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, This study was performed to determine the clinical significance of adenomatous polyposis coli (APC)-binding protein end-binding 1 (EB1) in hepatocellular carcinoma (HCC) and to characterize its biochemical role in comparison with previous reports. We performed immunohistochemical staining to detect EB1 expression in tissues from 235 patients with HCC and investigated its correlations with clinicopathological features and prognosis. We also investigated the roles of EB1 in cell proliferation, migration, and tumorigenesis in vitro and in vivo by siRNA- and CRISPR/Cas9-mediated modulation of EB1 expression in human HCC cell lines. The results showed that EB1 expression was significantly correlated with several important factors associated with tumor malignancy, including histological differentiation, portal vein invasion status, and intrahepatic metastasis. Patients with high EB1 expression in HCC tissue had poorer overall survival and higher recurrence rates than patients with low EB1 expression. EB1 knockdown and knockout in HCC cells reduced cell proliferation, migration, and invasion in vitro and inhibited tumor growth in vivo. Further, genes encoding Dlk1, HAMP, and SLCO1B3 that were differentially expressed in association with EB1 were identified using RNA microarray analysis. In conclusion, elevated expression of EB1 promotes tumor growth and metastasis of HCC. EB1 may serve as a new biomarker for HCC, and genes coexpressed with EB1 may represent potential targets for therapy.

Heavy Water (D2O) Containing Preservation Solution Reduces Hepatic Cold Preservation and Reperfusion Injury in an Isolated Perfused Rat Liver (IPRL) Model.
Shingo Shimada, Moto Fukai, Kengo Shibata, Sodai Sakamoto, Kenji Wakayama, Takahisa Ishikawa, Norio Kawamura, Masato Fujiyoshi, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Journal of clinical medicine, 8, 11, 1818, 2019年11月01日, ［査読有り］, ［責任著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Heavy water (D2O) has many biological effects due to the isotope effect of deuterium. We previously reported the efficacy of D2O containing solution (Dsol) in the cold preservation of rat hearts. Here, we evaluated whether Dsol reduced hepatic cold preservation and reperfusion injury. METHODS: Rat livers were subjected to 48-hour cold storage in University of Wisconsin (UW) solution or Dsol, and subsequently reperfused on an isolated perfused rat liver. Graft function, injury, perfusion kinetics, oxidative stress, and cytoskeletal integrity were assessed. RESULTS: In the UW group, severe ischemia and reperfusion injury (IRI) was shown by histopathology, higher liver enzymes leakage, portal resistance, and apoptotic index, oxygen consumption, less bile production, energy charge, and reduced glutathione (GSH)/oxidized glutathione (GSSG) ratio (versus control). The Dsol group showed that these injuries were significantly ameliorated (versus the UW group). Furthermore, cytoskeletal derangement was progressed in the UW group, as shown by less degradation of α-Fodrin and by the inactivation of the actin depolymerization pathway, whereas these changes were significantly suppressed in the Dsol group. CONCLUSION: Dsol reduced hepatic IRI after extended cold preservation and subsequent reperfusion. The protection was primarily due to the maintenance of mitochondrial function, cytoskeletal integrity, leading to limiting oxidative stress, apoptosis, and necrosis pathways.

Serum milk fat globule-EGF factor 8 (MFG-E8) as a diagnostic and prognostic biomarker in patients with hepatocellular carcinoma.
Tomonari Shimagaki, Sachiyo Yoshio, Hironari Kawai, Yuzuru Sakamoto, Hiroyoshi Doi, Michitaka Matsuda, Taizo Mori, Yosuke Osawa, Moto Fukai, Takeshi Yoshida, Yunfei Ma, Tomoyuki Akita, Junko Tanaka, Akinobu Taketomi, Rikinari Hanayama, Tomoharu Yoshizumi, Masaki Mori, Tatsuya Kanto
Scientific reports, 9, 1, 15788, 15788, 2019年10月31日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Current serum hepatocellular carcinoma (HCC) biomarkers are insufficient for early diagnosis. We aimed to clarify whether serum MFG-E8 can serve as a diagnostic or prognostic biomarker of HCC. Serum MFG-E8 levels of 282 HCC patients, who underwent primary hepatectomy, were examined by ELISA. We also quantified serum MFG-E8 levels in patients with chronic hepatitis (CH), liver cirrhosis (LC), as well as in healthy volunteers (HVs). Serum MFG-E8 levels were significantly lower in HCC patients than in HVs regardless of the etiology of liver disease (3.6 ± 0.1 vs 5.8 ± 0.2 ng/mL, p < 0.0001), and recovered after treatment of HCC. Serum MFG-E8 levels in CH and LC patients were comparable to those in HVs. Serum MFG-E8 could detect HCCs, even α-fetoprotein (AFP)-negative or des-γ-carboxy prothrombin (DCP)-negative HCCs, in CH and LC patients. Our new HCC prediction model using MFG-E8 and DCP (Logit(p) = 2.619 - 0.809 × serum MFG-E8 + 0.0226 × serum DCP) distinguished HCC patients from CH and LC patients with an area under the curve of 0.923, a sensitivity of 81.1%, and a specificity of 89.8%. Futhermore, low preoperative serum MFG-E8 was an independent predictor of poor overall survival. Thus, serum MFG-E8 could serve as a feasible diagnostic and prognostic biomarker for HCC.

PREDICTION OF HEPATIC WARM ISCHEMIA AND REPERFUSION INJURY BY LYSOPHOSPHOLIPIDS - COMPREHENSIVE ANALYSIS BY IMAGING MASS SPECTROMETRY (IMS)
Shibata Kengo, Hayasaka Takahiro, Fukai Moto, Kato Koichi, Ishikawa Takahisa, Umemoto Kohei, Shimada Shingo, Kobayashi Nozomi, Shimamura Tsuyoshi, Kimura Taichi, Taketomi Akinobu
TRANSPLANT INTERNATIONAL, 32, 283, 2019年10月, ［査読有り］

大腸癌診療におけるprecision medicine ゲノム解析を利用した大腸癌原発巣およびその肝転移巣に対するprecision medicine　　　　　　　　　　　　　　　
川俣 太, 本間 重紀, Patch Ann-Marie, 沢田 尭史, 市川 伸樹, 吉田 雅, 柴崎 晋, Waddell Nicola, Whitehall Vicki, Leggett Barbara, 深井 原, 川村 秀樹, 神山 俊哉, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 119回, WS, 9, (一社)日本外科学会, 2019年04月
日本語

NAFLD患者の病態におけるNK細胞Sgilec-7の意義　　　　　　　　　　　　　　　
坂本 譲, 由雄 祥代, 河合 裕成, 島垣 智成, 森 泰三, 松田 道隆, 大澤 陽介, 深井 原, 神山 俊哉, 考藤 達哉, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 119回, PS, 5, (一社)日本外科学会, 2019年04月
日本語

USP15 Participates in Hepatitis C Virus Propagation through Regulation of Viral RNA Translation and Lipid Droplet Formation.
Shinji Kusakabe, Tatsuya Suzuki, Yukari Sugiyama, Saori Haga, Kanako Horike, Makoto Tokunaga, Junki Hirano, He Zhang, David Virya Chen, Hanako Ishiga, Yasumasa Komoda, Chikako Ono, Takasuke Fukuhara, Masahiro Yamamoto, Masahito Ikawa, Takashi Satoh, Shizuo Akira, Tomohisa Tanaka, Kohji Moriishi, Moto Fukai, Akinobu Taketomi, Sachiyo Yoshio, Tatsuya Kanto, Tetsuro Suzuki, Toru Okamoto, Yoshiharu Matsuura
Journal of virology, 93, 6, 2019年03月15日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Hepatitis C virus (HCV) utilizes cellular factors for efficient propagation. Ubiquitin is covalently conjugated to the substrate to alter its stability or to modulate signal transduction. In this study, we examined the importance of ubiquitination for HCV propagation. We found that inhibition of deubiquitinating enzymes (DUBs) or overexpression of nonspecific DUBs impaired HCV replication, suggesting that ubiquitination regulates HCV replication. To identify specific DUBs involved in HCV propagation, we set up RNA interference (RNAi) screening against DUBs and successfully identified ubiquitin-specific protease 15 (USP15) as a novel host factor for HCV propagation. Our studies showed that USP15 is involved in translation of HCV RNA and production of infectious HCV particles. In addition, deficiency of USP15 in human hepatic cell lines (Huh7 and Hep3B/miR-122 cells) but not in a nonhepatic cell line (293T cells) impaired HCV propagation, suggesting that USP15 participates in HCV propagation through the regulation of hepatocyte-specific functions. Moreover, we showed that loss of USP15 had no effect on innate immune responses in vitro and in vivo We also found that USP15-deficient Huh7 cells showed reductions in the amounts of lipid droplets (LDs), and the addition of palmitic acids restored the production of infectious HCV particles. Taken together, these data suggest that USP15 participates in HCV propagation by regulating the translation of HCV RNA and the formation of LDs.IMPORTANCE Although ubiquitination has been shown to play important roles in the HCV life cycle, the roles of deubiquitinating enzymes (DUBs), which cleave ubiquitin chains from their substrates, in HCV propagation have not been investigated. Here, we identified USP15 as a DUB regulating HCV propagation. USP15 showed no interaction with viral proteins and no participation in innate immune responses. Deficiency of USP15 in Huh7 cells resulted in suppression of the translation of HCV RNA and reduction in the amounts of lipid droplets, and the addition of fatty acids partially restored the production of infectious HCV particles. These data suggest that USP15 participates in HCV propagation in hepatic cells through the regulation of viral RNA translation and lipid metabolism.

Post-reperfusion hydrogen gas treatment ameliorates ischemia reperfusion injury in rat livers from donors after cardiac death: a preliminary study.
Takahisa Ishikawa, Shingo Shimada, Moto Fukai, Taichi Kimura, Kouhei Umemoto, Kengo Shibata, Masato Fujiyoshi, Sunao Fujiyoshi, Takahiro Hayasaka, Norio Kawamura, Nozomi Kobayashi, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
Surgery today, 48, 12, 1081, 1088, 2018年12月, ［査読有り］, ［責任著者］, ［国内誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND AND PURPOSE: We reported previously that hydrogen gas (H2) reduced hepatic ischemia and reperfusion injury (IRI) after prolonged cold storage (CS) of livers retrieved from heart-beating donors. The present study was designed to assess whether H2 reduced hepatic IRI during donation of a cardiac death (DCD) graft with subsequent CS. METHODS: Rat livers were harvested after 30-min cardiac arrest and stored for 4 h in University of Wisconsin solution. The graft was reperfused with oxygenated buffer, with or without H2 (H2 or NT groups, respectively), at 37° for 90 min on isolated perfused rat liver apparatus. RESULTS: In the NT group, liver enzyme leakage, apoptosis, necrosis, energy depletion, redox status, impaired microcirculation, and bile production were indicative of severe IRI, whereas in the H2 group these impairments were significantly suppressed. The phosphorylation of cytoplasmic MKK4 and JNK were enhanced in the NT group and suppressed in the H2 group. NFkB-p65 and c-Fos in the nucleus were unexpectedly unchanged by IRI regardless of H2 treatment, indicating the absence of inflammation in this model. CONCLUSION: H2 was observed to ameliorate IRI in the DCD liver by maintaining microcirculation, mitochondrial functions, and redox status, as well as suppressing the cytoplasmic MKK4-JNK-mediated cellular death pathway.

Genome-wide association study identified new susceptible genetic variants in HLA class I region for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma.
Hiromi Sawai, Nao Nishida, Seik-Soon Khor, Masao Honda, Masaya Sugiyama, Natsumi Baba, Kayoko Yamada, Norie Sawada, Shoichiro Tsugane, Kazuhiko Koike, Yuji Kondo, Hiroshi Yatsuhashi, Shinya Nagaoka, Akinobu Taketomi, Moto Fukai, Masayuki Kurosaki, Namiki Izumi, Jong-Hon Kang, Kazumoto Murata, Keisuke Hino, Sohji Nishina, Akihiro Matsumoto, Eiji Tanaka, Naoya Sakamoto, Koji Ogawa, Kazuhide Yamamoto, Akihiro Tamori, Osamu Yokosuka, Tatsuo Kanda, Isao Sakaida, Yoshito Itoh, Yuichiro Eguchi, Satoshi Oeda, Satoshi Mochida, Man-Fung Yuen, Wai-Kay Seto, Yong Poovorawan, Nawarat Posuwan, Masashi Mizokami, Katsushi Tokunaga
Scientific reports, 8, 1, 7958, 7958, 2018年05月21日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, We have performed a genome-wide association study (GWAS) including 473 Japanese HBV (hepatitis B virus)-positive HCC (hepatocellular carcinoma) patients and 516 HBV carriers including chronic hepatitis and asymptomatic carrier individuals to identify new host genetic factors associated with HBV-derived HCC in Japanese and other East Asian populations. We identified 65 SNPs with P values < 10-4 located within the HLA class I region and three SNPs were genotyped in three independent population-based replication sets. Meta-analysis confirmed the association of the three SNPs (rs2523961: OR = 1.73, P = 7.50 × 10-12; rs1110446: OR = 1.79, P = 1.66 × 10-13; and rs3094137: OR = 1.73, P = 7.09 × 10-9). We then performed two-field HLA genotype imputation for six HLA loci using genotyping data to investigate the association between HLA alleles and HCC. HLA allele association testing revealed that HLA-A * 33:03 (OR = 1.97, P = 4.58 × 10-4) was significantly associated with disease progression to HCC. Conditioning analysis of each of the three SNPs on the HLA class I region abolished the association of HLA-A*33:03 with disease progression to HCC. However, conditioning the HLA allele could not eliminate the association of the three SNPs, suggesting that additional genetic factors may exist in the HLA class I region.

Copy number profiles of paired primary and metastatic colorectal cancers.
Futoshi Kawamata, Ann-Marie Patch, Katia Nones, Catherine Bond, Diane McKeone, Sally-Ann Pearson, Shigenori Homma, Cheng Liu, Lochlan Fennell, Troy Dumenil, Gunter Hartel, Nozomi Kobayasi, Hideki Yokoo, Moto Fukai, Hiroshi Nishihara, Toshiya Kamiyama, Matthew E Burge, Christos S Karapetis, Akinobu Taketomi, Barbara Leggett, Nicola Waddell, Vicki Whitehall
Oncotarget, 9, 3, 3394, 3405, 2018年01月09日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Liver metastasis is the major cause of death following a diagnosis of colorectal cancer (CRC). In this study, we compared the copy number profiles of paired primary and liver metastatic CRC to better understand how the genomic structure of primary CRC differs from the metastasis. Paired primary and metastatic tumors from 16 patients and their adjacent normal tissue samples were analyzed using single nucleotide polymorphism arrays. Genome-wide chromosomal copy number alterations were assessed, with particular attention to 188 genes known to be somatically altered in CRC and 24 genes that are clinically actionable in CRC. These data were analyzed with respect to the timing of primary and metastatic tissue resection and with exposure to chemotherapy. The genomic differences between the tumor and paired metastases revealed an average copy number discordance of 22.0%. The pairs of tumor samples collected prior to treatment revealed significantly higher copy number differences compared to post-therapy liver metastases (P = 0.014). Loss of heterozygosity acquired in liver metastases was significantly higher in previously treated liver metastasis samples compared to treatment naive liver metastasis samples (P = 0.003). Amplification of the clinically actionable genes ERBB2, FGFR1, PIK3CA or CDK8 was observed in the metastatic tissue of 4 patients but not in the paired primary CRC. These examples highlight the intra-patient genomic discrepancies that can occur between metastases and the primary tumors from which they arose. We propose that precision medicine strategies may therefore identify different actionable targets in metastatic tissue, compared to primary tumors, due to substantial genomic differences.

Pro-angiogenic TIE-2-expressing monocytes/TEMs as a biomarker of the effect of sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma
Hirotaka Shoji, Sachiyo Yoshio, Yohei Mano, Hiroyoshi Doi, Masaya Sugiyama, Yosuke Osawa, Kiminori Kimura, Taeang Arai, Norio Itokawa, Masanori Atsukawa, Yoshihiko Aoki, Moto Fukai, Akinobu Taketomi, Masashi Mizokami, Tatsuya Kanto
INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, 141, 5, 1011, 1017, WILEY, 2017年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Sorafenib, a multi-kinase inhibitor, inhibits tumor angiogenesis and is the first-line systemic therapy for patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). However, due to its limited effects and frequent occurrence of side effects, biomarkers are needed to predict the effects of sorafenib. We considered the possibility of using TIE-2-expressing monocytes (TEMs) to predict the response in sorafenib-treated patients with advanced HCC. TEMs serve as a diagnostic marker of HCC and are related to angiogenesis. We analyzed 25 advanced HCC patients and prospectively evaluated TEMs before (Pre TEMs) and at 1 month after initial therapy (T1m TEMs). The radiologic response was evaluated by modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST). Median survival time (MST) was significantly longer in the partial response/stable disease (PR/SD) group (21.8 months) than in the PD group (8.7 months). Delta TEMs (changes of T1m TEMs compared to Pre TEMs) were significantly lower in the PR/SD group than in the PD group. MST of the Delta TEMs low group (14.2 months) was significantly longer than that of the high group (8.7 months). Univariate and multivariate Cox regression analyses showed that Delta TEMs [hazard ratio (HR) = 8.53, 95% confidence interval (CI) = 1.51-48.16, p=0.015] and Child-Pugh class (HR=5.59, 95% CI=1.06-29.63, p=0.043) were independently associated with overall survival. Our results suggest that Delta TEMs could serve as a biomarker for predicting radiologic response and overall survival in sorafenib-treated patients with advanced HCC.

Fatty acid-binding protein 5 function in hepatocellular carcinoma through induction of epithelial-mesenchymal transition
Takanori Ohata, Hideki Yokoo, Toshiya Kamiyama, Moto Fukai, Takeshi Aiyama, Yutaka Hatanaka, Kanako Hatanaka, Kenji Wakayama, Tatsuya Orimo, Tatsuhiko Kakisaka, Nozomi Kobayashi, Yoshihiro Matsuno, Akinobu Taketomi
CANCER MEDICINE, 6, 5, 1049, 1061, WILEY, 2017年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Hepatocellular carcinoma (HCC) is a highly prevalent cancer with poor prognosis. The correlation between overexpression of fatty acid-binding protein 5 (FABP5) and malignant potential of tumor growth and metastasis in several cancers has been previously reported. However, the correlation between FABP5 expression and HCC malignant behavior remains unknown. We compared FABP5 expression and patient characteristics in paired HCC and adjacent noncancerous liver tissues from 243 patients who underwent surgical resection of primary HCC. Cell proliferation, invasion, and migration assays were performed in HCC cell lines overexpressing FABP5 or downregulated for FABP5. Tumor growths were monitored in xenograft model, and liver and lung metastasis models were established. In the 243 HCC patients, FABP5-positive staining (n = 139/243, 57.2%) was associated with poor prognosis and recurrence (P < 0.0001) and showed positive correlation with distant metastasis, tumor size and vascular invasion (P < 0.05). Cell proliferation, invasion, and migration in vitro were enhanced by upregulation of FABP5 and decreased by downregulation of FABP5 in HCC cell lines. Similar results in tumor formation and metastasis were obtained through in vivo analyses. PCR array results revealed upregulation of SNAI1 in FABP5-overexpressing HepG2 cells. Western blot analysis showed significantly increased expression of E-cadherin and ZO-1 and decreased SNAI1 expression and nuclear translocation of beta-catenin by knockdown of FABP5. We revealed a significant role for FABP5 in HCC progression and metastasis through the induction of epithelial-to-mesenchymal transition. FABP5 may be a potential novel prognostic biomarker and new therapeutic target for HCC.

Hydrogen Gas Ameliorates Hepatic Reperfusion Injury After Prolonged Cold Preservation in Isolated Perfused Rat Liver
Shingo Shimada, Kenji Wakayama, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Takahisa Ishikawa, Daisuke Fukumori, Maki Shibata, Kenichiro Yamashita, Taichi Kimura, Satoru Todo, Ikuroh Ohsawa, Akinobu Taketomi
ARTIFICIAL ORGANS, 40, 12, 1128, 1136, WILEY-BLACKWELL, 2016年12月, ［査読有り］, ［責任著者］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Hydrogen gas reduces ischemia and reperfusion injury (IRI) in the liver and other organs. However, the precise mechanism remains elusive. We investigated whether hydrogen gas ameliorated hepatic I/R injury after cold preservation. Rat liver was subjected to 48-h cold storage in University of Wisconsin solution. The graft was reperfused with oxygenated buffer with or without hydrogen at 378 for 90 min on an isolated perfusion apparatus, comprising the H-2(+) and H-2 (-) groups, respectively. In the control group (CT), grafts were reperfused immediately without preservation. Graft function, injury, and circulatory status were assessed throughout the perfusion. Tissue samples at the end of perfusion were collected to determine histopathology, oxidative stress, and apoptosis. In the H-2(-) group, IRI was indicated by a higher aspartate aminotransferase (AST), alanine aminotransferase (ALT) leakage, portal resistance, 8-hydroxy-2-deoxyguanosine-positive cell rate, apoptotic index, and endothelial endothelin-1 expression, together with reduced bile production, oxygen consumption, and GSH/GSSG ratio (vs. CT). In the H-2(+) group, these harmful changes were significantly suppressed [vs. H-2(-)]. Hydrogen gas reduced hepatic reperfusion injury after prolonged cold preservation via the maintenance of portal flow, by protecting mitochondrial function during the early phase of reperfusion, and via the suppression of oxidative stress and inflammatory cascades thereafter.

膵島移植の長期生着のための課題と克服 膵島移植におけるプロテアソーム阻害による早期グラフト障害の抑制
小野 仁, 旭 よう, 吉田 雅, 腰塚 靖之, 渡辺 正明, 外丸 詩野, 江本 慎, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 藤堂 省, 山下 健一郎
移植, 51, 2-3, 273, 273, (一社)日本移植学会, 2016年08月, ［査読有り］
日本語

Strong cytoplasmic expression of NF-κB/p65 correlates with a good prognosis in patients with triple-negative breast cancer.
Baba M, Takahashi M, Yamashiro K, Yokoo H, Fukai M, Sato M, Hosoda M, Kamiyama T, Taketomi A, Yamashita H
Surgery today, 46, 7, 843, 851, SPRINGER, 2016年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Purpose Recent studies have indicated that constitutive NF-kappa B activity could be involved in the proliferation of triple-negative breast cancer.
Methods The NF-kappa B/p65 expression and the effects of a NF-kappa B inhibitor, (-)-DHMEQ, were examined in triple-negative MDA-MB-231 breast cancer cells. Women with triple-negative breast cancer treated with neoadjuvant chemotherapy between 2002 and 2012 were retrospectively analyzed for their expression of NF-kappa B/p65, Bcl2 and Ki67 by immunohistochemistry in pre-and post-treatment specimens. The factors predicting the response to neoadjuvant chemotherapy and the prognosis were analyzed.
Results NF-kappa B/p65 was predominantly expressed in the cytoplasm of MDA-MB-231 cells. Of 34 triple-negative breast cancer patients, positive staining for NF-kappa B/p65 expression was detected in the nuclei of a few cells in seven tumors before neoadjuvant chemotherapy, while the expression of NF-kappa B/p65 in the cytoplasm was detected in almost all tumor cells of 33 tumors. The expression levels of NF-kappa B/p65 were not associated with the response to neoadjuvant chemotherapy, although the cytoplasmic NF-kappa B/p65 staining intensity was significantly decreased in the post-treatment tumor samples compared with the pretreatment samples. All patients whose tumors showed strong cytoplasmic NF-kappa B/p65 expression before neoadjuvant chemotherapy are currently disease free.
Conclusion Our results suggest that strong cytoplasmic NF-kappa B/p65 expression could be a prognostic marker for patients with triple-negative breast cancer.

Interleukin-34 as a fibroblast-derived marker of liver fibrosis in patients with non-alcoholic fatty liver disease
Hirotaka Shoji, Sachiyo Yoshio, Yohei Mano, Erina Kumagai, Masaya Sugiyama, Masaaki Korenaga, Taeang Arai, Norio Itokawa, Masanori Atsukawa, Hiroshi Aikata, Hideyuki Hyogo, Kazuaki Chayama, Tomohiko Ohashi, Kiyoaki Ito, Masashi Yoneda, Yuichi Nozaki, Takumi Kawaguchi, Takuji Torimura, Masanori Abe, Yoichi Hiasa, Moto Fukai, Toshiya Kamiyama, Akinobu Taketomi, Masashi Mizokami, Tatsuya Kanto
SCIENTIFIC REPORTS, 6, 28814, NATURE PUBLISHING GROUP, 2016年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is a common cause of chronic non-viral liver disease. Activation of macrophages and hepatic stellate cells is a critical step that promotes liver fibrosis. We aimed to explore the feasibility of interleukin-34 (IL-34), a key regulator of macrophages, as a fibrosis marker in patients with NAFLD. We enrolled 197 liver biopsy-proven NAFLD patients. We evaluated the serum levels of IL-34, macrophage-colony stimulating factor (M-CSF), soluble CD163 (sCD163), 40 cytokines/chemokines, hyaluronic acid, type IV collagen 7s, and clinically-approved fibrosis scores. IL-34 increased with the progression of fibrosis and was an independent marker for liver fibrosis. Immunostaining experiments, using resected liver specimens from NAFLD patients, revealed that IL-34 was mainly expressed on liver fibroblasts. IL-34 based fibrosis score (0.0387* IL-34 (pg/ml) + 0.3623* type IV collagen 7s (ng/ml) + 0.0184* age (year)-1.1850) was a practical predictive model of liver fibrosis. Using receiver-operating characteristic analyses, the area under the curve, sensitivity, and specificity of IL-34 based fibrosis score were superior or comparable to the other fibrosis biomarkers and scores. In conclusion, the IL-34 based fibrosis score, including serum IL-34, type IV collagen 7s and age, is a feasible diagnostic marker of liver fibrosis in NAFLD patients.

Novel anti-inflammatory agent 3-[ (dodecylthiocarbonyl)-methyl]-glutarimide ameliorates murine models of inflammatory bowel disease
Nobuki Ichikawa, Kenichiro Yamashita, Tohru Funakoshi, Shin Ichihara, Moto Fukai, Masaomi Ogura, Nozomi Kobayashi, Masaaki Zaitsu, Tadashi Yoshida, Susumu Shibasaki, Yasuyuki Koshizuka, Yusuke Tsunetoshi, Masanori Sato, Takahiro Einama, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Tomomi Suzuki, Satoru Todo
INFLAMMATION RESEARCH, 65, 3, 245, 260, SPRINGER BASEL AG, 2016年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Objective and design To examine the effect of 3-[ (dodecylthiocarbonyl)-methyl]-glutarimide (DTCM-G), a novel anti-inflammatory agent that inhibits lipopolysaccharide (LPS) activation of RAW264.7 macrophages, on murine models of colitis and RAW264.7 cells.
Materials and methods Colitis was induced by rectally infusing trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS) (1.5 mg in 50 % ethanol) in BALB/c mice or orally administering 3 % dextran sulfate sodium (DSS) for 5 days in C57BL/6 mice. The severity of colitis was assessed after intraperitoneally injecting DTCM-G (40 mg/kg). The anti-inflammatory properties of DTCM-G and its mechanisms were investigated in LPS-stimulated RAW264.7 cells.
Results DTCM-G significantly ameliorated TNBS-induced colitis, according to the body weight loss, disease activity index, colonic obstruction, macroscopic colonic inflammation score, mucosal myeloperoxidase activity, and histopathology. Immunohistochemistry and isolated lamina propria mononuclear cells showed significantly reduced colonic F4/80(+) and CD11b(+) macrophage infiltration. DTCM-G significantly suppressed tumor necrosis factor (TNF)-alpha and interleukin (IL)-6 messenger RNA expression in the colon and attenuated DSS-induced colitis, according to the disease activity index and histopathology. In RAW264.7 cells, DTCM-G suppressed LPS-induced TNF-alpha/IL-6 production and enhanced glycogen synthase kinase-3 beta phosphorylation.
Conclusions DTCM-G attenuated murine experimental colitis by inhibiting macrophage infiltration and inflammatory cytokine expression. Thus, DTCM-G may be a promising treatment for inflammatory bowel disease.

A PROTEASOME INHIBITOR, BORTEZOMIB PREVENTS PANCREATIC ISLET GRAFT LOSS AFTER TRANSPLANTATION.
Hitoshi Ono, Yoh Asahi, Tadashi Yoshida, Yasuyuki Koshizuka, Masaaki Watanabe, Utano Tomaru, Nozomi Kobayashi, Shin Emoto, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi, Satoru Todo, Kenichiro Yamashita
TRANSPLANTATION, 99, 11, S122, S122, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2015年11月, ［査読有り］
英語

A proteasome inhibitor, bortezomib prevents pancreatic islet graft loss after transplantation
Hitoshi Ono, Yoh Asahi, Tadashi Yoshida, Yasuyuki Koshizuka, Masaaki Watanabe, Utano Tomaru, Nozomi Kobayashi, Shin Emoto, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi, Satoru Todo, Kenichiro Yamashita
XENOTRANSPLANTATION, 22, S75, S75, WILEY-BLACKWELL, 2015年11月, ［査読有り］
英語

Clinicopathological characteristics and diagnostic performance of Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein as a preoperative serum marker of liver fibrosis in hepatocellular carcinoma
Masato Fujiyoshi, Atsushi Kuno, Masanori Gotoh, Moto Fukai, Hideki Yokoo, Hirofumi Kamachi, Toshiya Kamiyama, Masaaki Korenaga, Masashi Mizokami, Hisashi Narimatsu, Akinobu Taketomi
JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY, 50, 11, 1134, 1144, SPRINGER JAPAN KK, 2015年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Wisteria floribunda agglutinin positive Mac-2-binding protein (WFA(+)-M2BP) is a novel serum marker of liver fibrosis identified in glycoproteomic biomarker screening studies, and its clinicopathological characteristics have yet to be elucidated sufficiently for clinical utilization.
We retrospectively analyzed the clinicopathology data and serum WFA(+)-M2BP levels in 376 hepatocellular carcinoma patients undergoing liver surgery. WFA(+)-M2BP was quantified in frozen serum samples collected at the time of surgery using the FastLec-Hepa method.
Significant independent determinants of serum WFA(+)-M2BP levels included pathological diagnosis of cirrhosis, female gender, hepatitis C virus (HCV) infection, and liver dysfunction characteristics, such as abnormal indocyanine green retention rate at 15 min, platelet counts, albumin levels, alanine aminotransferase levels, and total bilirubin levels. Serum WFA(+)-M2BP levels increased with the pathological fibrosis stage and liver dysfunction severity. HCV infection significantly affected serum WFA(+)-M2BP levels throughout the pathological and functional progression of liver fibrosis, and the effect of gender was significant only in F4 stage patients with severe liver dysfunction. The diagnostic thresholds for cutoff index values for cirrhosis were 1.435 and 4.615 in HCV-negative and HCV-positive patients, respectively. Serum WFA(+)-M2BP levels at the time of operation were a significant predictor of hepatocellular carcinoma recurrence and overall survival in both HCV-negative and HCV-positive patients.
Serum WFA(+)-M2BP levels reflected both the pathological and functional progression of liver fibrosis comprehensively and continuously. Elevated WFA(+)-M2BP levels were a significant risk factor for tumor recurrence and decreased overall survival after liver surgery independent of HCV infection.

Hydrogen sulfide augments survival signals in warm ischemia and reperfusion of the mouse liver
Shingo Shimada, Moto Fukai, Kenji Wakayama, Takahisa Ishikawa, Nozomi Kobayashi, Taichi Kimura, Kenichiro Yamashita, Toshiya Kamiyama, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi, Satoru Todo
SURGERY TODAY, 45, 7, 892, 903, SPRINGER, 2015年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Hydrogen sulfide (H2S) ameliorates hepatic ischemia and reperfusion injury (IRI), but the precise mechanism remains elusive. We investigated whether sodium hydrogen sulfide (NaHS), a soluble derivative of H2S, would ameliorate hepatic IRI, and if so, via what mechanism.
Mice were subjected to partial warm ischemia for 75 min followed by reperfusion. Either NaHS or saline was administered intravenously 10 min before reperfusion. The liver and serum were collected 3, 6, and 24 h after reperfusion.
In the NaHS(-) group, severe IRI was apparent by the ALT leakage, tissue injury score, apoptosis, lipid peroxidation, and inflammation (higher plasma TNF-alpha, IL-6, IL-1 beta, IFN-gamma, IL-23, IL-17, and CD40L), whereas IRI was significantly ameliorated in the NaHS(+) group. These effects could be explained by the augmented nuclear translocation of Nrf2, and the resulting up-regulation of HO-1 and thioredoxin-1. Phosphorylation of the PDK-1/Akt/mTOR/p70S6k axis, which is known to mediate pro-survival and anti-apoptotic signals, was significantly augmented in the NaHS(+) group, with a higher rate of PCNA-positive cells thereafter.
NaHS ameliorated hepatic IRI by direct and indirect anti-oxidant activities by augmenting pro-survival, anti-apoptotic, and anti-inflammatory signals via mechanisms involving Nrf-2, and by accelerating hepatic regeneration via mechanisms involving Akt-p70S6k.

Human Amnion-Derived Mesenchymal Stem Cell Transplantation Ameliorates Liver Fibrosis in Rats.
Kubo K, Ohnishi S, Hosono H, Fukai M, Kameya A, Higashi R, Yamada T, Onishi R, Yamahara K, Takeda H, Sakamoto N
Transplantation direct, 1, 4, e16, 2015年05月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, UNLABELLED: Mesenchymal stem cells (MSCs) are a valuable cell source in regenerative medicine. Recently, several studies have shown that MSCs can be easily isolated from human amnion. In this study, we investigated the therapeutic effect of transplantation of human amnion-derived MSCs (hAMSCs) in rats with liver fibrosis. METHODS: Liver fibrosis was induced by an intraperitoneal injection of 2 mL/kg of 50% carbon tetrachloride twice a week for 6 weeks. At 3 weeks, hAMSCs (1 × 10(6) cells) were transplanted intravenously. Rats were sacrificed at 7 weeks, and histological analyses and quantitative reverse-transcription polymerase chain reaction were performed. In vitro experiments were conducted to investigate the effect of hAMSCs on the activation of Kupffer cells. RESULTS: Transplantation of hAMSCs significantly reduced the fibrotic area, deposition of type-I collagen, the number of α-smooth muscle actin-positive hepatic stellate cells, and CD68-positive Kupffer cells in the livers. messenger RNA expression of α-smooth muscle actin and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 was significantly decreased and the expression of matrix metalloproteinase-9 and hepatocyte growth factor was significantly increased in the liver of hAMSC-treated rats. Transplantation of hAMSCs at 3 weeks plus 5 weeks did not have an additive effect. In vitro experiments demonstrated that Kupffer cell activation induced by lipopolysaccharide was significantly decreased by culturing with conditioned medium obtained from hAMSCs. CONCLUSIONS: Transplantation of hAMSCs provided significant improvement in a rat model of liver fibrosis, possibly through the inhibition of Kupffer cell and hepatic stellate cell activation. hAMSCs may be a potential new treatment for liver fibrosis.

3-[ (Dodecylthiocarbonyl)Methyl]-Glutarimide Attenuates Graft Arterial Disease by Suppressing Alloimmune Responses and Vascular Smooth Muscle Cell Proliferation
Masaaki Zaitsu, Kenichiro Yamashita, Susumu Shibasaki, Yusuke Tsunetoshi, Moto Fukai, Masaomi Ogura, Tadashi Yoshida, Rumi Igarashi, Nozomi Kobayashi, Kazuo Umezawa, Satoru Todo
TRANSPLANTATION, 99, 5, 948, 956, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2015年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background. Graft arterial disease (GAD) is a major cause of late graft loss after organ transplantation. Alloimmune responses and vascular remodeling eventually cause the transplant organ to developGAD. In this study, we aimed to limit the development of GAD by inhibiting alloimmune responses and vascular smooth muscle cell (VSMC) proliferation with a new compound, 3-[ (dodecylthiocarbonyl)methyl]-glutarimide ([DTCM]-glutarimide), in a murine cardiac model of GAD. Methods. The hearts from B6.CH-2(bm12) mice were transplanted into C57BL/6 mouse recipients to examine the extent of GAD. The recipients were treated with either vehicle or DTCM-glutarimide intraperitoneally (40 mg/kg per day) for 4 weeks. Results. The administration of DTCM-glutarimide attenuated GAD formation (luminal occlusion: 37.9 +/- 5.9% vs 14.8 +/- 5.4%, P < 0.05) by inhibiting the number of graft-infiltrating cells and decreasing alloreactive interferon (IFN)-gamma production compared with control mice, as measured by the Enzyme-linked ImmunoSpot assay. In vitro, VSMCs proliferated on stimulation with either basic fibroblast growth factor or IFN-gamma and splenocytes after transplantation, but the addition of DTCM-glutarimide resulted in the inhibition of VSMC proliferation. Moreover, DTCM-glutarimide suppressed cyclin D1 expression and inhibited cell cycle progression from G1 to S in VSMCs. Conclusions. The compound DTCM-glutarimide suppressed GAD development by inhibiting not only alloimmune responses but also VSMC proliferation in the graft.

肝疾患の病態と糖鎖科学の意義 肝細胞癌切除症例における新規血清肝線維化マーカーM2BPGi測定の有用性の検討
藤好真人, 久野敦, 後藤雅式, 深井原, 横尾英樹, 蒲池浩文, 神山俊哉, 是永匡紹, 溝上雅史, 成松久, 武冨紹信
肝胆膵, 70, 増刊, 39, 44, (株)アークメディア, 2015年03月26日, ［査読有り］
日本語

よりよい臓器灌流のための臓器保存法と再灌流時治療 重水,水素,ヘリウムの生物活性
深井原, 嶋村剛, 武冨紹信
Organ Biology, 21, 2, 159, 165, The Japan Society for Organ Preservation and Biology, 2014年07月10日, ［招待有り］, ［筆頭著者］
日本語, Donor shortage has been an unresolved problem in clinical transplantation. It is difficult to enlarge donor pool to the expanded criteria donor(ECD)by simple cold storage, due to the severe ischemia and reperfusion injury (IRI). Resuscitation of the susceptible grafts by extracorporeal perfusion has been studied, but there has been no gold standard yet. In this review, we summarized the efficacy of novel medical gases, hydrogen and helium, for the use as an antioxidant and anti-inflammatory agents. Since hydrogen gas alone could not improve ATP content, cytoskeletal integrity, homeostasis of cytosolic ions including Na＋, K＋, and Ca2＋, possiblesupplemental actions of heavy water were briefly described.

臓器保存液の現状と今後:単純冷保存法は役割を終えたのか
深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 嶋村 剛, 山下 健一郎, 藤堂 省, 武冨 紹信
Organ Biology, 20, 2, 176, 180, The Japan Society for Organ Preservation and Biology, 2013年, ［招待有り］, ［筆頭著者］
日本語, Extended criteria donor(ECD)グラフトの安全な利用のために，新しい臓器修復，保存法の実用化が求められている．単純冷保存に対する臓器灌流の優位性は腎移植，肝移植で示された．心停止グラフトは，摘出後ただちに酸素化灌流すれば灌流温度によらず修復されるが，灌流前に冷保存が加わると修復されがたい．本稿では，腎臓，肝臓の単純冷保存と臓器灌流の知見を整理し，実用性の高い方法論を確立するために克服しなければならない課題を明らかにすることを目的とする．

Successful transplantation of rat hearts subjected to extended cold preservation with a novel preservation solution
Kenji Wakayama, Moto Fukai, Kenichiro Yamashita, Taichi Kimura, Gentaro Hirokata, Susumu Shibasaki, Daisuke Fukumori, Sanae Haga, Mitsuru Sugawara, Tomomi Suzuki, Masahiko Taniguchi, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Toshiya Kamiyama, Satoru Todo
TRANSPLANT INTERNATIONAL, 25, 6, 696, 706, WILEY-BLACKWELL, 2012年06月, ［査読有り］, ［責任著者］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Since prolonged cold preservation of the heart deteriorates the outcome of heart transplantation, a more protective preservation solution is required. We therefore developed a new solution, named Dsol, and examined whether Dsol, in comparison to UW, could better inhibit myocardial injury resulting from prolonged cold preservation. Syngeneic heterotopic heart transplantation in Lewis rats was performed after cold preservation with UW or Dsol for 24 or 36 h. In addition to graft survival, myocardial injury, ATP content, and Ca2+ -dependent proteases activity were assessed in the 24-h preservation group. The cytosolic Ca2+ concentration of H9c2 cardiomyocytes after 24-h cold preservation was assessed. Dsol significantly improved 7-day graft survival after 36-h preservation. After 24-h preservation, Dsol was associated with significantly faster recovery of ATP content and less activation of calpain and caspase-3 after reperfusion. Dsol diminished graft injury significantly, as revealed by the lower levels of infarction, apoptosis, serum LDH and AST release, and graft fibrosis at 7-day. Dsol significantly inhibited Ca2+ overload during cold preservation. Dsol inhibited myocardial injury and improved graft survival by suppressing Ca2+ overload during the preservation and the activation of Ca2+ -dependent proteases. Dsol is therefore considered a better alternative to UW to ameliorate the outcome of heart transplantation.

A novel NF-κB inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin, ameliorates inflammatory colonic injury in mice.
Funakoshi T, Yamashita K, Ichikawa N, Fukai M, Suzuki T, Goto R, Oura T, Kobayashi N, Katsurada T, Ichihara S, Ozaki M, Umezawa K, Todo S
Journal of Crohn's & colitis, 6, 2, 215, 225, OXFORD UNIV PRESS, 2012年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background: In inflammatory bowel disease (IBD), gut inflammation is associated with the activation of nuclear factor kappa B (NE-kappa B), a key pro-inflammatory transcription factor.
Aim: To investigate the therapeutic potential of a novel, specific NE-kappa B inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), we examined its effect on IBD using murine experimental colitis models.
Methods: The in vitro effect of DHMEQ was evaluated by inflammatory cytokine production and p65 immunostaining using HT-29 and RAW264.7 cells. The in vivo therapeutic effect of DHMEQ was studied in colitis induced by dextran sulphate sodium (DSS) and trinitrobenzenesulphonic acid (TNBS). In these, progression and severity of colitis was mainly assessed by the disease activity index (DAI), histopathology, cellular infiltration, and mRNA expression levels of proinflammatory cytokines in the colonic tissues.
Results: In RAW264.7 cells, DHMEQ significantly inhibited tumour necrosis factor (TNF)-alpha and interleukin (IL)-6 production induced by LPS in a dose-dependent manner by blocking the nuclear translocation of NE-kappa B. In addition, DHMEQ inhibited IL-8 production induced by LPS in HT-29 cells. DHMEQ significantly ameliorated DSS colitis as assessed by DAI scores, colonic oedema, and histological scores. Immunohistochemistry revealed that DHMEQ inhibited colonic infiltration of nuclear p65(+) cells, CD4(+) lymphocytes, and F4/80(+) macrophages. mRNA expression levels of the pro-inflammatory cytokines, such as IL-1 beta, TNF-alpha, IL-6, IL-12p40, IL-17, and MCP-1 were also suppressed by DHMEQ administration. Furthermore, DHMEQ significantly ameliorated TNBS colitis as assessed by body-weight changes and histological scores.
Conclusion: DHMEQ ameliorated experimental colitis in mice. These results indicate that DHMEQ appears to be an attractive therapeutic agent for IBD. (C) 2011 European Crohn's and Colitis Organisation. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

臓器の保存から修復への試み:ミトコンドリア機能と細胞内Ca2＋の重要性
深井 原, 武冨 紹信, 藤堂 省
Organ Biology, 19, 1, 70, 75, The Japan Society for Organ Preservation and Biology, 2012年, ［招待有り］, ［筆頭著者］
日本語, Although organ cooling is beneficial for any kind of grafts, mainly by metabolic arrest, hypoxia and hypothermia concomitantly cause harmful reactions, such as ATP depletion, mitochondrial dysfunction, cytosolic Ca2＋ overload, intracellular acidosis, oxidative stress, cellular swelling, and cytoskeletal breakdown. To understand the optimal conditions of hypothermic oxygenated perfusion (HOPE), we reviewed the mechanisms of cold preservation injury, mainly focused on the mitochondrial function, cytosolic Ca2＋ overload, and downstream activation of proteases, phosphatases, and phospholipases. We also discussed the possibility of heavy water(deuterium water)containing buffers for the use of a perfusate in HOPE.

A Novel Anti-Inflammatory Agent, 3-[ (Dodecylthiocarbonyl)-Methyl]-Glutarimide, Ameliorates Murine Models of Inflammatory Bowel Disease
Nobuki Ichikawa, Kenichiro Yamashita, Tohru Funahashi, Shin Ichihara, Nozomi Kobayashi, Yasuyuki Koshizuka, Masaaki Zaitsu, Moto Fukai, Tomomi Suzuki, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo
GASTROENTEROLOGY, 140, 5, S515, S515, W B SAUNDERS CO-ELSEVIER INC, 2011年05月, ［査読有り］
英語

臓器保存の現状と今後--新しい保存法開発のための基礎知識 (第5土曜特集 臓器移植の新時代) -- (研究の新しい展開)
深井 原, 嶋村 剛
医学のあゆみ, 237, 5, 583, 591, 医歯薬出版, 2011年04月, ［招待有り］
日本語

臓器保存における重水の可能性
深井 原, 藤堂 省
Organ Biology, 18, 1, 92, 98, The Japan Society for Organ Preservation and Biology, 2011年, ［招待有り］
日本語, Heavy water, deuterium oxide(D2O), is a stable isotope compound of H2O, causing stabilization of actin and tubulin. D2O inhibits cytosolic calcium overload via plasma membrane channel and ER. D2O stimulates ATP production by augmenting glucose uptake, activities of glycolysis, TCAcylcle, and oxidative phosphorylation in certain experimental models. Further, D2O inhibits organ swelling and damage during cold preservation. Although precise mechanism remains unclear, these properties are considered suitable for the organ preservation. Here we reviewed the possible cytoprotective actions of D2O from the biophysical, biochemical, and clinical viewpoints to enlighten the new insight of organ preservation.

移植臓器の非侵襲的モニタリング法の開発
尾崎 倫孝, 芳賀 早苗, 森田 直樹, 深井 原, 藤堂 省, 小澤 岳昌, 近江谷 克裕
Organ Biology, 18, 1, 134, 140, The Japan Society for Organ Preservation and Biology, 2011年, ［招待有り］
日本語, In order to develop an effective organ/cell preservation solution and to monitor graft function continuously and non-invasively, an innovative imaging technology to visualize cell/organ function is required. Recently, we developed molecular probes to visualize redox states and cellular stresses,and cellular antigens in deeper lesions of the organ. In the hepatic ischemia/reperfusion model of mice, we successfully imaged liver oxidative stress and apoptosis(by caspase-3 activity)noninvasively and chronologically in a single mouse. We are also trying to develop new tools to visualize ER stress and cellular antigens in deeper lesions. These tools will definitely provide a new avenue toward cell/organ transplantation in the future.

A Novel NF-kappa B Inhibitor, DHMEQ, Ameliorates Inflammatory Colonic Injuries in Mice
Funakoshi Tohru, Yamashita Kenichiro, Ichikawa Nobuki, Fukai Moto, Suzuki Tomomi, Goto Ryoichi, Oura Tetsu, Kobayashi Nozomi, Katsurada Takehiko, Ozaki Michitaka, Umezawa Kazuo, Todo Satoru
GASTROENTEROLOGY, 138, 5, S410, 2010年05月, ［査読有り］

Heavy Water Containing Solution Ameliorates Cold Preservation Injury of the Rat Heart
Kenji Wakayama, Moto Fukai, Kenichiro Yamashita, Daisuke Fukumori, Mitsuru Sugawara, Susumu Shibasaki, Gentaro Hirokata, Masaaki Zaitsu, Yusuke Tsunetoshhi, Michitaka Ozaki, Satoru Todo
AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 10, 494, 494, WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, 2010年04月, ［査読有り］
英語

新規NF-κB阻害剤(DHMEQ)のvitroにおける血中安定性の検討　　　　　　　　　　　　　　　
多田 緑, 佐藤 奈菜, 秋元 修, 渡邉 悦子, 望月 伸夫, 大野 恵子, 梅澤 一夫, 深井 原, 尾崎 倫孝, 古川 博之, 藤堂 省, 岸野 吏志
日本薬学会年会要旨集, 129年会, 4, 265, 265, (公社)日本薬学会, 2009年03月
日本語

The novel NF-kappa B inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin, prevents local and remote organ injury following intestinal ischemia/reperfusion in rats
Tomomi Suzuki, Kenichiro Yamashita, Wataru Jomen, Shinya Ueki, Takeshi Aoyagi, Moto Fukai, Hiroyuki Furukawa, Kazuo Umezawa, Michitaka Ozaki, Satoru Todo
JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH, 149, 1, 69, 75, ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, 2008年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background. Nuclear factor-kappa B regulates the expression of several genes involved in inflammation, the immune response, apoptosis, cell survival, and proliferation. Many of these same genes are activated during ischemia/reperfusion (I/R) injury. Here, we examined the anti-inflammatory efficacy of a newly developed nuclear factor-kappa B inhibitor, dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), in the intestinal I/R injury model of rats.
Materials and methods. Intestinal ischemia was induced by occluding the superior mesenteric artery for 60 min. The experimental animals were divided into two groups: untreated group, control; treated group, DHMEQ-treated (20 mg/kg). DHMEQ were administered intraperitoneally at 60 min prior to clamping and 5 min prior to reperfusion. Animal survival rates, intestinal tissue blood flow, serum levels of tumor necrosis factor-alpha, and interleukin-6, and the histopathology of both the intestine and the lung were analyzed.
Results. The DHMEQ-treated animals exhibited higher values of intestinal tissue blood flow and suppression of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 production, resulting in marked prolongation of their survival times. Histopathological findings obtained by examining tissues from control animals revealed severe intestinal mucosal damage and disruption of the lung alveolar architecture accompanied by hemorrhage and marked neutrophilic infiltration. These findings were significantly ameliorated in DHMEQ-treated animals.
Conclusion. DHMEQ effectively prevented both intestine and lung injuries in rat intestinal I/R models. This agent may possess a good potency for clinical application in various pathological settings including intestinal I/R and/or inflammatory acute lung injury. (c) 2008 Elsevier Inc. All rights reserved.

A simple and reliable method for determining plasma concentration of dehydroxymethylepoxyquinomicin by high performance liquid chromatography with mass spectrometry
Etsuko Watanabe, Nobuo Mochizuki, Hidetomo Ajima, Keiko Ohno, Mitsuhiro Shiino, Kazuo Umezawa, Moto Fukai, Michitaka Ozaki, Hiroyuki Furukawa, Satoru Todo, Satoshi Kishino
JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B-ANALYTICAL TECHNOLOGIES IN THE BIOMEDICAL AND LIFE SCIENCES, 871, 1, 32, 36, ELSEVIER SCIENCE BV, 2008年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, We have developed a simple and reliable method for determining plasma concentration of dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a new low molecular weight NF-kappa B inhibitor, using high performance liquid chromatography with mass spectrometry (LC-MS). An experiment of mass spectrometry with electrospray ionization in the negative ionization mode was performed to detect ion transitions at m/z 260.05 [M-H](-) for DHMEQ and 240.29 for mefenamic acid as an internal standard. The samples were purified using liquid-liquid extraction with ethyl acetate. The method yielded a standard curve which was linear for the concentration range of 0.1-125 ng/mL when 0.05 mL plasma was used. The correlation coefficients of all standard curves were greater than or equal to 0.999. The limit of detection was 50 pg/mL (signal/noise >3). Daily fluctuation of plasma standard curve was small. The intra- and inter-assay precision ranged from 2.84 to 4.76% (n = 6) and 2.91 to 7.03% (n = 6), respectively. The LC-MS technique described provides a simple and reliable liquid chromatographic method for the determination of DHMEQ level and for use in studies involving pharmacokinetics. (C) 2008 Elsevier B.V. All rights reserved.

肝移植における虚血・再灌流障害のシグナル伝達機構
深井 原, 芳賀 早苗, 尾崎 倫孝
臨床化学, 37, 2, 131, 140, 2008年04月30日, ［招待有り］
日本語

Identification of de novo STAT3 target gene in liver regeneration
Hui-Qi Zhang, Sanae Haga, Moto Fukai, Yuko Oikawa, Hiroshi Inoue, Wataru Ogawa, Arihiko Kano, Atsushi Maruyama, Xin-Yuan Fu, Satoru Todo, Shin Enosawa, Michitaka Ozaki
Hepatology Research, 38, 4, 374, 384, 2008年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The process of liver regeneration is regulated by complex mechanisms. Although signal transducer and activator of transcription-3 (STAT3), a transcription factor which targets mainly mitotic genes, definitely plays an important role in liver regeneration, the exact roles of STAT3 are not completely understood. Aim: In this report, we tried to search for a new target of STAT3 involved in liver regeneration in mice. Methods: We generated liver-specific STAT3 knockout (L-S3KO) mice and a STAT3 knockout cell line of mouse origin. Using chromatin immunoprecipitation, we screened 12 genes to which STAT3 binds after partial hepatectomy (PH). Of these genes, we analyzed the S3-IE3 clone that is located on chromosome-3 and possesses STAT3 binding sites in it. Results: We showed that STAT3 binds to a specific site on S3-IE3, and that interleukin-6 (IL-6) stimulates its transcriptional activity. The mRNA and protein levels of the net gene, which is located downstream of S3-IE3, were negatively regulated in the control cells, but not in the STAT3 knockout cells after IL-6 stimulation. Similarly in in vivo mouse PH, the mRNA and protein levels of net were also negatively regulated after PH, but not in L-S3KO mice. Conclusion: The net gene is located downstream of a newly-recognized STAT3 binding site (S3-IE3) and negatively regulated after IL-6 stimulation and PH, although its role is still unclear. © 2007 The Japan Society of Hepatology.

Preventing hypoxia/reoxygenation damage to hepatocytes by p66(shc) ablation: Up-regulation of anti-oxidant and anti-apoptotic proteins
Sanae Haga, Keita Terui, Moto Fukai, Yuko Oikawa, Kaikobad Irani, Hiroyuki Furukawa, Satoru Todo, Michitaka Ozaki
JOURNAL OF HEPATOLOGY, 48, 3, 422, 432, ELSEVIER SCIENCE BV, 2008年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background/Aims:Ischemia/reperfusion damage to the liver remains a serious concern in many clinical situations. Major mechanisms for this certainly include oxidative stress.
Methods:The effects of ablating the p66 isoform of ShcA (p66(shc)) on hypoxia/reoxygenation (H/R)-induced oxidative stress and cell injury in hepatocytes were investigated.
Results: Immediately after reoxygenation, AML12 cells were clearly under oxidative stress; many cells underwent apoptosis. However, knockdown of p66(shc) by specific RNAi markedly decreased cellular oxidative stress and H/R-induced apoptosis, as well as conferring resistance to H2O2 insult. These data suggest that prevention of apoptosis conferred by ablation of p66(shc) results from changed ROS-scavenging, but not inhibition of ROS generation. These data were also confirmed in fibroblasts from p66(shc) knockout mice. Anti-oxidant molecules, such as MnSOD and Ref-1 and the anti-apoptotic molecule Bcl-xL were up-regulated, and pro-apoptotic FLICE was down-regulated, by ablation of p66. Interestingly, catalase expression was not affected in p66(shc)-knockdown-AML12 cells although it is a major target in other cell types.
Conclusions: Our findings suggest that in hepatocytes, ablation of p66 A, is cytoprotective against H/R-induced oxidative stress, with MnSOD and Ref-1 playing critical roles, and with up-regulation of Bcl-xL and down-regulation of FLICE contributing jointly to preventing cells from undergoing oxidant-induced apoptosis. (C) 2007 European Association for the Study of the Liver. Published by Elsevier B.V. All rights reserved.

The effect of antagonism of adenosine A1 receptor against ischemia and reperfusion injury of the liver
Shinichiro Magata, Masahiko Taniguchi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Moto Fukai, Hiroyuki Furukawa, Miri Fujita, Satoru Todo
JOURNAL OF SURGICAL RESEARCH, 139, 1, 7, 14, ACADEMIC PRESS INC ELSEVIER SCIENCE, 2007年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background. Adenosine is known to exert protective roles in hepatic ischemia and reperfusion injury, while all adenosine receptors do not play the cytoprotective roles. We have tested our hypothesis that blockage of adenosine binding to A, receptor by its antagonist, KW3902 [8-(noradamantan-3-yl)-1,3-dipropylxanthine] attenuates hepatic ischemia-reperfusion injury.
Methods. Adult female beagle dogs underwent a 2 h total hepatic vascular exclusion (THVE) with a veno-venous bypass. Nontreated animals that underwent THVE with a venovenous bypass alone were used as the control (Group CT, n = 6). KW3902 was given to the animals by continuous intraportal infusion for 60 min before ischemia at a dose of 1 mu g/kg/min (Group KW, n = 6). Two wk survival, hemodynamics, hepatic tissue blood flow (HTBF), liver function, energy metabolism, cAMP concentration, and histopathological findings were studied.
Results. Two wk animal survival was significantly improved in group KW compared with that in group CT (group CT: 16.7% versus group KW: 83.3%). HTBF, liver function, and hepatic adenine nucleotide concentration were remarkably better in group KW than group CT. In addition, cAMP concentration in group KW was maintained significantly higher than group CT. Histopathological examination revealed preservation of hepatic architecture and suppression of neutrophil infiltration into hepatic tissue in group KW.
Conclusion. Administration of adenosine A, receptor antagonist before ischemia attenuates hepatic ischemia-reperfusion. injury. To elicit the beneficial effect of adenosine against ischemia and reperfusion injury of the liver, it is important to oppose adenosine A1 receptor activation. (c) 2007 Elsevier Inc. All rights reserved.

新規低分子NF-κB阻害剤(DHMEQ)の高感度定量法の確立　　　　　　　　　　　　　　　
渡邉 悦子, 望月 伸夫, 大野 恵子, 椎野 三洋, 梅澤 一夫, 深井 原, 尾崎 倫孝, 古川 博之, 藤堂 省, 岸野 吏志
日本薬学会年会要旨集, 127年会, 3, 157, 157, (公社)日本薬学会, 2007年03月
日本語

Ex vivo adenoviral gene transfer of constitutively activated STAT3 reduces post-transplant liver injury and promotes regeneration in a 20% rat partial liver transplant model
KASM Huda, L Guo, S Haga, H Murata, T Ogino, M Fukai, T Yagi, H Iwagaki, N Tanaka, M Ozaki
TRANSPLANT INTERNATIONAL, 19, 5, 415, 423, BLACKWELL PUBLISHING, 2006年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Signal transducer and activator of transcription-3 (STAT3) is one of the most important transcription factors for liver regeneration. This study was designed to examine the effects of constitutively activated STAT3 (STAT3-C) on post-transplant liver injury and regeneration in a rat 20% partial liver transplant (PLTx) model by ex vivo adenoviral gene transfer. Adenovirus encoding the STAT3-C gene was introduced intraportally into liver grafts and clamped for 30 min during cold preservation. After orthotopic PLTx, liver graft/body weights and serum biochemistry were monitored, and both a histological study and DNA binding assay were performed. STAT3-C protein expression and its binding to DNA in the liver graft were confirmed by Western blotting and electrophoretic mobility shift assay (EMSA), respectively. This treatment modality promoted post-Tx liver regeneration effectively and rapidly. The serum levels of alanine aminotransferase/aspartate aminotransferase (AST/ALT) and bilirubin decreased in rats with STAT3-C. However, albumin (a marker of liver function) did not. Ex vivo gene transfer of STAT3-C to liver grafts reduced post-Tx injury and promoted liver regeneration. Thus, the activation of STAT3 in the liver graft may be a potentially effective clinical strategy for improving the outcome of small-for-size liver transplantation.

Lipid peroxidation during ischemia depends on ischemia time in warm ischemia and reperfusion of rat liver
M Fukai, T Hayashi, R Yokota, T Shimamura, T Suzuki, M Taniguchi, M Matsushita, H Furukawa, S Todo
FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE, 38, 10, 1372, 1381, PERGAMON-ELSEVIER SCIENCE LTD, 2005年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Prolonged hepatic warm ischemia has been incriminated in oxidative stress after reperfusion. However, the magnitude of oxidative stress during ischemia has been controversial. The aims of the present study were to elucidate whether lipid peroxidation progressed during ischemia and to clarify whether oxidative stress during ischemia aggravated the oxidative damage after reperfusion. Rats were subjected to 30 to 120 min of 70% warm ischemia alone or followed by reperfusion for 60 min. Lipid peroxidation (LPO) was evaluated by amounts of phosphatidylcholine hydroperoxide (PC-OOH) and phosphatidylethanolamine hydroperoxide (PE-OOH) as primary LPO products. Total amounts of malondialdehyde and 4-hydroxy-2-nonenal (MDA + 4-HNE), degraded from hydroperoxides, were also determined. PC-OOH and PE-OOH significantly increased at 60 and 120 min ischemia with concomitant increase of oxidized glutathione. These hydroperoxides did not increase at 60 min reperfusion after 60 min ischemia, whereas they did increase at 60 min reperfusion after 120 min ischemia with deactivation of phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase and superoxide dismutase. The amount of MDA + 4-HNE exhibited similar changes, but the velocity of production dropped with ischemic time longer than 60 min. In conclusion, oxidative stress progressed during ischemia and triggered the oxidative injury after reperfusion. Secondary LPO products are less sensitive, especially during ischemia, which may cause possible underestimation and discrepancy. © 2005 Elsevier Inc. All rights reserved.

A new immunosuppressant, FTY720, in canine kidney transplantation: effect of single-drug, induction and combination treatments
T Suzuki, M Jin, T Shimamura, K Yamashita, M Taniguchi, M Nomura, R Yokota, M Fukai, S Magata, H Horiuchi, M Fujita, K Nagashima, H Furukawa, S Todo
TRANSPLANT INTERNATIONAL, 17, 10, 574, 584, SPRINGER, 2004年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Three different types of treatment were conducted to clarify the properties of a novel immunomodulator, FTY720, in canine kidney allograft models. Survival, biochemical and hematological tests, pharmacokinetics, and histopathology of grafts and extra-renal organs were analyzed. Accompanying a remarkable reduction in circulating lymphocytes, single-drug treatment of FTY720, ranging from 0.05 to 10 mg/kg, exhibited significant prolongation of graft survival without a dose-dependent effect. Short-course induction with FTY720 at 5 mg/kg per day exhibited similar anti-rejection effects as did single-drug treatment but no advantage in rescuing ongoing rejection. In combination with cyclosporine (CsA; 5 mg/kg) or tacrolimus (FK; 0.5 mg/kg), FTY720 had an additive effect. Trough blood concentrations of FTY720 were linearly correlated with dose. No animal showed critical adverse effects at any point. FTY720 holds promise as a candidate in a new category of drugs that can be combined with conventional agents for induction and maintenance immunosuppression in clinical organ transplantation.

術後の反復再発に手術を行い8年生存中の胸壁原発悪性線維性組織球腫の1例
三島 修, 中村 貴久, 深井 原, 五十嵐 究, 近藤 博
日本臨床外科学会雑誌 = The journal of the Japan Surgical Association, 64, 7, 1613, 1617, Japan Surgical Association, 2003年07月25日
日本語, 悪性線維性組織球腫(以下MFH)は,予後不良な悪性腫瘍であり,胸部領域での発生は比較的稀である.今回われわれは,頻回の肺・肋骨・皮下・局所転移に対し切除を施行し8年8カ月生存を得た1例を経験したので報告する.症例は54歳,男性で,左胸部の腫瘤と疼痛を主訴に当院を受診した.左胸壁原発MFHと診断し,左第4肋骨から第7肋骨を含む広範囲胸壁全層切除術, e-PTFE (Gore tex soft tissue patch)と広背筋皮弁による再建術を施行し術後経過は良好であった.術前の血管造影に基づき,血行遮断を手術操作早期に施行したが,術後4年間に両側肺転移,肋骨転移,皮下転移,胸壁局所再発をきたした.再発に対し合計5回の手術を施行し,初回手術より8年8カ月現在無再発生存中である. MFHは予後不良の軟部腫瘍であり,本邦報告例中再発例の1年以上生存例の報告はない.再発に対し,外科的切除による成績の向上を望める可能性がある.

胸腔鏡下に摘出した肺葉内肺分画症の一例
三島 修, 深井 原, 横田 良一
日本呼吸器外科学会雑誌, 17, 5, 570, 573, 特定非営利活動法人日本呼吸器外科学会, 2003年07月15日
日本語, 症例は38歳,女性,37℃の微熱を伴う感冒様症状を主訴に当院を受診した.胸部単純写真にて右下肺野に異常陰影を認め,胸部CTにて右下葉の肺葉内肺分画症を疑い,気管支鏡及び血管造影検査を施行した.右下横隔膜動脈から流入し肺静脈に還流する異常血管を認め肺葉内肺分画症と診断し,4ポート胸腔鏡下に分画肺を摘出した.肺葉外肺分画症に対する胸腔鏡下手術の報告は近年散見されるが,肺葉内肺分画症に対する胸腔鏡下での摘出例は報告がない.術前診断と,流入動脈・還流静脈の術前確認により胸腔鏡下摘出術が安全に施行可能と考えられたので報告する.

金属コイル・フィブリングルーを用いた内視鏡治療が奏効した術後気管支瘻の2例
三島 修, 深井 原, 横田 良一
日本呼吸器外科学会雑誌, 17, 4, 495, 499, 特定非営利活動法人日本呼吸器外科学会, 2003年05月15日
日本語, 術後気管支瘻はいったん発症すると難治性のことが多く,致死的状態に至ることもある.術後気管支瘻に対し血管内塞栓用金属コイルとフィブリングルーによる気管支鏡下気管支瘻閉鎖術を施行し,良好な結果を得た2例を報告する.1例は,2回の本法施行により軽快治癒した.1例は十二指腸放射線潰瘍の出血により死亡したが本法により気漏は消失した.本法は低侵襲で比較的簡便に施行でき,手術療法を選択する前に読みで良い方法と考えられた.特に全身状態不良例や低肺機能症例,糖尿病等の合併症を有する症例には有用と考えられた.

胸腔鏡下に摘出した上縦隔機能性副甲状腺嚢腫の1例
三島 修, 深井 原, 横田 良一
日本呼吸器外科学会雑誌, 17, 4, 505, 510, 特定非営利活動法人日本呼吸器外科学会, 2003年05月15日
日本語, 縦隔内に発生する機能性副甲状腺腺腫は比較的稀な疾患とされる.今回,われわれは胸腔鏡下に摘出し得た嚢胞を伴う上縦隔内樺能性副甲状腺腺腫の1例を経験した.症例は50歳男性で,主訴は左側腹部の痛痛.尿潜血陽性で,腹部単純写真にて左尿管膀胱移行部尿管結石と診断した.血清Caの上昇と血清Pの低下を認め,Intact-PTHは212pg/m/ (10-65),高感度PTHは2694pg/m/ (74-273)と高値を示し,副甲状腺機能亢進症と診断した.MIBIシンチグラムでは上縦隔にfocal uptakeを認め,CT・MRlにて一部造影効果のある嚢胞性腫瘍を認めた.以上より,上縦隔内機能性副甲状腺嚢腫と診断し,胸腔鏡下腫瘍摘出術を施行した.病理組織学的には嚢腫を伴う副甲状腺腺腫であった.

A novel inhibitor of Rho-associated protein kinase, Y-27632, ameliorates hepatic ischemia and reperfusion injury in rats
K Takeda, MB Jin, M Fujita, M Fukai, T Sakurai, M Nakayama, M Taniguchi, T Suzuki, T Shimamura, H Furukawa, S Todo
SURGERY, 133, 2, 197, 206, MOSBY, INC, 2003年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background. A Rho-ROCK signal system induces vascular contraction and neutrophil migration, both of which are characteristic features found with ischemia and reperfusion injury of the liver We tested our hypothesis that a novel ROCK I inhibitor, Y-27632, attenuates hepatic ischemia and reperfusion injury.
Methods. Rats underwent 70% partial hepatic ischemia for 120 minutes and subsequent reperfusion. Y-27632 of 10 mg/kg was given orally 1 hour before ischemia, while distilled water was given to the control animals. One week animal survival, systemic hemodynamics, hepatic tissue bloodflow, liver function tests, plasma endothelin-1, serum hyaluronic acid levels, myeloperoxidase activity and malondialdehyde level in liver tissue, membrane attack complex-1 and intracellular adhesion molecule-1 staining, and histological architecture were analyzed.
Results. Y-27632 prolonged 1-week animal survival from 25% of untreated animals to 75% accompanied with significant amelioration of hepatic tissue bloodflow, liver function tests and histological architecture without any adverse effects on systemic hemodynamics. In addition, plasma endothelin-1 and serum hyaluronic acid levels decreased markedly compared to the control, concomitant with remarkable suppression of membrane attack complex-1 stain positive neutrophils infiltration, myeloperoxidase activity and malondialdehyde level.
Conclusion. Present study suggests that activation of a Rho-ROCK signal system is associated with ischemia and reperfusion injury of the liver, and that Y-27632 may be an attractive agent for application in major liver resection using temporary inflow occlusion and hepatic preservation.

Attenuation of ischemia and reperfusion injury of canine livers by inhibition of type II phospholipase A(2) with LY329722
K Ogata, MB Jin, M Taniguchi, T Suzuki, T Shimamura, N Kitagawa, S Magata, M Fukai, H Ishikawa, T Ono, H Furukawa, M Fujita, S Todo
TRANSPLANTATION, 71, 8, 1040, 1046, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2001年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background. Membrane phospholipid breakdown, caused by ischemia and reperfusion (I/R) of the liver, releases free fatty acids including arachidonic acids and lysophospholipids, which serve as precursors of various inflammatory lipid derivatives. Phospholipase A(2) (PLA(2)) is a key enzyme that initiates this reaction. In this study, we tested our hypothesis that a type II PLA(2) inhibitor, LY329722, could attenuate hepatic YR injury caused by a 2-hr total hepatic vascular exclusion (THVE) in dogs.
Methods. Eighteen beagle dogs, subjected to a 2-hr THVE, were divided into three groups. Group 1 (n=6) was untreated and served as a control group. LY329722 was administered to animals in group 2 (n=6) intravenously (0.2 mg.kg(-1).hr(-1)) for 60 min before ischemia, and to animals in group 3 (n=6) for 60 min starting 15 min before reperfusion (0.2 mg.kg(-1).hr(-1)). Animal survival, systemic and splanchnic hemodynamics, hepatic tissue blood flow, liver functions, energy metabolism, hepatic venous thromboxane B, and endothelin-1 levels, phospholipid levels and tumor necrosis factor-alpha mRNA expression in liver tissue, and histopathologic findings were evaluated.
Results. Two-week animal survival was 33% (two of six) in group 1, and 100% (six of six) in groups 2 and 3. LY329722 improved systemic and splanchnic hemodynamics, hepatic tissue blood flow, and energy metabolism, reduced liver enzyme, thromboxane B-2, and endothelin-1 release, prevented hepatic phospholipid degradation and tumor necrosis factor-alpha mRNA expression, and lessened histopathologic damage and the number of neutrophil infiltrating into the liver tissue.
Conclusion. The present study demonstrated that a type II PLA, inhibitor, LY329722, attenuated hepatic I/R injury caused by a 2-hr THVE model in dogs.

Protective effect of angiotensin II type I receptor antagonist, CV-11974, on ischemia and reperfusion injury of the liver
H Masuko, MB Jin, H Horiuchi, T Suzuki, M Taniguchi, T Shimamura, M Fukai, S Magata, K Ogata, H Ishikawa, N Fujita, K Nagashima, H Furukawa, S Todo
TRANSPLANTATION, 71, 8, 1034, 1039, LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 2001年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Background. Microcirculatory disturbance has been shown to play a critical role in hepatic ischemia and reperfusion (I/R) injury. Angiotensin II (AngII) is one of the most potent endogenous vasoconstrictors. Angiotensin II type I (AT,) receptor antagonist has been reported to have protective effects on I/R injury of the heart and kidney. However, effect on hepatic I/R injury has not been determined. In this study, we investigate our hypothesis that AT, receptor antagonist, CV-11974, attenuates hepatic I/R injury.
Methods. Twelve beagle dogs underwent a 2-hr total hepatic vascular exclusion with veno-venous bypass. CV-11974 was given to animals at a dose of 0.002 mg/kg/min for 5 min followed by 0.001 mg/kg/min for 25 min via portal vein before ischemia (group II, n=6). Nontreated animals were used as the control (group I, n=6). Animal survival, hemodynamics, hepatic tissue blood flow (HTBF), liver function, platelet count, renin activity, and AngII concentration of hepatic vein, energy metabolism, and histopathology were analyzed.
Results. Two-week survival was 33% in group I, in contrast, 100% in group II. Mean arterial blood pressure during early reperfusion was maintained, and HTBF after reperfusion was significantly higher in group II. Treatment attenuated liver enzyme release and decrease of platelet count, increased renin and AngII, suppressed ATP degradation during ischemia and enhanced ATP resynthesis after reperfusion. Neutrophil infiltration and histopathological damages were lessened in group II.
Conclusions. Our data demonstrated that the local renin-angiotensin system might play a role in hepatic microcirculation. AT, receptor blockade with CV-11974 attenuated hepatic microcirculatory disturbance and ameliorated I/R injury.

4. 脳死肝移植
嶋村 剛, 石川 博人, 深井 原, 古川 博之, 藤堂 省
日本内科学会雑誌, 90, 1, 21, 28, The Japanese Society of Internal Medicine, 2001年01月10日, ［招待有り］
日本語, 肝移植は末期肝疾患に対する根本的治療として,世界中で年間約8,000例に施行され, 5生率は成人72%,小児80%に達している.世界的に臓器不足が問題となっており,社会的・医学的両面から様々な解決策が試みられている.本邦での脳死肝移植の問題点として,臓器提供意思表示カードの低配布率,提供施設の限定などが上げられる.また,原疾患に対する再発予防手段の進歩からレシピエント選択基準の見直しは必須である.

[Liver transplantation from brain dead patients].
T Shimamura, H Ishikawa, M Fukai, H Furukawa, S Todo
Nihon Naika Gakkai zasshi. The Journal of the Japanese Society of Internal Medicine, 90, 1, 21, 8, 2001年01月10日, ［招待有り］, ［国内誌］
日本語, 研究論文（学術雑誌）

機械潅流中の最適pHは温度に依存する【JST・京大機械翻訳】|||
深井原, 柴田賢吾, 藤好直, 川村典生, 本井慧路, 藤好真人, 石川隆壽, 中村恒星, 暮地本宙己, 嶋村剛, 武冨紹信, 武冨紹信, 武冨紹信, Organ Biology (Web), 30, 3, 2023年

新規抗酸化物質3,5-dihydroxy-4-methoxybenzyl alcohol(DHMBA)は小腸上皮細胞の冷保存傷害を軽減する
深井原, 中薮拓哉, 大谷晋太郎, 柴田賢吾, 坂本聡大, 石川隆壽, 島田慎吾, 若山顕治, 藤好真人, 川村典生, 後藤了一, 渡辺正明, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 121st, 2021年

次世代の臓器保存法 温虚血肝グラフトの傷害予測マーカーの探索 虚血再灌流時のリゾリン脂質の役割　　　　　　　　　　　　　　　
柴田 賢吾, 深井 原, 島田 慎吾, 石川 隆壽, 若山 顕治, 藤好 直, 小林 希, 加藤 紘一, 早坂 孝宏, 三野 和宏, 川村 典生, 嶋村 剛, 武冨 紹信, Organ Biology, 25, 3, 54, 54, 2018年10月
(一社)日本臓器保存生物医学会, 日本語

脂肪肝,虚血再灌流障害をターゲットとしたAMPKの役割
島田慎吾, 柴田賢吾, 小林希, 三好早香, 早坂孝宏, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biology, 25, 2, 134‐139, 139, 2018年07月15日
AMPK(AMP-activated protein kinase)はエネルギー代謝における主要な調節分子であるが、近年では、脂質代謝における重要な制御分子であることや虚血再灌流障害における抗酸化、抗炎症、抗アポトーシス、オートファジー調節作用に加えて、腫瘍細胞の増殖抑制作用も報告されている。多様な働きを有するAMPKについて、主に脂肪代謝、虚血再灌流障害、腫瘍との関連を中心に概説した。, (一社)日本臓器保存生物医学会, 日本語

脂肪肝、虚血再灌流障害をターゲットとしたAMPKの役割　　　　　　　　　　　　　　　
島田 慎吾, 柴田 賢吾, 小林 希, 三好 早香, 早坂 孝宏, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信, Organ Biology, 25, 2, 134, 139, 2018年07月
AMPK(AMP-activated protein kinase)はエネルギー代謝における主要な調節分子であるが、近年では、脂質代謝における重要な制御分子であることや虚血再灌流障害における抗酸化、抗炎症、抗アポトーシス、オートファジー調節作用に加えて、腫瘍細胞の増殖抑制作用も報告されている。多様な働きを有するAMPKについて、主に脂肪代謝、虚血再灌流障害、腫瘍との関連を中心に概説した。, (一社)日本臓器保存生物医学会, 日本語

心停止ドナー肝のNrf2と生存シグナルを増強させる薬剤性コンディショニング法の探索
深井原, 島田慎吾, 小林希, 中藪拓哉, 石川隆壽, 柴田賢吾, 梅本浩平, 鈴木崇史, 三野和宏, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 118th, ROMBUNNO.PS‐198‐2 (WEB ONLY), 2467, 2018年04月
(一社)日本外科学会, 日本語

肝細胞癌の微小環境解明を目的とした線維芽細胞の初代培養法の検討
鈴木崇史, 深井原, 中薮拓哉, 柴田賢吾, 梅本浩平, 早坂孝宏, 神山俊哉, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 118th, ROMBUNNO.PS‐037‐2 (WEB ONLY), 2018年
日本語

臓器灌流時のコンディショニング法の探索
深井原, 小林希, 島田慎吾, 梅本浩平, 中薮拓哉, 柴田賢吾, 早坂孝宏, 鈴木崇史, 大谷晋太郎, 橋本咲月, 三野和宏, 嶋村剛, 武冨紹信, 武冨紹信, 武冨紹信, Organ Biology, 24, 3, 65, 2017年11月10日
日本語

Ex vivo灌流によるAMPK活性化を介した脂肪肝グラフトに対するコンディショニング法の開発
島田慎吾, 柴田賢吾, 中薮拓哉, 梅本浩平, 小林希, 藤好直, 三好早香, 早坂孝宏, 石川隆壽, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biology, 24, 3, 39, 2017年11月10日
日本語

小腸上皮細胞の低温保存における溶存酸素と酸化ストレスの影響
中薮拓哉, 深井原, 島田慎吾, 小林希, 梅本浩平, 柴田賢吾, 早坂孝宏, 鈴木崇史, 大谷晋太郎, 橋本咲月, 三野和宏, 嶋村剛, 武冨紹信, 武冨紹信, Organ Biology, 24, 3, 88, 2017年11月10日
日本語

冷保存肝の脂質の網羅的解析　　　　　　　　　　　　　　　
白澤 憲典, 早坂 孝宏, 深井 原, 梅本 浩平, 石川 隆壽, 櫻井 俊宏, 布田 博敏, 橋本 咲月, 大谷 晋太郎, 中藪 拓哉, 島田 慎吾, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 千葉 仁志, 惠 淑萍, 臨床化学, 46, Suppl.1, 198, 198, 2017年09月
(一社)日本臨床化学会, 日本語

臓器灌流法の先にあるべき技術とは?
深井原, 島田慎吾, 梅本浩平, 中薮拓哉, 小林希, 三野和宏, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biology, 24, 2, 49‐54, 174, 2017年07月10日
ドナー源拡大の方策としてマージナル臓器の修復を目指した臓器灌流法が注目されてきた．近年，種々の臓器の移植において臓器修復の知見が集積され，灌流液，灌流法，灌流装置の開発が模索され，その優劣が論じられている．灌流法の大要が定まり，世界に普及した後に，われわれは何を目指すことになるのだろうか？本稿では灌流時に併用できる実現可能性がある次世代の臓器修復法の候補を，臓器のコンディショニング，転写活性因子Nrf2の活性化を中心に，基礎知識，現況をまとめた．, 一般社団法人 日本臓器保存生物医学会, 日本語

質量分析イメージング法(IMS)阻血再灌流における新規予後予測マーカーの探索　　　　　　　　　　　　　　　
橋本 咲月, 梅本 浩平, 大谷 晋太郎, 中薮 拓哉, 三野 和宏, 武冨 紹信, 深井 原, 木村 太一, 早坂 孝宏, 惠 淑萍, 千葉 仁志, 嶋村 剛, 北海道外科雑誌, 62, 1, 101, 101, 2017年06月
北海道外科学会, 日本語

肝癌ソラフェニブ治療における血管新生関連因子Tie2‐expressing monocytes(TEMs)の意義
正司裕隆, 由雄祥代, 間野洋平, 土肥弘義, 深井原, 考藤達哉, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 117th, ROMBUNNO.PS‐206‐8 (WEB ONLY), 2017年
日本語

臓器灌流法の先にあるべき技術の開発
深井原, 島田慎吾, 小林希, 梅本浩平, 大谷晋太郎, 中薮拓哉, 三野和宏, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biology, 23, 3, 50, 2016年10月20日
日本語

低温酸素化状態におけるタンパク機能制御
深井原, 島田慎吾, 小林希, 石川隆壽, 梅本浩平, 大谷晋太郎, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biology, 23, 2, 173‐179, 179, 2016年07月10日
Cellular survival and death during cold storage and hypothermic perfusion are regulated by intracellular signal, however, precise mechanisms remain elusive. Although the effector proteins of cellular fate work actually during 6 to 24 hours after rewarming and reoxygenation, the triggering events have already been regulated during organ procurement, transportation, and implantation before reperfusion. In this review, we summarize some potential mechanisms of regulating intracellular signals, mainly focused on the energy production and post-translational regulation under hypothermic conditions.
A chaperon protein, 14-3-3ζ, regulates over 200 of the protein activity by covering the phosphorylation site within a 14-3-3 binding motif. Sirtuins also regulates many proteins directly and indirectly relates to the cell survival and death under some difficult conditions including cold and/or hypoxic insults. Sirtuins regulate many mitochondrial proteins primarily by deacetylation instead of ATP consuming processes. Further, sirtuins and 14-3-3s interact each other and sharing some target proteins, especially relating energy production and mitochondrial functions. Although these facts have been reported in ectotherms, hibernators, to human, little is known about its role in organ preservation, perfusion, and transplantation. Here, we reviewed its potential significance for the future research in the field of organ repair., 一般社団法人 日本臓器保存生物医学会, 日本語

14-3-3ζ-Mediated Stimulation of Oxidative Phosphorylation Exacerbates Oxidative Damage under Hypothermic Oxygenated Conditions in Human Renal Tubular Cells (HK-2)
M. Fukai, N. Kobayashi, T. Ishikawa, K. Wakayama, S. Shimada, K. Umemoto, S. Ohtani, M. Fujiyoshi, K. Yamashita, T. Shimamura, A. Taketomi, Transplantation Proceedings, 48, 4, 1288, 1291, 2016年05月01日
© 2016 Elsevier Inc. All rights reserved. Cellular survival and death are at least partially regulated by the phosphorylation of proteins. A chaperon protein, 14-3-3ζ, regulates the activity of many proteins by covering the phosphorylation site within a 14-3-3 binding motif. Therefore, regulation of 14-3-3ζ activity may affect the fate of cells subjected to cold preservation and/or hypothermic oxygenated conditions. The present study assessed whether 14-3-3ζ protects cells from hypothermic oxygenation-induced injury and clarified its role in mitochondrial functions. Human renal tubular cell line HK-2 or 14-3-3ζ-overexpressed HK-2 (ζHK-2) cells were subjected to 72 hours of normoxic cold preservation in UW solution with or without antioxidants and hydroperoxides. Cellular death, adenosine triphosphate (ATP) content, and MTT catabolism were evaluated. Deferoxamine treatment reduced cellular death and augmented ATP content in both cell types. These indices were higher in ζHK-2, regardless of deferoxamine treatment. Exposure to hydroperoxides did not affect cellular death in either cell type, whereas hydroperoxide supplementation significantly reduced ATP content, except for low-dose hydrogen peroxide in HK-2 cells. MTT assay at normal state showed higher values in ζHK-2 cells, whereas it was impaired by hydroperoxides in both cell types. These results suggest that accumulation of hydroperoxides as a byproduct of the augmented oxidative phosphorylation by 14-3-3ζ overexpression causes mitochondrial dysfunction. In conclusion, despite possessing many potentially protective functions, 14-3-3ζ exacerbates cellular injury under hypothermic oxygenated conditions. 14-3-3ζ accelerates mitochondrial functions together with iron-dependent oxidative damage. Although further investigations are necessary, upregulation of 14-3-3ζ could be a method to maintain mitochondrial function under hypothermic oxygenated conditions, as shown in hypo thermic machine preservation of renal grafts, when appropriate antioxidant treatment is administered., Elsevier USA, 英語

肝胆膵外科治療におけるバイオマーカーの意義と展望 肝細胞癌切除症例における新規血清肝線維化マーカーM2BPGi測定の有用性　　　　　　　　　　　　　　　
横尾 英樹, 藤好 真人, 久野 敦, 後藤 雅式, 深井 原, 蒲池 浩文, 神山 俊哉, 是永 匡紹, 溝上 雅史, 成松 久, 武冨 紹信, 日本外科学会定期学術集会抄録集, 116回, WS, 2, 2016年04月
(一社)日本外科学会, 日本語

膵島移植におけるプロテアソーム阻害による早期グラフト障害の抑制
小野仁, 旭火華, 吉田雅, 腰塚靖之, 渡辺正明, 外丸詩野, 江本慎, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, 藤堂省, 山下健一郎, 日本膵・膵島移植研究会プログラム・抄録集, 43rd, 45, 2016年02月
日本語

ラット肝冷保存再灌流における重水含有臓器保存液(Dsol)の保護効果~Autophagyと細胞生存・死シグナルへの影響
梅本浩平, 深井原, 島田慎吾, 石川隆壽, 大谷晋太郎, 橋本咲月, 藤好真人, 若山顕治, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 116th, PS‐185‐2 (WEB ONLY), 2016年
日本語

低温酸素化状態における14‐3‐3zetaによるエネルギー産生と細胞内シグナルの制御―ヒト尿細管上皮細胞株(HK2)を用いた検討
深井原, 小林希, 石川隆壽, 梅本浩平, 島田慎吾, 若山顕治, 大谷晋太郎, 橋本咲月, 藤好真人, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 116th, OP‐092‐8 (WEB ONLY), 2016年
日本語

心臓死ドナーグラフトにおける水素ガスの肝保護効果の検討
石川隆壽, 深井原, 若山顕治, 島田慎吾, 梅本浩平, 藤好真人, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 116th, OP‐066‐5 (WEB ONLY), 2016年
日本語

HYDROGEN GAS AMELIORATES HEPATIC REPERFUSION INJURY AFTER HYPOTHERMIC MACHINE PERFUSION FOR DONOR AFTER CARDIAC DEATH (DCD) IN ISOLATED PERFUSED RAT LIVER
Takahisa Ishikawa, Moto Fukai, Kenji Wakayama, Shingo Shimada, Masato Fujiyoshi, Taichi Kimura, Kenichiro Yamashita, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi, TRANSPLANT INTERNATIONAL, 28, 696, 696, 2015年11月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

TIME COURSE OF AUTOPHAGY AND OXIDATIVE PHOSPHORYLATION DURING HYPOTHERMIC OXYGENATED CONDITION AND SUBSEQUENT RE-WARMING IN HUMAN RENAL TUBULAR CELLS (HK-2)
Moto Fukai, Takahisa Ishikawa, Kenji Wakayama, Shingo Shimada, Masato Fujiyoshi, Taichi Kimura, Kenichiro Yamashita, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi, TRANSPLANT INTERNATIONAL, 28, 63, 64, 2015年11月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

SUB-NORMOTHERMIC OXYGENATED MACHINE PERFUSION AMELIORATED RECIPIENT SURVIVAL AFTER MOUSE LIVER TRANSPLANTATION USING DCD GRAFTS
Masato Fujiyoshi, Moto Fukai, Akinobu Taketomi, TRANSPLANT INTERNATIONAL, 28, 849, 849, 2015年11月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

低温灌流時の酸化的リン酸化と細胞内シグナルの制御~尿細管上皮を用いた検討
深井原, 石川隆壽, 島田慎吾, 梅本浩平, 大谷晋太郎, 小林希, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biol, 22, 3, 58, 2015年10月20日
日本語

肝臓外科領域における脂肪肝の諸問題
武冨紹信, 深井原, 日本未病システム学会学術総会抄録集, 22nd, 77, 2015年09月10日
日本語

臓器保存におけるオートファジーの病態と評価法
深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 石川隆壽, 嶋村剛, 山下健一郎, 武冨紹信, Organ Biol, 22, 2, 26, 31, 2015年07月10日
日本語

Development of Machine Perfusion Method in the Mouse Model of Liver Transplantation
Masato Fujiyoshi, Moto Fukai, Akinobu Taketomi, TRANSPLANTATION, 99, 195, 195, 2015年07月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

ヒト肝細胞リソース樹立のための組織片処理法と培養条件の検討
深井原, 山下健一郎, 石川隆壽, 島田慎吾, 若山顕治, 柿坂達彦, 敦賀陽介, 折茂達也, 横尾英樹, 蒲池浩文, 神山俊哉, 武冨紹信, 嶋村剛, 北海道外科雑誌, 60, 1, 96, 96, 2015年06月20日
北海道外科学会, 日本語

Proteasome Inhibition by Bortezomib Prevents Early Graft Failure After Pancreatic Islet Transplantation
H. Ono, Y. Asahi, T. Yoshida, Y. Koshizuka, M. Watanabe, U. Tomaru, S. Emoto, M. Fukai, A. Taketomi, S. Todo, K. Yamashita, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 15, 2015年05月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

In Vivo Expansion of Donor-Specific Regulatory T Cells by a New Triazolopyrimidine Derivative and Donor-Specific Transfusion
S. Emoto, R. Goto, S. Shibasaki, A. Nagatsu, H. Ono, R. Igarashi, M. Fukai, T. Shimamura, K. Saiga, M. Murakami, A. Taketomi, S. Todo, K. Yamashita, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 15, 2015年05月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

臓器保存におけるオートファジーの病態と評価法
深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 石川 隆壽, 嶋村 剛, 山下 健一郎, 武冨 紹信, Organ Biology, 22, 2, 128, 133, 2015年
マージナル臓器の修復には、飢餓、低温、酸化ストレス、炎症、ミトコンドリア機能不全、Ca2+ overload などの多様なストレスに対する生体応答を熟知し、保護的な作用を増強し、障害性の作用を軽減する必要がある。オートファジーは障害された細胞内小器官を分解し、1) 構造、機能タンパクの再生、2) エネルギー源の供給を担うが、過度の自食は細胞死を助長する。オートファジーの正確な評価に基づく、適切な方策を見出すことが望まれる。, 一般社団法人 日本臓器保存生物医学会, 日本語

低温酸素化体外灌流における水素ガスの肝保護効果
石川隆壽, 深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 後藤了一, 木村太一, 大澤郁郎, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会定期学術集会(Web), 115th, OP-164-5 (WEB ONLY), 2015年
日本語

トリアゾロピリミジン化合物NK026680による抗原特異的制御性T細胞誘導効果
江本慎, 後藤了一, 柴崎晋, 長津明久, 小野仁, 五十嵐瑠美, 深井原, 嶋村剛, 雑賀寛, 武冨紹信, 藤堂省, 山下健一郎, 日本外科学会定期学術集会(Web), 115th, OP-240-6 (WEB ONLY), 2015年
日本語

膵島移植におけるプロテアソーム阻害による早期グラフト障害の抑制
小野仁, 旭火華, 吉田雅, 腰塚靖之, 渡辺正明, 外丸詩野, 江本慎, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, 藤堂省, 山下健一郎, 日本外科学会定期学術集会(Web), 115th, OP-241-7 (WEB ONLY), 7, 2015年
(一社)日本外科学会, 日本語

低温下でのエネルギー代謝とAutophagy制御
深井原, 石川隆壽, 島田慎吾, 若山顕治, 後藤了一, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biol, 21, 3, 45, 2014年10月20日
日本語

NK026680とdonor specific transfusion併用による免疫修飾効果
江本慎, 後藤了一, 柴崎晋, 長津明久, 小野仁, 青柳武史, 深井原, 武冨紹信, 嶋村剛, 藤堂省, 山下健一郎, 日本移植学会総会プログラム抄録集, 50th, 297, 2014年08月
日本語

プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブのマウス膵島移植における早期グラフト障害抑制効果
小野仁, 旭火華, 腰塚靖之, 渡辺正明, 江本慎, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, 藤堂省, 山下健一郎, 日本移植学会総会プログラム抄録集, 50th, 463, 463, 2014年08月
(一社)日本移植学会, 日本語

Immunomodulation Induced By a Novel Immunosuppressant, NK026680 Plus Donor Specific Transfusion Permits a Long-Term Cardiac Allograft Survival in Mice.
S. Emoto, R. Goto, S. Shibasaki, A. Nagatsu, H. Ono, R. Igarashi, T. Aoyagi, M. Fukai, T. Shimamura, K. Saiga, A. Taketomi, S. Todo, K. Yamashita, TRANSPLANTATION, 98, 285, 286, 2014年07月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

酸素化体外灌流における水素ガスの肝保護効果
石川隆壽, 深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, 北海道外科雑誌, 59, 1, 91, 2014年06月20日
日本語

Immunomodulation Induced By a Novel Immunosuppressant, NK026680 Plus Donor Specific Transfusion Permits a Long-Term Cardiac Allograft Survival in Mice.
S. Emoto, R. Goto, S. Shibasaki, A. Nagatsu, H. Ono, R. Igarashi, T. Aoyagi, M. Fukai, T. Shimamura, K. Saiga, A. Taketomi, S. Todo, K. Yamashita, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 14, 285, 286, 2014年06月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

肝疾患の病態と糖鎖抗原の意義 肝細胞癌切除症例における新規血清肝線維化マーカーWFA+M2BP測定の有用性の検討　　　　　　　　　　　　　　　
藤好 真人, 深井 原, 横尾 英樹, 神山 俊哉, 久野 敦, 成松 久, 溝上 雅史, 武冨 紹信, 肝臓, 55, Suppl.1, A151, A151, 2014年04月
(一社)日本肝臓学会, 日本語

OP-028-8 新規免疫抑制剤NK026680とdonor specific transfusionの併用による免疫抑制効果(OP-028 基礎 臓器移植・その他,一般演題,第114回日本外科学会定期学術集会)
江本 慎, 柴崎 晋, 後藤 了一, 長津 明久, 小野 仁, 五十嵐 瑠美, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 藤堂 省, 山下 健一郎, 日本外科学会雑誌, 115, 2, 364, 364, 2014年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PS-174-3 ヘリウムガスによる肝冷保存再灌流障害軽減の試み(PS-174 基礎 臓器移植,ポスターセッション,第114回日本外科学会定期学術集会)
石川 隆壽, 深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 木村 太一, 山下 健一郎, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 日本外科学会雑誌, 115, 2, 922, 922, 2014年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

OP-028-3 より良い灌流保存のためのより良い単純冷保存法 : 重水と水素ガスの新たな可能性(OP-028 基礎 臓器移植・その他,一般演題,第114回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 石川 隆壽, 山下 健一郎, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 日本外科学会雑誌, 115, 2, 363, 363, 2014年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

新規免疫抑制剤NK026680とdonor specific transfusionの併用による免疫抑制効果
江本慎, 柴崎晋, 後藤了一, 長津明久, 小野仁, 五十嵐瑠美, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, 藤堂省, 山下健一郎, 日本外科学会雑誌, 115, 364, 2014年03月05日
日本語

より良い灌流保存のためのより良い単純冷保存法~重水と水素ガスの新たな可能性
深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 石川隆壽, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会雑誌, 115, 363, 2014年03月05日
日本語

ヘリウムガスによる肝冷保存再灌流障害軽減の試み
石川隆壽, 深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 木村太一, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, 日本外科学会雑誌, 115, 922, 2014年03月05日
日本語

より良い臓器灌流のための臓器保存法と再灌流時治療:重水,水素,ヘリウムの生物活性
深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 石川隆壽, 木村太一, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信, Organ Biol, 20, 3, 38, 2013年10月20日
日本語

NK026680とDonor specific transfusionによる免疫抑制効果
江本慎, 柴崎晋, 長津明久, 小野仁, 後藤了一, 青柳武史, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, 藤堂省, 山下健一郎, 移植, 48, 368, 2013年08月
日本語

Heavy Water and Hydrogen Gas Confer Protection Against Hepatic Cold Ischemia and Reperfusion Injury in Isolated Perfused Rat Liver
S. Shimada, M. Fukai, K. Wakayama, K. Yamashita, M. Taniguchi, T. Suzuki, T. Shimamura, T. Kamiyama, H. Furukawa, S. Todo, A. Taketomi, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 13, 120, 120, 2013年04月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

PS-379-6 低温下でエネルギー産生を賦活化させる新しい方法 : 有効性と普遍性(PS ポスターセッション,第113回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 廣方 玄太郎, 山下 健一郎, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 谷口 雅彦, 神山 俊哉, 古川 博之, 藤堂 省, 武冨 紹信, 日本外科学会雑誌, 114, 2, 1053, 1053, 2013年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

YT-2-3(YRA) ラット冷保存肝における再灌流時水素ガス投与の効果(YT Young Researcher Award & Traveler's Grant,第113回日本外科学会定期学術集会)
島田 慎吾, 深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 神山 俊哉, 古川 博之, 藤堂 省, 武冨 紹信, 日本外科学会雑誌, 114, 2, 397, 397, 2013年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

低温下でエネルギー産生を賦活化させる新しい方法~有効性と普遍性
深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 廣方玄太郎, 山下健一郎, 鈴木友己, 嶋村剛, 谷口雅彦, 神山俊哉, 古川博之, 藤堂省, 武冨紹信, 日本外科学会雑誌, 114, 1053, 2013年03月05日
日本語

ラット冷保存肝における再灌流時水素ガス投与の効果
島田慎吾, 深井原, 若山顕治, 山下健一郎, 谷口雅彦, 鈴木友己, 嶋村剛, 神山俊哉, 古川博之, 藤堂省, 武冨紹信, 日本外科学会雑誌, 114, 397, 2013年03月05日
日本語

Hydrogen Sulfide Confers Protection Against Hepatic Warm Ischemia Reperfusion Injury in Mice
S. Shimada, M. Fukai, K. Yamashita, K. Wakayama, T. Kimura, M. Fujiyoshi, T. Suzuki, T. Shimamura, T. Kamiyama, A. Taketomi, S. Todo, TRANSPLANTATION, 94, 10, 1146, 1147, 2012年11月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

SF-101-4 低温酸素化灌流による臓器修復は可能か? : ミトコンドリア機能と細胞内Ca2+の制御(SF-101 サージカルフォーラム(101)侵襲・再生,第112回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 廣方 玄太郎, 谷口 雅彦, 古川 博之, 島田 慎吾, 小倉 正臣, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 神山 俊哉, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 113, 臨時増刊号_2, 422, 422, 2012年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PS-144-5 マウス肝虚血再灌流モデルにおける硫化水素の肝保護効果(PS-144 肝 基礎-3,ポスターセッション,第112回日本外科学会定期学術集会)
島田 慎吾, 深井 原, 山下 健一郎, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 神山 俊哉, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 113, 臨時増刊号_2, 779, 779, 2012年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PS-019-3 炎症性腸疾患モデルにおける新規化合物DTCM-Gの腸炎抑制効果に関する検討(PS-019 ポスターセッション(19)大腸:良性-4,第111回日本外科学会定期学術集会)
市川 伸樹, 山下 健一郎, 船越 徹, 吉田 雅, 小林 希, 腰塚 靖之, 財津 雅昭, 柴崎 晋, 常俊 雄介, 小倉 正臣, 深井 原, 市原 真, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 112, 1, 539, 539, 2011年05月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

SF-003-5 新規臓器保存液(FJ液)による肝冷保存再灌流障害の軽減 : FJ液の重要な成分(SF-003 サージカルフォーラム(3)移植-2,第111回日本外科学会定期学術集会)
旭 火華, 深井 原, 福森 大介, 若山 顕治, 山下 健一郎, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 田原 宗徳, 谷口 雅彦, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 松下 通明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 112, 臨時増刊号_1・2, 340, 340, 2011年05月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PS-071-7 低温下で好気代謝を促進する新規臓器保存液の至適条件 : 低温酸素化灌流保存法への応用を目指した基礎的検討(PS-071 ポスターセッション(71)移植,第111回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 福森 大介, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 尾崎 倫孝, 松下 通明, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 112, 臨時増刊号_1・2, 628, 628, 2011年05月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PS-118-2 ラット心冷保存同種異所性移植モデルにおける心エコーによる長期にわたる継続的な心機能の評価(PS-118 ポスターセッション(118)心臓:基礎,第111回日本外科学会定期学術集会)
若山 顕治, 深井 原, 山下 健一郎, 廣方 玄太郎, 福森 大介, 旭 火華, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 112, 臨時増刊号_1・2, 708, 708, 2011年05月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

A Novel Anti-Inflammatory Agent, Dtcm-Glutarimide, Attenuates Experimental Colitis in Mice
Nobuki Ichikawa, Kenichiro Yamashita, Tohru Funakoshi, Susumu Shibasaki, Shin Ichihara, Moto Fukai, Tomomi Suzuki, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo, GASTROENTEROLOGY, 138, 5, S413, S413, 2010年05月
0, W B SAUNDERS CO-ELSEVIER INC, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

A Novel Solution for Rat Liver Preservation Composed of Heavy Water and Swan Buffer; a Pilot Study
Daisuke Fukumori, Moto Fukai, Kenji Wakayama, Kenichiro Yamashita, Shinya Ueki, Mitsuru Sugawara, Sanae Haga, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Satoru Todo, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 10, 496, 497, 2010年04月
WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Heavy Water (D2O) Universally Ameliorates Cold Preservation Injury: Precise Analyses of Cytoprotective Mechanisms In Vitro
Moto Fukai, Kenji Wakayama, Daisuke Fukumori, Kenichiro Yamashita, Mitsuru Sugawara, Sanae Haga, Ueki Gentaro Hirokata, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Satoru Todo, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 10, 492, 493, 2010年04月
WILEY-BLACKWELL, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

OP-090-3 炎症性腸疾患モデルに対するDTCM-glutarimideの効果に関する検討(小腸基礎-2,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)
市川 伸樹, 山下 健一郎, 舩越 徹, 柴崎 晋, 深井 原, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 111, 2, 428, 428, 2010年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

OP-090-1 新規NF-kB阻害剤DHMEQの大腸炎モデルにおける炎症抑制作用(小腸基礎-2,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)
舩越 徹, 市川 伸樹, 山下 健一郎, 深井 原, 鈴木 友己, 桂田 武彦, 後藤 了一, 大浦 哲, 小林 希, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 111, 2, 428, 428, 2010年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

SF-014-3 重水含有新規臓器保存液の開発 : ラット肝冷保存・単離再灌流モデルにおけるグラフト保護効果の検討(移植-3,サージカルフォーラム,第110回日本外科学会定期学術集会)
福森 大介, 深井 原, 山下 健一郎, 若山 顕治, 後藤 了一, 柴崎 晋, 廣方 玄太郎, 木村 鐘康, 常俊 雄介, 財津 雅明, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 松下 道明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 111, 臨時増刊号_2, 201, 201, 2010年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

SF-014-4 重水含有新規臓器保存液のラット心冷保存・移植モデルにおけるグラフト保護効果(移植-3,サージカルフォーラム,第110回日本外科学会定期学術集会)
若山 顕治, 深井 原, 山下 健一郎, 福森 大介, 柴崎 晋, 廣方 玄太郎, 木村 鐘康, 財津 雅明, 常俊 雄介, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 松下 道明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 111, 臨時増刊号_2, 201, 201, 2010年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

OP-152-2 重水含有新規臓器保存液の開発 : 効果の普遍性と保護作用メカニズムの検討(in vitro study)(移植-8,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 若山 顕治, 福森 大介, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 柴崎 晋, 廣方 玄太郎, 木村 鐘康, 常俊 雄介, 財津 雅明, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 古川 博之, 松下 通明, 尾崎 倫孝, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 111, 臨時増刊号_2, 525, 525, 2010年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

Myocardial Protection With a Novel Organ Preservation Solution Containing Deuterium Oxide for Prolonged Cold Ischemia of the Heart
Kenji Wakayama, Moto Fukai, Kenichiro Yamashita, Daisuke Fukumori, Susumu Shibasaki, Gentaro Hirokata, Tetsu Oura, Ryoichi Goto, Masahiko Taniguchi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Satoru Todo, CIRCULATION, 120, 18, S836, S836, 2009年11月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Effect of a Novel NF-kappa B Inhibitor, DHMEQ, On Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis in Mice
Tohru Funakoshi, Kenichiro Yamashita, Tomomi Suzuki, Moto Fukai, Nobuki Ichikawa, Takehiko Katsurada, Ryoichi Goto, Tetsu Oura, Michitaka Ozaki, Kazuo Umezawa, Satoru Todo, GASTROENTEROLOGY, 136, 5, A404, A404, 2009年05月
W B SAUNDERS CO-ELSEVIER INC, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

SF-013-3 新規NF-κB阻害剤DHMEQのDSS誘発大腸炎抑制効果(大腸(良性疾患),サージカルフォーラム,第109回日本外科学会定期学術集会)
舩越 徹, 山下 健一郎, 深井 原, 鈴木 友己, 木本 好美, 長山 紘明, 後藤 了一, 大浦 哲, 梅澤 一夫, 尾崎 倫考, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 110, 2, 239, 239, 2009年02月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

SF-072-4 新規開発臓器保存液を用いた肝冷保存限界延長の試み 第1報(虚血再灌流・臓器保存,サージカルフォーラム,第109回日本外科学会定期学術集会)
福森 大介, 深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 柴崎 晋, 大浦 哲, 廣方 玄太郎, 柴田 知裕, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 110, 臨時増刊号_2, 315, 315, 2009年02月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

HP-189-4 Suboptimal graftの有効利用を目指した次世代の臓器保存液の開発(移植医療2,ハイブリッドポスター,第109回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 福森 大介, 若山 顕治, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 柴崎 晋, 大浦 哲, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 110, 臨時増刊号_2, 710, 710, 2009年02月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

HP-188-3 新規開発臓器保存液を用いた心冷保存限界延長の試み(移植医療1,ハイブリッドポスター,第109回日本外科学会定期学術集会)
若山 顕治, 深井 原, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 福森 大介, 柴崎 晋, 大浦 哲, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 道明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省, 小野 太祐, 絹川 真太郎, 筒井 裕之, 菅原 満, 日本外科学会雑誌, 110, 臨時増刊号_2, 709, 709, 2009年02月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

Extended Preservation of Rat Hearts with Novel Organ Preservation Solution: Role of Actin Cytoskeleton and ATP Maintenance.
Kenji Wakayama, Moto Fukai, Kenichiro Yamashita, Daisuke Fukumori, Susumu Shibasaki, Gentaro Hirokata, Tomohiro Shibata, Tetsu Oura, Ryoichi Goto, Masahiko Taniguchi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Michiaki Matsushita, Hiroyuki Furukawa, Michitaka Ozaki, Taisuke Ono, Mitsuru Sugawara, Satoru Todo, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 9, 491, 491, 2009年
WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Re-Evaluation of Heavy Water for Organ Preservation Solution; In Vitro Study.
Moto Fukai, Kenichiro Yamashita, Kenji Wakayama, Daisuke Fukumori, Ryoichi Goto, Sanae Haga, Gentaro Hirokata, Shigeru Nakakimura, Mitsuru Sugawara, Hirofumi Kamachi, Tomomi Suzuki, Tsuyoshi Shimamura, Hiroyuki Furukawa, Michiaki Matsushita, Michitaka Ozaki, Satoru Todo, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 9, 581, 581, 2009年
WILEY-BLACKWELL PUBLISHING, INC, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

DP-036-3 新規NF-kB阻害剤Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ)を用いた肝温阻血再灌流傷害軽減の試み(第108回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 尾崎 倫孝, 芳賀 早苗, 山下 健一郎, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 岸野 吏志, 梅澤 一夫, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 109, 臨時増刊_2, 416, 416, 2008年04月25日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

肝虚血再灌流障害におけるアンジオテンシンIIの役割
高田 譲二, 武田 圭佐, 桜井 経徳, 中山 雅人, 深井 原, 古川 博之, 松下 通明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 107, 2, 633, 633, 2006年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

肝構成細胞の酸化ストレス感受性とエダラボンの保護効果 : 単離培養細胞を用いた基礎的検討と虚血再灌流における肝保護効果
河合 朋昭, 築山 周作, 深井 原, 蒲池 浩文, 大久保 尚, 松下 通明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 107, 2, 631, 631, 2006年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

Prevention of liver ischemia/reperfusion-induced injury : from bench to clinics
尾崎 倫孝, 芳賀 早苗, 深井 原, 古川 博之, 梅澤 一夫, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 107, 2, 84, 84, 2006年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 英語

ラット小腸虚血再灌流障害に対するNF-κB阻害薬(DHMEQ)の効果
鈴木 友己, 山下 健一郎, 深井 原, 嶋村 剛, 谷口 雅彦, 植木 伸也, 青柳 武史, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 107, 臨時増刊号_2, 408, 408, 2006年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

虚血中の肝酸化ストレスが再灌流後の酸化ストレスを規定する
深井 原, 横田 良一, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 古川 博之, 松下 通明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 107, 臨時増刊号_2, 632, 632, 2006年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

肝細胞癌切除例における術前肝動脈塞栓療法の有効性の検討
片山知也, 神山俊哉, 松下通明, 倉内宣明, 津田一郎, 深井原, 濱口純, 大浦哲, 蒲池浩文, 藤堂省, 日本外科学会雑誌, 103, 184, 184, 2002年03月10日
社団法人日本外科学会, 日本語

胆道癌の画像診断におけるMultidetector CTの有用性の検討
倉内宣明, 津田一郎, 神山俊哉, 伊藤東一, 蒲池浩文, 深井原, 濱口純, 大浦哲, 清水隆文, 小野寺祐也, 南部敏和, 松下通明, 藤堂省, 日本外科学会雑誌, 103, 194, 194, 2002年03月10日
社団法人日本外科学会, 日本語

死亡様式からみた肝細胞癌の病態と切除成績
神山 俊哉, 松下 通明, 倉内 宣明, 蒲池 浩文, 深井 原, 津田 一郎, 濱口 純, 大浦 哲, 清水 隆文, 嶋村 剛, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 103, 臨時増刊, 371, 371, 2002年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

ROCK阻害薬(Y-27632)のラット肝虚血再灌流傷害に対する効果
武田 圭佐, 陳 孟鳳, 藤田 美悧, 深井 原, 櫻井 経徳, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 103, 臨時増刊, 378, 378, 2002年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

肝温虚血再潅流障害における虚血中の酸化障害の役割
深井 原, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 河合 朋昭, 古川 博之, 松下 通明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 103, 臨時増刊, 530, 530, 2002年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PP339 肝虚血再灌流障害に対するForskolin誘導体NKH477を用いたcAMPシグナルの増強
武田 圭佐, 陳 孟鳳, 石川 博人, 緒方 俊郎, 深井 原, 谷口 雅彦, 鈴木 友巳, 嶋村 剛, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 102, 臨時増刊, 308, 308, 2001年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PP470 肝エキノコックス症の診断と治療
長佐古 良英, 佐藤 直樹, 神山 俊哉, 山下 健一郎, 嶋村 剛, 深井 原, 倉内 宣明, 乗富 智明, 森田 恒彦, 本多 昌平, 後藤 了一, 松下 通明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 102, 0, 341, 341, 2001年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

Inhibition of type II phospholipase A2 by LY329722 attenuates ischemia and reperfusion injury of canine livers
K. Ogata, M. B. Jin, T. Suzuki, M. Taniguchi, T. Shimamura, M. Fukai, H. Furukawa, S. Todo, Transplantation Proceedings, 33, 1-2, 860, 861, 2001年
英語

Protective effect of angiotensin II type 1 receptor antagonist on ischemia and reperfusion injury of the liver.
H Masuko, H Horiuchi, T Suzuki, M Taniguchi, MB Jin, T Shimamura, M Fukai, J Iida, S Magata, K Ogata, H Ishikawa, T Omura, A Kishida, H Furukawa, S Todo, TRANSPLANTATION, 69, 8, S128, S128, 2000年04月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Inhibition of type II phospholipase A(2) by LY-329722 attenuates ischemia-reperfusion injury of the liver.
K Ogata, MB Jin, M Taniguchi, T Suzuki, T Shimamura, S Magata, H Masuko, H Ishikawa, M Fukai, T Omura, A Kishida, H Furukawa, S Todo, TRANSPLANTATION, 69, 8, S376, S376, 2000年04月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

SF6c-7 肝温阻血・再灌流障害におけるcyclic nucleotides, cAMP及びcGMP, の意義
石川 博人, 谷口 雅彦, 陳 孟鳳, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 堀内 彦之, 眞方 紳一郎, 緒方 賢司, 益子 博之, 深井 原, 岸田 昭博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 101, 臨時増刊, 121, 121, 2000年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PP-111 生体侵襲による微小循環障害の機構とその制御 : 肝温阻血モデルを用いた検討
陳 孟鳳, 嶋村 剛, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 緒方 賢司, 真方 紳一郎, 石川 博人, 深井 原, 大村 孝志, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 101, 臨時増刊, 235, 235, 2000年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PP-632 イヌ腎, 肝移植におけるFTY720のCyclosporin及びFK506との併用療法としての効果
深井 原, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 谷口 雅彦, 嶋村 剛, 真方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 飯田 潤一, 益子 博幸, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 101, 臨時増刊, 365, 365, 2000年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PP-1210 肝温阻血再灌流障害における内因性adenosineの関与とその細胞内signal transductionの解明
谷口 雅彦, 真方 紳一郎, 石川 博人, 陳 孟鳳, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 深井 原, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 益子 博幸, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 101, 臨時増刊, 510, 510, 2000年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

PP-1228 肝阻血・再灌流障におけるII型ホスホリパーゼA2(II型PLA2)阻害剤の効果の検討
緒方 賢司, 陳 孟鳳, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 石川 博人, 深井 原, 北河 徳彦, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 101, 臨時増刊, 514, 514, 2000年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

Prolongation of canine liver allograft survival by a novel immunosuppressant, FTY720 - Effect of monotherapy and combined treatment with conventional drugs
H Furukawa, T Suzuki, MB Jin, K Yamashita, M Taniguchi, S Magata, H Ishikawa, K Ogata, H Masuko, T Shimamura, M Fukai, T Hayashi, M Fujita, K Nagashima, T Omura, A Kishida, S Todo, TRANSPLANTATION, 69, 2, 235, 241, 2000年01月
Background. The immunosuppressive effect and other properties of a novel immunosuppressant, FTY720, have been studied mostly in the experimental transplantation of various extrahepatic organs. In this experiment, we evaluated the antirejection potency and adverse effects of this agent on liver grafts using a canine liver transplantation model.
Methods. Forty-eight orthotopic liver transplantations were performed by the standard technique under a veno-venous bypass, Liver recipients were divided into two studies: a single-dose study with FTY720 at various doses and a combined dose study with conventional immunosuppressants (cyclosporine or tacrolimus) alone and combined with FTY720, Survival, biochemical and hematological tests, blood levels of immunosuppressants, and postmortem histology were determined.
Results, The median survival of untreated control animals was 9 days, whereas treatment with FTY720 at a dose of 0.1 mg/kg/day prolonged graft survival to 49.5 days. FTY720 at 1 mg/kg/day showed a slight but insignificant prolongation to 16 days, but when the dose was increased to 5 mg/kg/day, the graft was rejected at 10 days. The combination of FTY720, 0.1 mg/kg/day, with a subtherapeutic dose of cyclosporine, 5 mg/kg/day, prolonged median animal survival from 40 days with cyclosporine alone to 74 days. A combination of FTY720 (0.1 mg/kg/day) with tacrolimus (0.5 mg/kg/day) compromised animal survival, reducing survival from 83.5 days with tacrolimus alone to 30.5 days due to infectious complication and emaciation by overimmunosuppression. No evident drug-induced side effects were observed.
Conclusions. FTY720 has a potent immunosuppressive effect when used alone at 0.1 mg/kg/day in canine liver transplantation. FTY720 is a promising candidate for future clinical application in orthotopic liver transplantation., LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語

A novel hydroxyl radical scavenger, nicaraven, protects the liver from warm ischemia and reperfusion injury
Ryoichi Yokota, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Tomomi Suzuki, Yoshiaki Watanabe, Kazuo Nagashima, Akihiro Kishida, Hiroyuki Furukawa, Takaaki Hayashi, Satoru Todo, Surgery, 127, 6, 661, 669, 2000年
Background. Reactive oxygen species have been considered to be involved in liver injury at the procurement, preservation, and transplantation from donors without beating hearts. A novel hydroxyl radical scavenger, nicaraven with hydrophilic and lipophilic properties, infiltrates both intracellular and extra-cellular spaces where it effectively scavenges reactive oxygen species. Protection by nicaraven against ischemia and reperfusion damage of the brain, heart, and kidneys has been shown. The effect of this agent on the liver remains unclear. Methods. Two-hour total hepatic vascular exclusion was used. Eighteen beagle dogs were randomly assigned to 2 groups: 12 animals were not treated (group I) and 6 were treated with nicaraven (group II). Nicaraven was administered intravenously (2mg/kg/min) for 60 minutes before ischemia and for 3 hours, starting 30 minutes before reperfusion. Results. Two-week survival rates were 25% in group I and 100% in group H (P <
.01). Nicaraven inhibited lipid peroxidation in the liver, improved hepatic and systemic hemodynamics and energy metabolism, and suppressed liver enzyme release, endothelin-1 elevation in hepatic venous blood, histologic damage, and neutrophil infiltration into the liver. Conclusions. Nicaraven exerted hepatic protection against warm ischemia and reperfusion injury. This may indicate nicaraven as a potential candidate to attenuate liver injury from warm ischemia and preservation in transplantation from donors without beating hearts., Mosby Inc., 英語

Elevation of cyclic AMP and cyclic GMP levels by phosphodiesterase3 (PDE3) inhibitor attenuates ischemia and reperfusion injury of canine livers.
H Ishikawa, M Taniguchi, T Suzuki, T Shimamura, MB Jin, H Horiuchi, J Iida, S Magata, K Ogata, R Yokota, M Fukai, A Kishida, H Furukawa, S Todo, TRANSPLANTATION, 67, 7, S79, S79, 1999年04月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Effect of endogenous adenosine augmentation by dipyridamole ischemia and reperfusion injury of the liver.
M Taniguchi, S Magata, T Suzuki, T Shimamura, MB Jin, J Iida, H Horiuchi, K Ogata, H Ishikawa, M Fukai, R Yokota, A Kishida, H Furukawa, S Todo, TRANSPLANTATION, 67, 7, S81, S81, 1999年04月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Adenosine A(1) receptor antagonist attenuates ischemia-reperfusion injury of the liver
S Magata, M Taniguchi, T Suzuki, T Shimamura, MB Jin, M Fukai, R Yokota, J Lida, H Horiuchi, K Ogata, A Kishida, H Furukawa, Y Watanabe, K Nagashima, S Todo, TRANSPLANTATION, 67, 7, S36, S36, 1999年04月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Protective effect or protease inhibitor, Nafamostat mesilate(FUT-175), on ischemia reperfusion injury in canine liver.
H Horiuchi, T Suzuki, M Taniguchi, MB Jin, T Shimamura, M Fukai, R Yokota, J Iida, S Magata, K Ogata, H Ishikawa, A Kishida, H Furukawa, S Todo, TRANSPLANTATION, 67, 7, S81, S81, 1999年04月
LIPPINCOTT WILLIAMS & WILKINS, 英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

P-150 肝温阻血・再灌流障害におけるPhosphodiesterase3 (PDE3) inhibitorによるcAMP増加の及ぼす効果の検討
石川 博人, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 堀内 彦之, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 緒方 賢司, 横田 良一, 深井 原, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 349, 349, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-151 肝温阻血再灌流障害におけるdipyridamoleによる内因性adenosine増強の効果
深井 原, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 横田 良一, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 349, 349, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-152 イヌ肝温阻血再灌流モデルでのthromboxane A2 synthetase inhibitor (OKY-046)の有用性
飯田 潤一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 陳 孟鳳, 深井 原, 横田 良一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 349, 349, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-153 肝阻血再灌流障害におけるII型phospholipaseA2 (II型PLA2)特異的阻害剤の検討
緒方 賢司, 陳 孟鳳, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 深井 原, 嶋村 剛, 横田 良一, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 350, 350, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-154 Angiotensin II receptor antagonist (CV11974)の肝阻血再潅流障害に及ぼす効果の検討
蒲池 浩文, 堀内 彦之, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 深井 原, 横田 良一, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 350, 350, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-448 肝温阻血再灌流後の微小循環障害に対する各種血管作動性物質の影響
横田 良一, 飯田 潤一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 深井 原, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 423, 423, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-449 肝虚血再灌流障害におけるエネルギー代謝の再評価 : 完全肝温阻血(THVE)実験からの反省と対策
陳 孟鳳, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 深井 原, 横田 良一, 飯田 潤一, 真方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 424, 424, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-678 多胞性肝エキノコックス症の診断と治療成績の向上
佐藤 直樹, 深井 原, 横田 良一, 山下 賢一郎, 嶋村 剛, 神山 俊哉, 石津 寛之, 石川 博之, 松下 通明, 中島 保明, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 481, 481, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

P-1366 イヌ腎移植におけるFTY720単剤投与の効果
鈴木 友己, 嶋村 剛, 陳 孟鳳, 横田 良一, 深井 原, 谷口 雅彦, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 山下 健一郎, 野村 克, 大村 孝志, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 653, 653, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

WS10b-3 肝温阻血再灌流障害におけるadenosineの功罪
谷口 雅彦, 眞方 紳一郎, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 深井 原, 飯田 潤一, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 横田 良一, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 100, 臨時増刊, 74, 74, 1999年02月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

Dose-dependent study of a novel immunosuppressant, FTY720, with the canine renal allograft transplantation model
T. Suzuki, T. Shimamura, M. B. Jin, R. Yokota, M. Fukai, J. Iida, M. Taniguchi, S. Magata, H. Horiuchi, K. Yamashita, M. Nomura, T. Omura, A. Kishida, H. Furukawa, S. Todo, Transplantation Proceedings, 31, 1-2, 1208, 1209, 1999年02月
英語

Inhibition of thromboxane A2 synthesis by OKY-046 attenuates ischemia and reperfusion injury of the liver
J. Iida, T. Shimamura, T. Suzuki, M. Bong Jin, M. Taniguchi, M. Fukai, R. Yokota, H. Horiuchi, S. Magata, A. Kishida, H. Furukawa, S. Todo, Transplantation Proceedings, 31, 1-2, 1061, 1062, 1999年02月
英語

A short-course therapy with FTY720 prolongs allograft survival after canine kidney transplantation
T. Omura, T. Suzuki, T. Shimamura, M. Bon Jin, R. Yokota, M. Fukai, J. Iida, M. Taniguchi, S. Magata, H. Horiuchi, K. Yamashita, M. Nomura, A. Kishida, M. Matsushita, H. Furukawa, S. Todo, Transplantation Proceedings, 31, 7, 2783, 2784, 1999年
Elsevier Inc., 英語

P-selectin glycoprotein ligandによる肝阻血再灌流障害の改善
深井 原, 古川 博之, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 横田 良一, 谷口 雅彦, 真方 紳一郎, 飯田 潤一, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 99, 臨時増刊, 299, 299, 1998年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

肝温阻血再灌流障害におけるNitric Oxideの影響 : L-ArginineとFK409の比較
嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 飯田 潤一, 横田 良一, 深井 原, 真方 紳一郎, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 99, 臨時増刊, 300, 300, 1998年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

肝虚血再灌流障害におけるハイドロキシルラジカル消去体(ニカラベン:AVS)の効果
横田 良一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 深井 原, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 谷口 雅彦, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 99, 臨時増刊, 300, 300, 1998年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

肝温阻血再灌流モデルにおける各種血管作動性物質の効果
飯田 潤一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 横田 良一, 深井 原, 眞方 紳一郎, 谷口 雅彦, 古川 博之, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 99, 臨時増刊, 350, 350, 1998年03月10日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

18.TBLBで確定診断して得た類上皮血管内皮腫の1例
深井 原, 早乙女 一男, 船井 哲雄, 横田 良一, 里 悌子, 桜井 宏治, 飛世 義則, 佐藤 広文, 島田 茂樹, 肺癌, 37, 1, 124, 124, 1997年02月20日
日本肺癌学会, 日本語

移植のための臓器摘出と保存　　　　　　　　　　　　　　　
深井 原, 臓器摘出と保存における基礎知識；再灌流障害と防止法
丸善出版, 2012年06月, ［共著］

肝温虚血再灌流障害におけるリゾリン脂質の役割に関する基礎的研究―質量分析イメージング法による網羅的解析
柴田賢吾, 橋本咲月, 早坂孝宏, 深井原, 加藤紘一, 中薮拓哉, 島田慎吾, 小林希, 梅本浩平, 大谷晋太郎, 三野和宏, 嶋村剛, 木村太一, 武冨紹信
日本外科学会定期学術集会(Web), 2019年04月, 日本語

大腸癌診療におけるprecision medicine ゲノム解析を利用した大腸癌原発巣およびその肝転移巣に対するprecision medicine　　　　　　　　　　　　　　　
川俣 太, 本間 重紀, Patch Ann-Marie, 沢田 尭史, 市川 伸樹, 吉田 雅, 柴崎 晋, Waddell Nicola, Whitehall Vicki, Leggett Barbara, 深井 原, 川村 秀樹, 神山 俊哉, 武冨 紹信
日本外科学会定期学術集会抄録集, 2019年04月, 日本語

生存シグナル増強を目指した機械灌流による肝グラフトの薬剤性コンディショニング法の探索
深井原, 柴田賢吾, 島田慎吾, 石川隆壽, 若山顕治, 藤好直, 小林希, 加藤紘一, 早坂孝宏, 三野和宏, 川村典生, 嶋村剛, 武冨紹信
日本外科学会定期学術集会(Web), 2019年04月, 日本語

NAFLD患者の病態におけるNK細胞Sgilec‐7の意義
坂本譲, 由雄祥代, 河合裕成, 島垣智成, 森泰三, 松田道隆, 大澤陽介, 深井原, 神山俊哉, 考藤達哉, 武冨紹信
日本外科学会定期学術集会(Web), 2019年04月, 日本語

ゲノム解析を利用した大腸癌原発巣およびその肝転移巣に対するprecision medicine
川俣太, 本間重紀, PATCH Ann‐marie, 沢田尭史, 市川伸樹, 吉田雅, 柴崎晋, WADDELL Nicola, WHITEHALL Vicki, LEGGETT Barbara, 深井原, 川村秀樹, 神山俊哉, 武冨紹信
日本外科学会定期学術集会(Web), 2019年, 日本語

温虚血肝グラフトの傷害予測マーカーの探索~虚血再灌流時のリゾリン脂質の役割
柴田賢吾, 深井原, 島田慎吾, 石川隆壽, 若山顕治, 藤好直, 小林希, 加藤紘一, 早坂孝宏, 三野和宏, 川村典生, 嶋村剛, 武冨紹信, 武冨紹信
Organ Biology, 2018年10月20日, 日本語

次世代の臓器保存法 温虚血肝グラフトの傷害予測マーカーの探索 虚血再灌流時のリゾリン脂質の役割　　　　　　　　　　　　　　　
柴田 賢吾, 深井 原, 島田 慎吾, 石川 隆壽, 若山 顕治, 藤好 直, 小林 希, 加藤 紘一, 早坂 孝宏, 三野 和宏, 川村 典生, 嶋村 剛, 武冨 紹信
Organ Biology, 2018年10月, 日本語

脂肪肝,虚血再灌流障害をターゲットとしたAMPKの役割
島田慎吾, 柴田賢吾, 小林希, 三好早香, 早坂孝宏, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信
Organ Biology, 2018年07月, 日本語
AMPK(AMP-activated protein kinase)はエネルギー代謝における主要な調節分子であるが、近年では、脂質代謝における重要な制御分子であることや虚血再灌流障害における抗酸化、抗炎症、抗アポトーシス、オートファジー調節作用に加えて、腫瘍細胞の増殖抑制作用も報告されている。多様な働きを有するAMPKについて、主に脂肪代謝、虚血再灌流障害、腫瘍との関連を中心に概説した。, ［招待講演］

心停止ドナー肝のNrf2と生存シグナルを増強させる薬剤性コンディショニング法の探索
深井原, 島田慎吾, 小林希, 中藪拓哉, 石川隆壽, 柴田賢吾, 梅本浩平, 鈴木崇史, 三野和宏, 嶋村剛, 武冨紹信
日本外科学会定期学術集会(Web), 2018年04月, 日本語

肝細胞癌の微小環境解明を目的とした線維芽細胞の初代培養法の検討
鈴木崇史, 深井原, 中薮拓哉, 柴田賢吾, 梅本浩平, 早坂孝宏, 神山俊哉, 武冨紹信
日本外科学会定期学術集会(Web), 2018年04月, 日本語

小腸上皮細胞の低温保存における溶存酸素と酸化ストレスの影響
中薮拓哉, 深井原, 島田慎吾, 小林希, 梅本浩平, 柴田賢吾, 早坂孝宏, 鈴木崇史, 大谷晋太郎, 橋本咲月, 三野和宏, 嶋村剛, 武冨紹信, 武冨紹信
Organ Biology, 2017年11月10日, 日本語

Ex vivo灌流によるAMPK活性化を介した脂肪肝グラフトに対するコンディショニング法の開発
島田慎吾, 柴田賢吾, 中薮拓哉, 梅本浩平, 小林希, 藤好直, 三好早香, 早坂孝宏, 石川隆壽, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信
Organ Biology, 2017年11月10日, 日本語

冷保存肝の脂質の網羅的解析　　　　　　　　　　　　　　　
白澤 憲典, 早坂 孝宏, 深井 原, 梅本 浩平, 石川 隆壽, 櫻井 俊宏, 布田 博敏, 橋本 咲月, 大谷 晋太郎, 中藪 拓哉, 島田 慎吾, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 千葉 仁志, 惠 淑萍
臨床化学, 2017年09月, 日本語

ヒト肝細胞リソース樹立のための組織片処理法と培養条件の検討
深井原, 山下健一郎, 石川隆壽, 島田慎吾, 若山顕治, 柿坂達彦, 敦賀陽介, 折茂達也, 横尾英樹, 蒲池浩文, 神山俊哉, 武冨紹信, 嶋村剛
北海道外科雑誌, 2015年06月20日, 日本語

低温下でのエネルギー代謝とAutophagy制御
深井原, 石川隆壽, 島田慎吾, 若山顕治, 後藤了一, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信
Organ Biol, 2014年10月20日, 日本語

プロテアソーム阻害薬ボルテゾミブのマウス膵島移植における早期グラフト障害抑制効果
小野仁, 旭火華, 腰塚靖之, 渡辺正明, 江本慎, 深井原, 嶋村剛, 武冨紹信, 藤堂省, 山下健一郎
日本移植学会総会プログラム抄録集, 2014年08月, 日本語

NK026680とdonor specific transfusion併用による免疫修飾効果
江本慎, 後藤了一, 柴崎晋, 長津明久, 小野仁, 青柳武史, 深井原, 武冨紹信, 嶋村剛, 藤堂省, 山下健一郎
日本移植学会総会プログラム抄録集, 2014年08月, 日本語

酸素化体外灌流における水素ガスの肝保護効果
石川隆壽, 深井原, 島田慎吾, 若山顕治, 山下健一郎, 嶋村剛, 武冨紹信
北海道外科雑誌, 2014年06月20日, 日本語

肝細胞癌切除症例における新規血清肝線維化マーカーWFA+M2BP測定の有用性の検討
藤好真人, 深井原, 横尾英樹, 神山俊哉, 久野敦, 成松久, 溝上雅史, 武冨紹信
肝臓, 2014年04月20日, 日本語

PS-174-3 ヘリウムガスによる肝冷保存再灌流障害軽減の試み(PS-174 基礎 臓器移植,ポスターセッション,第114回日本外科学会定期学術集会)
石川 隆壽, 深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 木村 太一, 山下 健一郎, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会雑誌, 2014年03月05日, 日本語

OP-028-8 新規免疫抑制剤NK026680とdonor specific transfusionの併用による免疫抑制効果(OP-028 基礎 臓器移植・その他,一般演題,第114回日本外科学会定期学術集会)
江本 慎, 柴崎 晋, 後藤 了一, 長津 明久, 小野 仁, 五十嵐 瑠美, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 藤堂 省, 山下 健一郎
日本外科学会雑誌, 2014年03月05日, 日本語

OP-028-3 より良い灌流保存のためのより良い単純冷保存法 : 重水と水素ガスの新たな可能性(OP-028 基礎 臓器移植・その他,一般演題,第114回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 石川 隆壽, 山下 健一郎, 嶋村 剛, 武冨 紹信
日本外科学会雑誌, 2014年03月05日, 日本語

PS-379-6 低温下でエネルギー産生を賦活化させる新しい方法 : 有効性と普遍性(PS ポスターセッション,第113回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 島田 慎吾, 若山 顕治, 廣方 玄太郎, 山下 健一郎, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 谷口 雅彦, 神山 俊哉, 古川 博之, 藤堂 省, 武冨 紹信
日本外科学会雑誌, 2013年03月05日, 日本語

YT-2-3(YRA) ラット冷保存肝における再灌流時水素ガス投与の効果(YT Young Researcher Award & Traveler's Grant,第113回日本外科学会定期学術集会)
島田 慎吾, 深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 神山 俊哉, 古川 博之, 藤堂 省, 武冨 紹信
日本外科学会雑誌, 2013年03月05日, 日本語

PS-144-5 マウス肝虚血再灌流モデルにおける硫化水素の肝保護効果(PS-144 肝 基礎-3,ポスターセッション,第112回日本外科学会定期学術集会)
島田 慎吾, 深井 原, 山下 健一郎, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 神山 俊哉, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2012年03月05日, 日本語

SF-101-4 低温酸素化灌流による臓器修復は可能か? : ミトコンドリア機能と細胞内Ca2+の制御(SF-101 サージカルフォーラム(101)侵襲・再生,第112回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 廣方 玄太郎, 谷口 雅彦, 古川 博之, 島田 慎吾, 小倉 正臣, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 神山 俊哉, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2012年03月05日, 日本語

PS-118-2 ラット心冷保存同種異所性移植モデルにおける心エコーによる長期にわたる継続的な心機能の評価(PS-118 ポスターセッション(118)心臓:基礎,第111回日本外科学会定期学術集会)
若山 顕治, 深井 原, 山下 健一郎, 廣方 玄太郎, 福森 大介, 旭 火華, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2011年05月25日, 日本語

PS-071-7 低温下で好気代謝を促進する新規臓器保存液の至適条件 : 低温酸素化灌流保存法への応用を目指した基礎的検討(PS-071 ポスターセッション(71)移植,第111回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 福森 大介, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 尾崎 倫孝, 松下 通明, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2011年05月25日, 日本語

PS-019-3 炎症性腸疾患モデルにおける新規化合物DTCM-Gの腸炎抑制効果に関する検討(PS-019 ポスターセッション(19)大腸:良性-4,第111回日本外科学会定期学術集会)
市川 伸樹, 山下 健一郎, 船越 徹, 吉田 雅, 小林 希, 腰塚 靖之, 財津 雅昭, 柴崎 晋, 常俊 雄介, 小倉 正臣, 深井 原, 市原 真, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2011年05月25日, 日本語

SF-003-5 新規臓器保存液(FJ液)による肝冷保存再灌流障害の軽減 : FJ液の重要な成分(SF-003 サージカルフォーラム(3)移植-2,第111回日本外科学会定期学術集会)
旭 火華, 深井 原, 福森 大介, 若山 顕治, 山下 健一郎, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 田原 宗徳, 谷口 雅彦, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 松下 通明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2011年05月25日, 日本語

OP-152-2 重水含有新規臓器保存液の開発 : 効果の普遍性と保護作用メカニズムの検討(in vitro study)(移植-8,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 若山 顕治, 福森 大介, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 柴崎 晋, 廣方 玄太郎, 木村 鐘康, 常俊 雄介, 財津 雅明, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 古川 博之, 松下 通明, 尾崎 倫孝, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2010年03月05日, 日本語

OP-090-3 炎症性腸疾患モデルに対するDTCM-glutarimideの効果に関する検討(小腸基礎-2,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)
市川 伸樹, 山下 健一郎, 舩越 徹, 柴崎 晋, 深井 原, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2010年03月05日, 日本語

OP-090-1 新規NF-kB阻害剤DHMEQの大腸炎モデルにおける炎症抑制作用(小腸基礎-2,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)
舩越 徹, 市川 伸樹, 山下 健一郎, 深井 原, 鈴木 友己, 桂田 武彦, 後藤 了一, 大浦 哲, 小林 希, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2010年03月05日, 日本語

SF-014-4 重水含有新規臓器保存液のラット心冷保存・移植モデルにおけるグラフト保護効果(移植-3,サージカルフォーラム,第110回日本外科学会定期学術集会)
若山 顕治, 深井 原, 山下 健一郎, 福森 大介, 柴崎 晋, 廣方 玄太郎, 木村 鐘康, 財津 雅明, 常俊 雄介, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 松下 道明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2010年03月05日, 日本語

SF-014-3 重水含有新規臓器保存液の開発 : ラット肝冷保存・単離再灌流モデルにおけるグラフト保護効果の検討(移植-3,サージカルフォーラム,第110回日本外科学会定期学術集会)
福森 大介, 深井 原, 山下 健一郎, 若山 顕治, 後藤 了一, 柴崎 晋, 廣方 玄太郎, 木村 鐘康, 常俊 雄介, 財津 雅明, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 松下 道明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2010年03月05日, 日本語

SF-013-3 新規NF-κB阻害剤DHMEQのDSS誘発大腸炎抑制効果(大腸(良性疾患),サージカルフォーラム,第109回日本外科学会定期学術集会)
舩越 徹, 山下 健一郎, 深井 原, 鈴木 友己, 木本 好美, 長山 紘明, 後藤 了一, 大浦 哲, 梅澤 一夫, 尾崎 倫考, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2009年02月25日, 日本語

HP-188-3 新規開発臓器保存液を用いた心冷保存限界延長の試み(移植医療1,ハイブリッドポスター,第109回日本外科学会定期学術集会)
若山 顕治, 深井 原, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 福森 大介, 柴崎 晋, 大浦 哲, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 道明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省, 小野 太祐, 絹川 真太郎, 筒井 裕之, 菅原 満
日本外科学会雑誌, 2009年02月25日, 日本語

HP-189-4 Suboptimal graftの有効利用を目指した次世代の臓器保存液の開発(移植医療2,ハイブリッドポスター,第109回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 福森 大介, 若山 顕治, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 柴崎 晋, 大浦 哲, 廣方 玄太郎, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2009年02月25日, 日本語

SF-072-4 新規開発臓器保存液を用いた肝冷保存限界延長の試み 第1報(虚血再灌流・臓器保存,サージカルフォーラム,第109回日本外科学会定期学術集会)
福森 大介, 深井 原, 若山 顕治, 山下 健一郎, 後藤 了一, 植木 伸也, 柴崎 晋, 大浦 哲, 廣方 玄太郎, 柴田 知裕, 芳賀 早苗, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2009年02月25日, 日本語

DP-036-3 新規NF-kB阻害剤Dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ)を用いた肝温阻血再灌流傷害軽減の試み(第108回日本外科学会定期学術集会)
深井 原, 尾崎 倫孝, 芳賀 早苗, 山下 健一郎, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 岸野 吏志, 梅澤 一夫, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2008年04月25日, 日本語

肝虚血再灌流障害におけるアンジオテンシンIIの役割
高田 譲二, 武田 圭佐, 桜井 経徳, 中山 雅人, 深井 原, 古川 博之, 松下 通明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2006年03月05日, 日本語

虚血中の肝酸化ストレスが再灌流後の酸化ストレスを規定する
深井 原, 横田 良一, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 尾崎 倫孝, 古川 博之, 松下 通明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2006年03月05日, 日本語

肝構成細胞の酸化ストレス感受性とエダラボンの保護効果 : 単離培養細胞を用いた基礎的検討と虚血再灌流における肝保護効果
河合 朋昭, 築山 周作, 深井 原, 蒲池 浩文, 大久保 尚, 松下 通明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2006年03月05日, 日本語

ラット小腸虚血再灌流障害に対するNF-κB阻害薬(DHMEQ)の効果
鈴木 友己, 山下 健一郎, 深井 原, 嶋村 剛, 谷口 雅彦, 植木 伸也, 青柳 武史, 古川 博之, 尾崎 倫孝, 梅澤 一夫, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2006年03月05日, 日本語

Prevention of liver ischemia/reperfusion-induced injury : from bench to clinics
尾崎 倫孝, 芳賀 早苗, 深井 原, 古川 博之, 梅澤 一夫, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2006年03月05日, 英語

肝温虚血再潅流障害における虚血中の酸化障害の役割
深井 原, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 河合 朋昭, 古川 博之, 松下 通明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2002年03月10日, 日本語

ROCK阻害薬(Y-27632)のラット肝虚血再灌流傷害に対する効果
武田 圭佐, 陳 孟鳳, 藤田 美悧, 深井 原, 櫻井 経徳, 嶋村 剛, 松下 通明, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2002年03月10日, 日本語

死亡様式からみた肝細胞癌の病態と切除成績
神山 俊哉, 松下 通明, 倉内 宣明, 蒲池 浩文, 深井 原, 津田 一郎, 濱口 純, 大浦 哲, 清水 隆文, 嶋村 剛, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2002年03月10日, 日本語

胆道癌の画像診断におけるMultidetector CTの有用性の検討
倉内 宣明, 津田 一郎, 神山 俊哉, 伊藤 東一, 蒲池 浩文, 深井 原, 濱口 純, 大浦 哲, 清水 隆文, 小野寺 祐也, 南部 敏和, 松下 通明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2002年03月10日, 日本語

肝細胞癌切除例における術前肝動脈塞栓療法の有効性の検討
片山 知也, 神山 俊哉, 松下 通明, 倉内 宣明, 津田 一郎, 深井 原, 濱口 純, 大浦 哲, 蒲池 浩文, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2002年03月10日, 日本語

PP470 肝エキノコックス症の診断と治療
長佐古 良英, 佐藤 直樹, 神山 俊哉, 山下 健一郎, 嶋村 剛, 深井 原, 倉内 宣明, 乗富 智明, 森田 恒彦, 本多 昌平, 後藤 了一, 松下 通明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2001年03月10日, 日本語

PP339 肝虚血再灌流障害に対するForskolin誘導体NKH477を用いたcAMPシグナルの増強
武田 圭佐, 陳 孟鳳, 石川 博人, 緒方 俊郎, 深井 原, 谷口 雅彦, 鈴木 友巳, 嶋村 剛, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2001年03月10日, 日本語

PP-1228 肝阻血・再灌流障におけるII型ホスホリパーゼA2(II型PLA2)阻害剤の効果の検討
緒方 賢司, 陳 孟鳳, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 石川 博人, 深井 原, 北河 徳彦, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2000年03月10日, 日本語

PP-1210 肝温阻血再灌流障害における内因性adenosineの関与とその細胞内signal transductionの解明
谷口 雅彦, 真方 紳一郎, 石川 博人, 陳 孟鳳, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 深井 原, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 益子 博幸, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2000年03月10日, 日本語

PP-632 イヌ腎, 肝移植におけるFTY720のCyclosporin及びFK506との併用療法としての効果
深井 原, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 谷口 雅彦, 嶋村 剛, 真方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 飯田 潤一, 益子 博幸, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2000年03月10日, 日本語

PP-111 生体侵襲による微小循環障害の機構とその制御 : 肝温阻血モデルを用いた検討
陳 孟鳳, 嶋村 剛, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 緒方 賢司, 真方 紳一郎, 石川 博人, 深井 原, 大村 孝志, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2000年03月10日, 日本語

SF6c-7 肝温阻血・再灌流障害におけるcyclic nucleotides, cAMP及びcGMP, の意義
石川 博人, 谷口 雅彦, 陳 孟鳳, 鈴木 友己, 嶋村 剛, 堀内 彦之, 眞方 紳一郎, 緒方 賢司, 益子 博之, 深井 原, 岸田 昭博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 2000年03月10日, 日本語

P-1366 イヌ腎移植におけるFTY720単剤投与の効果
鈴木 友己, 嶋村 剛, 陳 孟鳳, 横田 良一, 深井 原, 谷口 雅彦, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 山下 健一郎, 野村 克, 大村 孝志, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-678 多胞性肝エキノコックス症の診断と治療成績の向上
佐藤 直樹, 深井 原, 横田 良一, 山下 賢一郎, 嶋村 剛, 神山 俊哉, 石津 寛之, 石川 博之, 松下 通明, 中島 保明, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-449 肝虚血再灌流障害におけるエネルギー代謝の再評価 : 完全肝温阻血(THVE)実験からの反省と対策
陳 孟鳳, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 深井 原, 横田 良一, 飯田 潤一, 真方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-448 肝温阻血再灌流後の微小循環障害に対する各種血管作動性物質の影響
横田 良一, 飯田 潤一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 深井 原, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-154 Angiotensin II receptor antagonist (CV11974)の肝阻血再潅流障害に及ぼす効果の検討
蒲池 浩文, 堀内 彦之, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 深井 原, 横田 良一, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-153 肝阻血再灌流障害におけるII型phospholipaseA2 (II型PLA2)特異的阻害剤の検討
緒方 賢司, 陳 孟鳳, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 深井 原, 嶋村 剛, 横田 良一, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-152 イヌ肝温阻血再灌流モデルでのthromboxane A2 synthetase inhibitor (OKY-046)の有用性
飯田 潤一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 陳 孟鳳, 深井 原, 横田 良一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-151 肝温阻血再灌流障害におけるdipyridamoleによる内因性adenosine増強の効果
深井 原, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 横田 良一, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

P-150 肝温阻血・再灌流障害におけるPhosphodiesterase3 (PDE3) inhibitorによるcAMP増加の及ぼす効果の検討
石川 博人, 谷口 雅彦, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 堀内 彦之, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 緒方 賢司, 横田 良一, 深井 原, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

WS10b-3 肝温阻血再灌流障害におけるadenosineの功罪
谷口 雅彦, 眞方 紳一郎, 鈴木 友己, 陳 孟鳳, 嶋村 剛, 深井 原, 飯田 潤一, 堀内 彦之, 緒方 賢司, 石川 博人, 横田 良一, 岸田 明博, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1999年02月10日, 日本語

肝温阻血再灌流モデルにおける各種血管作動性物質の効果
飯田 潤一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 横田 良一, 深井 原, 眞方 紳一郎, 谷口 雅彦, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1998年03月10日, 日本語

肝虚血再灌流障害におけるハイドロキシルラジカル消去体(ニカラベン:AVS)の効果
横田 良一, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 深井 原, 飯田 潤一, 眞方 紳一郎, 谷口 雅彦, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1998年03月10日, 日本語

肝温阻血再灌流障害におけるNitric Oxideの影響 : L-ArginineとFK409の比較
嶋村 剛, 鈴木 友己, 谷口 雅彦, 飯田 潤一, 横田 良一, 深井 原, 真方 紳一郎, 古川 博之, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1998年03月10日, 日本語

P-selectin glycoprotein ligandによる肝阻血再灌流障害の改善
深井 原, 古川 博之, 嶋村 剛, 鈴木 友己, 横田 良一, 谷口 雅彦, 真方 紳一郎, 飯田 潤一, 藤堂 省
日本外科学会雑誌, 1998年03月10日, 日本語

TBLBで確定診断して得た類上皮血管内皮腫の1例
深井 原, 早乙女 一男, 船井 哲雄, 横田 良一, 里 悌子, 桜井 宏治, 飛世 義則, 佐藤 広文, 島田 茂樹
肺癌, 1997年02月, 日本語

移植臓器における温度変化に伴う至適pHの探索～作用点の普遍性と特異性
科学研究費助成事業
2023年04月01日 - 2026年03月31日
深井 原, 暮地本 宙己, 亀田 浩之
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 23K08022

水素の同位体効果をツールとした肝灌流修復法の開発
科学研究費助成事業
2023年04月01日 - 2026年03月31日
嶋村 剛, 深井 原, 惠 淑萍, 暮地本 宙己, 亀田 浩之, 西川 祐司
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 23H03779

消化器がんに対するDGKα/ζを標的とした核酸医薬による新規免疫療法の開発研究
科学研究費助成事業
2022年04月01日 - 2025年03月31日
武冨 紹信, 北村 秀光, 柿坂 達彦, 深井 原
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 22H03142

癌幹細胞におけるエネルギー代謝の制御と化学・放射線療法感受性に関する基礎的研究
科学研究費助成事業
2020年04月01日 - 2023年03月31日
蒲池 浩文, 深井 原, 折茂 達也
昨年度、局所進行膵癌に対するゲムシタビンを用いた術前化学放射線治療にメトホルミンを加えた臨床試験の切除検体と、過去に実施したゲムシタビンを用いた術前化学放射線治療後の切除検体を用いて癌幹細胞の発現状況の検討を行った。
作業仮説ではメトホルミン投与群では癌幹細胞への殺細胞効果が誘導され、癌幹細胞の発現比率が低下していることを想定したが異なる結果が得られた。先行研究でCD133、ALDH1、CXCR4発現が術前化学放射線治療後の予後・再発に関連する癌幹細胞のKeyマーカーとして同定しているが、染色したEpCAM、ALDH1、CD133、CXCR4、CD44の癌幹細胞マーカーに関しては、メトホルミン投与・非投与群で、CD133、ALDH1に関しては差が無く、逆に肝転移に関与するとされるCXCR4においてはメトホルミン投与群で高い結果が得られ作業仮説と逆の結果となった。唯一、EpCAMの発現がメトホルミン投与群で低く、その低発現が無再発期間、予後に影響する因子となり作業仮説に合致した。いくつかの作業仮説と解離した結果に対し、古い検体と新しい検体の染色性、発現の評価方法に関し見直し再検討を行った。しかし結果としては昨年度の結果とほぼ同様の結果が得られた。
このため新たな視点での検討が必要と考えられ、メトホルミン投与における臨床的効果の裏付けのため、癌幹細胞の局所での濃縮、非癌幹細胞の癌幹細胞転換、上皮間葉転換、また新たな仮説として癌幹細胞の遊走性阻害等を検討する必要があると考えている。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 20K09024

易傷害性心グラフトの体外灌流修復法と非侵襲的グラフト機能評価法の開発
科学研究費助成事業
2020年04月01日 - 2023年03月31日
深井 原, 新宮 康栄, 暮地本 宙己, 木村 太一, 藤好 真人
心移植のドナー不足解消のためには、心臓グラフトの冷保存許容時間の延長、虚血再灌流傷害の軽減が必要である。本課題では心臓の冷保存状態の改善、冠選択的灌流の至適条件、薬剤性コンディショニング、再灌流時治療の効果を明らかにし、移植前グラフト機能評価法の確立を目指す。われわれはラット心の24-36時間冷保存後・移植において、グラフト生存、心機能を比較し、UW液に対する自作液の優位性を示すことに成功した (Wakayama et al 2012 Transplant Int)。今回は自作液とCelsior液で24時間冷保存しその効果をLangendorf灌流による再灌流で比較した。しかし、異所性心移植と異なり自作液の有効性を示し得なかった。そこで、心筋細胞株を用いて自作液の冷保存傷害軽減効果を検討すると共に、各種薬物による保護効果、ミトコンドリア機能保護、細胞質Ca2+ overload阻害の有効性等を検討した。また、心臓のproteomics, metabolomics解析のために抽出法を詳細に検討した。多くの方法を検討した中で、トリクロロ酢酸 (TCA) による除タンパク(沈殿) と代謝物の抽出 (上層)が有用であった。TCA抽出液はジエチルエーテルとの混和・分液によってTCAが除去され、pHが安定した試料が得られるようになった。これらの試料はNMR解析、LC-MS/MS解析、ラマン分光解析に使用できる。一方、ミトコンドリア傷害に先んじて放出される、電子伝達系Complex1の構成分子であるフラビンモノヌクレオチド (FMN) をHPLC蛍光検出により他のビタミンＢ２群と区別する方法を確立した。また、オスミウム浸軟SEM法により心筋細胞内のアクチンやミトコンドリア膜構造を超微形態比較する方法を確立した。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 20K08974

易傷害性肝グラフトの至適体外灌流法と非侵襲的グラフト機能評価法の開発
科学研究費助成事業
2020年04月01日 - 2023年03月31日
嶋村 剛, 杉森 博行, 深井 原, 暮地本 宙己, 藤好 真人, 木村 太一
本研究の目的はラットExpanded Criteria Donor (脂肪肝、心停止肝) を用いた肝移植の術後成績を向上させるグラフト灌流法、コンディショニング法を開発し、術後成績を予測できる移植前グラフト機能評価法を確立することである。その実現のために、メタボローム解析とタンパク質機能解析が不可欠であり、前処理の条件検討を行った。トリクロロ酢酸 (TCA) によりタンパク質解析(沈殿)とメタボローム解析用(上清)の試料を同時に取得した。メタボローム解析用の試料は、LC-MS/MS、NMR、ラマン分光解析に供する目的でそれぞれに至適な条件を検討した。特にNMR、ラマン分光解析は試料のpHが測定結果に影響するため、ジエチルエーテルとの混和によるTCAの除去を繰り返し、安定した測定条件を見出した。これにより、NMR解析は600円/試料、LC-MS/MS解析は6000円/試料程度の費用で測定できる目処が立った (外注では約12万円/試料)。本課題におけるもっとも重要な評価系の一部が確立された。脂肪肝モデルも検討し、肝移植のグラフトとしての検討に資する30-60%の大滴性脂肪肝を安定して作成する方法を確立した。灌流液中のFMN濃度がグラフトのミトコンドリアComplex1の傷害マーカーになることが報告されているが、多くは灌流液の蛍光強度のみの測定であり、同じ蛍光を発するリボフラビン (RF)、フラビンアデニンジモノヌクレオチド (FMN)、フラビンアデニンジヌクレオチド (FAD)由来の蛍光の合算を"FMN"と称している。われわれはこれらの分子をHPLCで分離し、蛍光検出することにより、肝冷保存や体外灌流中のRF, FMN, FAD の漏出を5分以内で定量できるシステムを確立した。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 20H03737

脂肪肝グラフトの脂肪滴を有効利用する画期的な保護性タンパク質機能の賦活法の探索　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(挑戦的萌芽研究)
2019年04月01日 - 2022年03月31日
若山顕治
文部科学省, 競争的資金

イメージング質量分析を用いた癌微小環境一細胞脂質プロファイルの解明　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(基盤研究(C))
2019年04月01日 - 2022年03月31日
早坂 孝宏
文部科学省, 競争的資金

DGKα/ζを標的とした消化器がんに対する次世代免疫療法の開発研究　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(基盤研究(B))
2019年04月01日 - 2022年03月31日
武冨 紹信
文部科学省, 競争的資金

新生肝細胞創出による機能不全に陥った肝臓を蘇らせるための基礎的研究　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(基盤研究(B))
2018年04月01日 - 2021年03月31日
三高 俊広
文部科学省, 競争的資金

14-3-3とNrf2の制御による革新的な心停止腎グラフトの灌流修復法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(基盤研究(C))
2017年04月01日 - 2020年03月31日
深井 原
文部科学省, 研究代表者, 競争的資金

脂肪肝グラフトのミトコンドリア機能と抗酸化能を増強する画期的な肝体外灌流法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(基盤研究(B))
2016年04月01日 - 2020年03月31日
嶋村 剛
文部科学省, 競争的資金

遺伝子導入を用いずに移植片のシャペロン発現を体外で調節する方法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(挑戦的萌芽研究)
2015年04月01日 - 2017年03月31日
三野 和宏
文部科学省, 競争的資金

シャペロン分子により生存シグナルを増強させる画期的な肝グラフト修復法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(挑戦的萌芽研究)
2014年04月01日 - 2017年03月31日
嶋村 剛
文部科学省, 競争的資金

心停止下ドナーによる肝移植のための新規保存液を用いたグラフト灌流保存法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(基盤研究(C))
2013年04月01日 - 2017年03月31日
谷口 雅彦
文部科学省, 競争的資金

臓器不足解消を目指した画期的脂肪肝グラフト修復法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金(基盤研究(B))
2013年04月01日 - 2016年03月31日
嶋村 剛
文部科学省, 競争的資金

重水と水素ガスによるマージナル肝グラフトの修復　　　　　　　　　　　　　　　
研究成果最適展開支援プログラム（A-STEP）
2012年04月 - 2014年03月
金子真紀
独立行政法人科学技術振興機構, 競争的資金

重水と水素ガスによる新しい心筋保護法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
研究成果最適展開支援プログラム（A-STEP）
2011年04月 - 2013年03月
金子真紀
独立行政法人科学技術振興機構, 競争的資金

心停止下肝移植への臨床応用をめざした肝グラフト灌流保存法の開発
科学研究費補助金(挑戦的萌芽研究)
2011年 - 2012年
古川 博之, 松原 和夫, 深井 原, 谷口 雅彦, 西川 祐司, 唐崎 秀則
新規保存液によって、小動物の心冷保存移植、肝冷保存・単離肝灌流においてUW液を陵駕する効果を確認した。しかしながら、大動物では灌流不全を来して、十分な保存効果が得られなかった。臓器の灌流不全の一因としてPEG濃度が高すぎることが考えられるが、その至適濃度については最終結論が得られなかった。これらの問題は、灌流保存を用いることで解決できる可能性がある。このためブタによる灌流保存と肝移植のモデル作りを行ってきたが、テクニカルな問題をほぼ解決でき、モデルとしては完成した。
文部科学省, 挑戦的萌芽研究, 旭川医科大学, 連携研究者, 競争的資金, 23659608

肝臓移植における重水を主体とした臓器保存液の開発
科学研究費補助金(基盤研究(A))
2010年 - 2012年
藤堂 省, 尾崎 倫孝, 山下 健一郎, 深井 原, 菅原 満, 古川 博之, 松下 通明, 嶋村 剛, 谷口 雅彦, 鈴木 友己
冷保存障害軽減効果を有する重水含有緩衝液の組成を見出だし、各種の細胞の冷保存実験、小動物の心冷保存移植、肝冷保存・単離肝灌流においてUW液を陵駕する効果を確認した。Ca^2+overload阻害、解糖・酸化的リン酸化促進、細胞骨格維持が主作用と考えられた。しかし、大動物肝、腎冷保存・移植モデルではグラフトの灌流不全を呈し、保護効果が発揮されなかった。今後、凝血の予防、酸素の供給法等を確立する必要があると考えられた。
文部科学省, 基盤研究(A), 北海道大学, 連携研究者, 競争的資金, 22249048

水素の動きを制御することにより阻血再灌流障害のシグナルを制御する試み
科学研究費補助金(萌芽研究)
2006年 - 2007年
深井 原, 尾崎 倫孝, 古川 博之, 山下 健一郎, 熊谷 純
新規保存液の1)-3)に対する細胞保護効果が明らかになった。1)肝細胞株AML12の低温(4℃)曝露による傷害、2)低温・低酸素による傷害、3)低温・低酸素/復温・再酸素化よる傷害。上記1〜3)でアポトーシスが時間依存的に進行したが、新規保存液によって著明に軽減された。また、4)同様の著明な細胞保護効果が小腸上皮細胞、気管上皮細胞でも認められた。膵頭細胞では他の細胞と比較すると保護効果がやや低かった。5)低温下での肝細胞株のグルコースの取り込みを有意に促進した。6)肝細胞株、小腸細胞株に過酸化水素(0.5M)を負荷すると、従来の保存液では数秒で細胞内Ca2+が急激に濃度上昇したが、新規保存液ではこれを完全に阻害することに成功した。すなわち、ストレスによる小胞体からのCa2+放出が完全に阻害された。このような、画期的な作用を呈する新規保存液の基本的な組成を決定したことが、本実験の大きな成果である。さらに、本保存液を用いた肝冷保存によって幾つかのタンパクのリン酸化が維持されていることが分かった。また、生存シグナルを強化するいくつかのキナーゼや、アクチンの脱重合・重合に関与するタンパク、NO産生酵素など、細胞保護作用の原因と考え得る興味深い変化を発見した。また、従来冷保存での変化や、肝で発現することすらもほとんど報告されておらず、肝での機能は全く不明なタンパクが、本保存液で誘導されていることも発見した。
文部科学省, 萌芽研究, 北海道大学, 研究代表者, 競争的資金, 18659376