Jun. 2013, 日本リウマチ財団, 三浦記念リウマチ学術研究賞　　　　　　　　　　　　　　　
リウマチ性疾患における免疫細胞活性化を制御するユビキチン化システムの解明
畠山 鎮次

Nov. 2012, 公益信託・日本白血病研究基金研究助成事業, 一般研究賞　　　　　　　　　　　　　　　
ユビキチン依存性分化制御による白血病治療への展開基盤
畠山 鎮次

2007, 公益信託・日本白血病研究基金研究助成事業, 一般研究賞　　　　　　　　　　　　　　　
多発性骨髄腫細胞の細胞内品質管理におけるユビキチン化酵素Ro52の役割
畠山 鎮次

2005, 日本リウマチ財団, 三浦記念リウマチ学術研究賞　　　　　　　　　　　　　　　
シェーグレン症候群関連自己抗原Ro52/SSAのユビキチンリガーゼとしての機能解析
畠山 鎮次

Development of a Myogenin minimal promoter-based system for visualizing the degree of myogenic differentiation
Yoshizuki Fumoto, Shingo Takada, Yasuhito Onodera, Shigetsugu Hatakeyama, Tsukasa Oikawa
Biochemical and Biophysical Research Communications, Nov. 2024, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Neuroimmune modulation by tryptophan derivatives in neurological and inflammatory disorders.
Takeshi Kondo, Yuka Okada, Saika Shizuya, Naoko Yamaguchi, Shigetsugu Hatakeyama, Kenta Maruyama
European journal of cell biology, 103, 2, 151418, 151418, 08 May 2024, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, The nervous and immune systems are highly developed, and each performs specialized physiological functions. However, they work together, and their dysfunction is associated with various diseases. Specialized molecules, such as neurotransmitters, cytokines, and more general metabolites, are essential for the appropriate regulation of both systems. Tryptophan, an essential amino acid, is converted into functional molecules such as serotonin and kynurenine, both of which play important roles in the nervous and immune systems. The role of kynurenine metabolites in neurodegenerative and psychiatric diseases has recently received particular attention. Recently, we found that hyperactivity of the kynurenine pathway is a critical risk factor for septic shock. In this review, we first outline neuroimmune interactions and tryptophan derivatives and then summarized the changes in tryptophan metabolism in neurological disorders. Finally, we discuss the potential of tryptophan derivatives as therapeutic targets for neuroimmune disorders.

Sez6l2 autoimmunity in a large cohort study.
Megumi Abe, Hiroaki Yaguchi, Akihiko Kudo, Azusa Nagai, Shinichi Shirai, Ikuko Takahashi-Iwata, Masaaki Matsushima, Naoko Nakamura, Kenji Isahaya, Yoshihisa Yamano, Shinji Ashida, Takashi Kasai, Keiko Tanaka, Masashi Watanabe, Takeshi Kondo, Hidehisa Takahashi, Shigetsugu Hatakeyama, Akira Takekoshi, Akio Kimura, Takayoshi Shimohata, Ichiro Yabe
Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry, 94, 8, 667, 668, Aug. 2023, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English

FBXO11 constitutes a major negative regulator of MHC class II through ubiquitin-dependent proteasomal degradation of CIITA.
Yusuke Kasuga, Ryota Ouda, Masashi Watanabe, Xin Sun, Miki Kimura, Shigetsugu Hatakeyama, Koichi S Kobayashi
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 120, 24, e2218955120, 13 Jun. 2023, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, Major histocompatibility complex (MHC) class I and II molecules play critical roles in the activation and regulation of adaptive immunity through antigen presentation to CD8+ and CD4+ T cells, respectively. Strict regulation of MHC expression is critical for proper immune responses. CIITA (MHC class II transactivator), an NLR (nucleotide-binding domain, leucine-rich-repeat containing) protein, is a master regulator of MHC class II (MHC-II) gene transcription. Although it has been known that CIITA activity is regulated at the transcriptional and protein levels, the mechanism to determine CIITA protein level has not been elucidated. Here, we show that FBXO11 is a bona fide E3 ligase of CIITA and regulates CIITA protein level through ubiquitination-mediated degradation. A nonbiased proteomic approach for CIITA-binding protein identified FBXO11, a member of the Skp1-Cullin-1-F-box E3 ligase complex, as a binding partner of CIITA but not MHC class I transactivator, NLRC5. The cycloheximide chase assay showed that the half-life of CIITA is mainly regulated by FBXO11 via the ubiquitin-proteasome system. The expression of FBXO11 led to the reduced MHC-II at the promoter activity level, transcriptional level, and surface expression level through downregulation of CIITA. Moreover, human and mouse FBXO11-deficient cells display increased levels of MHC-II and related genes. In normal and cancer tissues, FBXO11 expression level is negatively correlated with MHC-II. Interestingly, the expression of FBXO11, along with CIITA, is associated with prognosis of cancer patients. Therefore, FBXO11 is a critical regulator to determine the level of MHC-II, and its expression may serve as a biomarker for cancer.

TRIM27 expression is associated with poor prognosis in sinonasal mucosal melanoma.
S Kimura, M Suzuki, Y Nakamaru, S Kano, M Watanabe, A Honma, A Nakazono, N Tsushima, S Hatakeyama, A Homma
Rhinology, 09 Mar. 2023, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, BACKGROUND: Tripartite motif-containing 27 (TRIM27) has been implicated in the progression of various cancers. However, the role of TRIM27 in sinonasal mucosal melanoma (SNMM) remains poorly understood. MATERIALS & METHODS: We retrospectively examined 28 patients with SNMM treated with between 2003 and 2021. We undertook immunohistochemical analysis of TRIM27, Ki-67, and p-Akt1 expression in SNMM tissues. We also investigated the relationship between TRIM27 expression and clinical characteristics, prognosis, Ki-67 as a tumor growth potential marker, and p-Akt1 as one of the prognostic factors in mucosal melanoma. RESULTS: TRIM27 expression was significantly higher in T4 disease than in T3 disease and was higher in stage IV than in stage III. Patients with high-TRIM27 SNMM had a significantly poorer prognosis in terms of overall survival (OS) and disease-free survival.There was also a significantly higher rate of distant metastasis. Univariate analysis for OS revealed that TRIM27 and T classification were significant poor prognostic factors. In addition, the Ki-67 positive score and the p-Akt1 total staining score were significantly higher in the high-TRIM27 group than in the low-TRIM27 group. CONCLUSIONS: High TRIM27 expression in SNMM was associated with advanced T classification, poor prognosis and distant metastasis. We suggest that TRIM27 has potential as a novel biomarker for prognosis in SNMM.

Curcumin partly prevents ISG15 activation via ubiquitin-activating enzyme E1-like protein and decreases ISGylation.
Nodoka Oki, Shino Yamada, Tamaki Tanaka, Hiromi Fukui, Shigetsugu Hatakeyama, Fumihiko Okumura
Biochemical and biophysical research communications, 625, 94, 101, 05 Aug. 2022, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, The expression of the ubiquitin-like molecule interferon-stimulated gene 15 kDa (ISG15) and post-translational protein modification by ISG15 (ISGylation) are strongly activated by interferons or pathogen infection, suggesting that ISG15 and ISGylation play an important role in innate immune responses. More than 400 proteins have been found to be ISGylated. ISG15 is removed from substrates by interferon-induced ubiquitin-specific peptidase 18 or severe acute respiratory syndrome coronavirus 2‒derived papain-like protease. Therefore, maintaining strong ISGylation may help prevent the spread of coronavirus disease 2019 (COVID-19). However, it is unknown whether nutrients or chemicals affect ISGylation level. Curcumin is the major constituent of turmeric and functions as an immunomodulator. Here, we investigated the effect of curcumin on ISGylation. MCF10A and A549 cells were treated with interferon α and curcumin after which the expression levels of various proteins were determined. The effect of curcumin on ubiquitylation was also determined. Curcumin treatment was found to reduce ISGylation in a dose-dependent manner. The findings suggested that curcumin partly prevents disulfide bond-mediated ISG15 dimerization directly or indirectly, thereby increasing monomer ISG15 levels. Reduced ISGylation may also occur via the prevention of ISG15 activation by ubiquitin-activating enzyme E1-like protein. In conclusion, curcumin treatment was found to reduce ISGylation, suggesting that it may contribute to severe COVID-19. This is the first study to report a relationship between ISGylation and a food component.

TRIM22 negatively regulates MHC-II expression.
Ayano Inoue, Masashi Watanabe, Takeshi Kondo, Satoshi Hirano, Shigetsugu Hatakeyama
Biochimica et biophysica acta. Molecular cell research, 1869, 10, 119318, 119318, 28 Jun. 2022, [Peer-reviewed], [Corresponding author], [International Magazine]
English, Scientific journal, The development of cancer treatment has recently achieved a remarkable breakthrough, and checkpoint blockade immunotherapy has received much attention. To enhance the therapeutic efficacy of checkpoint blockade immunotherapy, recent studies have revealed the importance of activation of CD4+ T cells via an increase in major histocompatibility complex (MHC) class II molecules in cancer cells. Here, we demonstrate that tripartite motif-containing (TRIM) 22, negatively regulates MHC-II expression. Gene knockout of TRIM22 using Cas9-sgRNAs led to an increase of MHC-II proteins, while TRIM22 overexpression remarkably decreased MHC-II proteins. mRNA levels of MHC-II and class II transactivator (CIITA), which plays an essential role in the regulation of MHC-II transcription, were not affected by TRIM22. Furthermore, TRIM22 knockout did not suppress the degradation of MHC-II protein but rather promoted it. These results suggest that TRIM22 decreases MHC-II protein levels through a combination of multiple mechanisms other than transcription or degradation. We showed that inhibition of TRIM22 can increase the amount of MHC-II expression in cancer cells, suggesting a possibility of providing the biological basis for a possible therapeutic target to potentiate checkpoint blockade immunotherapy.

Loss of FAM83H promotes cell migration and invasion in cutaneous squamous cell carcinoma via impaired keratin distribution.
Keiko Tokuchi, Shinya Kitamura, Takuya Maeda, Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama, Satoshi Kano, Shinya Tanaka, Hideyuki Ujiie, Teruki Yanagi
Journal of dermatological science, 104, 2, 112, 121, 30 Sep. 2021, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, BACKGROUNDS: FAM83H is essential for amelogenesis, but recent reports implicate that FAM83H is involved in the tumorigenesis. We previously clarified that TRIM29 binds to FAM83H to regulate keratin distribution and squamous cell migration. However, little is known about FAM83H in normal/malignant skin keratinocytes. OBJECTIVE: To investigate the expression of FAM83H in cutaneous squamous cell carcinoma (SCC) and its physiological function. METHODS: Immunohistochemical analysis and RT-PCR of human SCC tissues were performed. Next, we examined the effect of FAM83H knockdown/overexpression in SCC cell lines using cell proliferation, migration, and invasion assay. To investigate the molecular mechanism, immunoprecipitation of FAM83H was examined. Further, Immunofluorescence staining was performed. Finally, we examined the correlation between the expressions of FAM83H and the keratin distribution. RESULTS: FAM83H expression was lower in SCC lesions than in normal epidermis and correlated with differentiation grade. The mRNA expression levels of FAM83H in SCC tumors were also lower than in normal epidermis. The knockdown of FAM83H enhanced SCC cell migration and invasion, whereas the overexpression of FAM83H led to decreases in both. Furthermore, the knockdown of FAM83H enhanced the cancer cell metastasis in vivo. FAM83H formed a complex with TRIM29 and keratins. The knockdown of FAM83H altered keratin distribution and solubility. Clinically, the loss of FAM83H correlates with an altered keratin distribution. CONCLUSION: Our findings reveal a critical function for FAM83H in regulating keratin distribution, as well as in the migration/invasion of cutaneous SCC, suggesting that FAM83H could be a crucial molecule in the tumorigenesis of cutaneous SCC.

Post-translational Wnt receptor regulation: Is the fog slowly clearing?: The molecular mechanism of RNF43/ZNRF3 ubiquitin ligases is not yet fully elucidated and still controversial
Tadasuke Tsukiyama, Bon-Kyoung Koo, Shigetsugu Hatakeyama
BioEssays, 43, 4, John Wiley and Sons Inc, 01 Apr. 2021
English, Scientific journal

Role of intracellular zinc in molecular and cellular function in allergic inflammatory diseases.
Masanobu Suzuki, Takayoshi Suzuki, Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama, Shogo Kimura, Akira Nakazono, Aya Honma, Yuji Nakamaru, Sarah Vreugde, Akihiro Homma
Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology, 70, 2, 190, 200, Apr. 2021, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, Zinc is an essential micronutrient in human body and a vital cofactor for the function of numerous proteins encoded by the human genome. Zinc has a critical role in maintaining many biochemical and physiological processes at the molecular, cellular, and multiple organ and systemic levels. The alteration of zinc homeostasis causes dysfunction of many organs and systems. In the immune system, zinc regulates the differentiation, proliferation and function of inflammatory cells, including T cells, eosinophils, and B cells, by modifying several signaling pathways such as NFκB signaling pathways and TCR signals. An adequate zinc level is essential for proper immune responses and decreased zinc levels were reported in many allergic inflammatory diseases, including atopic dermatitis, bronchial asthma, and chronic rhinosinusitis. Decreased zinc levels often enhance inflammatory activation. On the other hand, the inflammatory conditions alter the intracellular homeostasis of zinc, often decreasing zinc levels. These findings implied that there could be a vicious cycle between zinc deficiency and inflammatory conditions. In this review, we present recent evidence on the involvement of zinc in atopic dermatitis, bronchial asthma, and chronic rhinosinusitis, with insights into the involvement of zinc in the underlying molecular and cellular mechanisms related to these allergic inflammatory diseases.

Fluticasone Propionate Suppresses Poly(I:C)-Induced ACE2 in Primary Human Nasal Epithelial Cells.
Akira Nakazono, Yuji Nakamaru, Mahnaz Ramezanpour, Takeshi Kondo, Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama, Shogo Kimura, Aya Honma, P J Wormald, Sarah Vreugde, Masanobu Suzuki, Akihiro Homma
Frontiers in cellular and infection microbiology, 11, 655666, 655666, 2021, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, Background: From the first detection in 2019, SARS-CoV-2 infections have spread rapidly worldwide and have been proven to cause an urgent and important health problem. SARS-CoV-2 cell entry depends on two proteins present on the surface of host cells, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) and transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2). The nasal cavity is thought to be one of the initial sites of infection and a possible reservoir for dissemination within and between individuals. However, it is not known how the expression of these genes is regulated in the nasal mucosa. Objective: In this study, we examined whether the expression of ACE2 and TMPRSS2 is affected by innate immune signals in the nasal mucosa. We also investigated how fluticasone propionate (FP), a corticosteroid used as an intranasal steroid spray, affects the gene expression. Methods: Primary human nasal epithelial cells (HNECs) were collected from the nasal mucosa and incubated with Toll-like receptor (TLR) agonists and/or fluticasone propionate (FP), followed by quantitative PCR, immunofluorescence, and immunoblot analyses. Results: Among the TLR agonists, the TLR3 agonist Poly(I:C) significantly increased ACE2 and TMPRSS2 mRNA expression in HNECs (ACE2 36.212±11.600-fold change, p<0.0001; TMPRSS2 5.598±2.434-fold change, p=0.031). The ACE2 protein level was also increased with Poly(I:C) stimulation (2.884±0.505-fold change, p=0.003). The Poly(I:C)-induced ACE2 expression was suppressed by co-incubation with FP (0.405±0.312-fold change, p=0.044). Conclusion: The activation of innate immune signals via TLR3 promotes the expression of genes related to SARS-CoV2 cell entry in the nasal mucosa, although this expression is suppressed in the presence of FP. Further studies are required to evaluate whether FP suppresses SARS-CoV-2 viral cell entry.

A substrate-trapping strategy to find E3 ubiquitin ligase substrates identifies Parkin and TRIM28 targets.
Watanabe M, Saeki Y, Takahashi H, Ohtake F, Yoshida Y, Kasuga Y, Kondo T, Yaguchi H, Suzuki M, Ishida H, Tanaka K, Hatakeyama S
Communications biology, 3, 1, Springer Science and Business Media LLC, Oct. 2020, [Peer-reviewed]
Scientific journal,
The identification of true substrates of an E3 ligase is biologically important but biochemically difficult. In recent years, several techniques for identifying substrates have been developed, but these approaches cannot exclude indirect ubiquitination or have other limitations. Here we develop an E3 ligase substrate-trapping strategy by fusing a tandem ubiquitin-binding entity (TUBE) with an anti-ubiquitin remnant antibody to effectively identify ubiquitinated substrates. We apply this method to one of the RBR-type ligases, Parkin, and to one of the RING-type ligases, TRIM28, and identify previously unknown substrates for TRIM28 including cyclin A2 and TFIIB. Furthermore, we find that TRIM28 promotes cyclin A2 ubiquitination and degradation at the G1/S phase and suppresses premature entry into S phase. Taken together, the results indicate that this method is a powerful tool for comprehensively identifying substrates of E3 ligases.

RNA Sensing by Gut Piezo1 Is Essential for Systemic Serotonin Synthesis.
Erika Sugisawa, Yasunori Takayama, Naoki Takemura, Takeshi Kondo, Shigetsugu Hatakeyama, Yutaro Kumagai, Masataka Sunagawa, Makoto Tominaga, Kenta Maruyama
Cell, 182, 3, 609, 624, 29 Jun. 2020, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, Gastrointestinal enterochromaffin cells regulate bone and gut homeostasis via serotonin (5-hydroxytryptamine [5-HT]) production. A recent report suggested that gut microbes regulate 5-HT levels; however, the precise underlying molecular mechanisms are unexplored. Here, we reveal that the cation channel Piezo1 in the gut acts as a sensor of single-stranded RNA (ssRNA) governing 5-HT production. Intestinal epithelium-specific deletion of mouse Piezo1 profoundly disturbed gut peristalsis, impeded experimental colitis, and suppressed serum 5-HT levels. Because of systemic 5-HT deficiency, conditional knockout of Piezo1 increased bone formation. Notably, fecal ssRNA was identified as a natural Piezo1 ligand, and ssRNA-stimulated 5-HT synthesis from the gut was evoked in a MyD88/TRIF-independent manner. Colonic infusion of RNase A suppressed gut motility and increased bone mass. These findings suggest gut ssRNA as a master determinant of systemic 5-HT levels, indicating the ssRNA-Peizo1 axis as a potential prophylactic target for treatment of bone and gut disorders.

The role of Mediator and Little Elongation Complex in transcription termination.
Hidehisa Takahashi, Amol Ranjan, Shiyuan Chen, Hidefumi Suzuki, Mio Shibata, Tomonori Hirose, Hiroko Hirose, Kazunori Sasaki, Ryota Abe, Kai Chen, Yanfeng He, Ying Zhang, Ichigaku Takigawa, Tadasuke Tsukiyama, Masashi Watanabe, Satoshi Fujii, Midori Iida, Junichi Yamamoto, Yuki Yamaguchi, Yutaka Suzuki, Masaki Matsumoto, Keiichi I Nakayama, Michael P Washburn, Anita Saraf, Laurence Florens, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Ronald C Conaway, Joan W Conaway, Shigetsugu Hatakeyama
Nature communications, 11, 1, 1063, 1063, 26 Feb. 2020, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, Mediator is a coregulatory complex that regulates transcription of Pol II-dependent genes. Previously, we showed that human Mediator subunit MED26 plays a role in the recruitment of Super Elongation Complex (SEC) or Little Elongation Complex (LEC) to regulate the expression of certain genes. MED26 plays a role in recruiting SEC to protein-coding genes including c-myc and LEC to small nuclear RNA (snRNA) genes. However, how MED26 engages SEC or LEC to regulate distinct genes is unclear. Here, we provide evidence that MED26 recruits LEC to modulate transcription termination of non-polyadenylated transcripts including snRNAs and mRNAs encoding replication-dependent histone (RDH) at Cajal bodies. Our findings indicate that LEC recruited by MED26 promotes efficient transcription termination by Pol II through interaction with CBC-ARS2 and NELF/DSIF, and promotes 3' end processing by enhancing recruitment of Integrator or Heat Labile Factor to snRNA or RDH genes, respectively.

NONO Is a Negative Regulator of SOX2 Promoter
SHANSHAN LIANG, HIDEHISA TAKAHASHI, TETSURO HIROSE, YASUHIRO KURAMITSU, SHIGETSUGU HATAKEYAMA, HIRONORI YOSHIYAMA, RUOYU WANG, JUN-ICHI HAMADA, HISASHI IIZASA
Cancer Genomics - Proteomics, 17, 4, 359, 367, Anticancer Research USA Inc., 2020, [Peer-reviewed]
Scientific journal

Autophagy promotes citrullination of VIM (vimentin) and its interaction with major histocompatibility complex class II in synovial fibroblasts.
Sugawara E, Kato M, Kudo Y, Lee W, Hisada R, Fujieda Y, Oku K, Bohgaki T, Amengual O, Yasuda S, Onodera T, Hatakeyama S, Atsumi T
Autophagy, 16, 5, 1, 10, Sep. 2019, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, We aimed to investigate the involvement of macroautophagy/autophagy in autoimmunity in rheumatoid arthritis (RA) through citrullination of VIM (vimentin) and its interaction with MHC class II in synovial fibroblasts (SFs). The cell surface expression of MHC class II and B7 costimulatory molecules on SFs was analyzed by flow cytometry after treatment with IFNG/IFN-γ (interferon gamma). Intracellular citrullinated autoantigens in SFs were analyzed by immunoblotting using serum from anti-citrullinated peptide antibodies (ACPA)-positive patient as a primary antibody. SFs were incubated in serum-free medium or treated with proteasome inhibitor MG132 to induce autophagy. An autophagy inhibitor 3-methyladenin (3-MA) was used. Intracellular citrullinated VIM (cVIM) was evaluated by immunoblotting and immunocytochemistry. The interaction between MHC class II and cVIM was evaluated with co-immunoprecipitation and proximity ligation assay (PLA). We demonstrated that MHC class II, CD274/B7-H1 and PDCD1LG2/B7-DC were expressed on SFs following treatment with IFNG whereas CD276/B7-H3 was detected on SFs regardless of the presence of IFNG. ACPA-positive sera recognized a 54 kDa protein in SFs. By immunoprecipitation, the 54 kDa protein recognized by RA sera was revealed to be cVIM. Following induction of autophagy, intracellular cVIM was increased in SFs but the effect was canceled by 3-MA. The interaction between MHC class II and cVIM was demonstrated by co-immunoprecipitation. Furthermore, PLA revealed the significant increase of MHC class II-cVIM interaction following induction of autophagy. Our findings suggest that SFs may contribute to the autoimmunity in RA through citrullination of VIM and its interaction with MHC class II promoted by autophagy.Abbreviations: 3-MA: 3-methyladenine; ACPA: anti-citrullinated peptide antibodies; anti-CCP: anti-cyclic citrullinated peptide antibody; cVIM: citrullinated VIM; BECN1: beclin1; DAPI: 4',6-diamidino-2-phenylindole; FBS: fetal bovine serum; HLA: human leukocyte antigen; IFNG/IFN-γ: interferon gamma; IL6: interleukin 6; IP: immunoprecipitation; MAP1LC3/LC3: microtubule associated protein 1 light chain 3; MFI: mean fluorescence index; MHC: major histocompatibility complex; OA: osteoarthritis; PADI: peptidyl arginine deiminase; PepA: pepstatin A; PBS: phosphate-buffered saline; PtdIns3K: phosphatidylinositol 3-kinase; RA: rheumatoid arthritis; SFs: synovial fibroblasts; siRNA: small interfering RNA; VIM: vimentin.

Loss of TRIM29 alters keratin distribution to promote cell invasion in squamous cell carcinoma.
Yanagi T, Watanabe M, Hata H, Kitamura S, Imafuku K, Yanagi H, Homma A, Wang L, Takahashi H, Shimizu H, Hatakeyama S
Cancer research, 78, 24, 6795, 6806, Nov. 2018, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, : TRIM29 (tripartite motif-containing protein 29) is a TRIM family protein that has been implicated in breast, colorectal, and pancreatic cancers. However, its role in stratified squamous epithelial cells and tumors has not been elucidated. Here, we investigate the expression of TRIM29 in cutaneous head and neck squamous cell carcinomas (SCC) and its functions in the tumorigenesis of such cancers. TRIM29 expression was lower in malignant SCC lesions than in adjacent normal epithelial tissue or benign tumors. Lower expression of TRIM29 was associated with higher SCC invasiveness. Primary tumors of cutaneous SCC showed aberrant hypermethylation of TRIM29. Depletion of TRIM29 increased cancer cell migration and invasion; conversely, overexpression of TRIM29 suppressed these. Comprehensive proteomics and immunoprecipitation analyses identified keratins and keratin-interacting protein FAM83H as TRIM29 interactors. Knockdown of TRIM29 led to ectopic keratin localization of keratinocytes. In primary tumors, lower TRIM29 expression correlated with the altered expression of keratins. Our findings reveal an unexpected role for TRIM29 in regulating the distribution of keratins, as well as in the migration and invasion of SCC. They also suggest that the TRIM29-keratin axis could serve as a diagnostic and prognostic marker in stratified epithelial tumors and may provide a target for SCC therapeutics. SIGNIFICANCE: These findings identify TRIM29 as a novel diagnostic and prognostic marker in stratified epithelial tissues.

Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure.
Junichi Matsumoto, Shingo Takada, Shintaro Kinugawa, Takaaki Furihata, Hideo Nambu, Naoya Kakutani, Masaya Tsuda, Arata Fukushima, Takashi Yokota, Shinya Tanaka, Hidehisa Takahashi, Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama, Masaki Matsumoto, Keiichi I Nakayama, Yutaro Otsuka, Hisataka Sabe, Hiroyuki Tsutsui, Toshihisa Anzai
Circulation, 138, 18, 2064, 2066, 30 Oct. 2018, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English

TRIM59 promotes gliomagenesis by inhibiting tc45 dephosphorylation of STAT3
Youzhou Sang, Yanxin Li, Lina Song, Angel A. Alvarez, Weiwei Zhang, Deguan Lv, Jianming Tang, Feng Liu, Zhijie Chang, Shigetsugu Hatakeyama, Bo Hu, Shi-Yuan Cheng, Haizhong Feng
Cancer Research, 78, 7, 1792, 1804, American Association for Cancer Research Inc., 01 Apr. 2018, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Anti-Sez6l2 antibody detected in a patient with immune-mediated cerebellar ataxia inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2
Hiroaki Yaguchi, Ichiro Yabe, Hidehisa Takahashi, Masashi Watanabe, Taichi Nomura, Takahiro Kano, Masahiko Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
Journal of Neurology, 265, 4, 962, 965, Dr. Dietrich Steinkopff Verlag GmbH and Co. KG, 01 Apr. 2018, [Peer-reviewed]
English

Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome.
Ichiro Yabe, Hiroaki Yaguchi, Yasutaka Kato, Yasuo Miki, Hidehisa Takahashi, Satoshi Tanikawa, Shinichi Shirai, Ikuko Takahashi, Mari Kimura, Yuka Hama, Masaaki Matsushima, Shinsuke Fujioka, Takahiro Kano, Masashi Watanabe, Shin Nakagawa, Yasuyuki Kunieda, Yoshio Ikeda, Masato Hasegawa, Hiroshi Nishihara, Toshihisa Ohtsuka, Shinya Tanaka, Yoshio Tsuboi, Shigetsugu Hatakeyama, Koichi Wakabayashi, Hidenao Sasaki
Scientific reports, 8, 1, 819, 819, 16 Jan. 2018, [Peer-reviewed], [International Magazine]
English, Scientific journal, Clinical diagnosis of progressive supranuclear palsy (PSP) is sometimes difficult because various phenotypes have been identified. Here, we report a mutation in the bassoon (BSN) gene in a family with PSP-like syndrome. Their clinical features resembled not only those of PSP patients but also those of individuals with multiple system atrophy and Alzheimer's disease. The neuropathological findings showed a novel three + four repeat tauopathy with pallido-luysio-nigral degeneration and hippocampal sclerosis. Whole-exome analysis of this family identified a novel missense mutation in BSN. Within the pedigree, the detected BSN mutation was found only in affected individuals. Further genetic analyses were conducted in probands from four other pedigrees with PSP-like syndrome and in 41 sporadic cases. Three missense mutations in BSN that are very rarely listed in databases of healthy subjects were found in four sporadic cases. Western blot analysis of tau following the overexpression of wild-type or mutated BSN revealed the possibility that wild-type BSN reduced tau accumulation, while mutated BSN lost this function. An association between BSN and neurological diseases has not been previously reported. Our results revealed that the neurodegenerative disorder associated with the original proband's pedigree is a novel tauopathy, differing from known dementia and parkinsonism syndromes, including PSP.

Sez6l2 regulates phosphorylation of ADD and neuritogenesis
Hiroaki Yaguchi, Ichiro Yabe, Hidehisa Takahashi, Masashi Watanabe, Taichi Nomura, Takahiro Kano, Masaki Matsumoto, Keiichi I. Nakayama, Masahiko Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 494, 1-2, 234, 241, Dec. 2017, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Fine-tuning of thymocyte development by ubiquitination-mediated stability control of the ESCRT protein CHMP5
Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
CELLULAR & MOLECULAR IMMUNOLOGY, 14, 12, 957, 959, Dec. 2017, [Peer-reviewed]
English

TRIM Family Proteins: Roles in Autophagy, Immunity, and Carcinogenesis
Shigetsugu Hatakeyama
TRENDS IN BIOCHEMICAL SCIENCES, 42, 4, 297, 311, Apr. 2017, [Peer-reviewed], [Invited]
English, Scientific journal

Regulation of intestinal homeostasis by the ulcerative colitis-associated gene RNF186
Kosuke Fujimoto, Makoto Kinoshita, Hiroo Tanaka, Daisuke Okuzaki, Yosuke Shimada, Hisako Kayama, Ryu Okumura, Yoki Furuta, Masashi Narazaki, Atsushi Tamura, Shigetsugu Hatakeyama, Masahito Ikawa, Kiichiro Tsuchiya, Mamoru Watanabe, Atsushi Kumanogoh, Sachiko Tsukita, Kiyoshi Takeda
MUCOSAL IMMUNOLOGY, 10, 2, 446, 459, Mar. 2017, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM proteins and diseases
Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, 161, 2, 135, 144, Feb. 2017, [Peer-reviewed], [Invited]
English, Scientific journal

Leukemogenic kinase FIP1L1-PDGFRA and a small ubiquitin-like modifier E3 ligase, PIAS1, form a positive cross-talk through their enzymatic activities
Makoto Ibata, Junko Iwasaki, Yoichiro Fujioka, Koji Nakagawa, Stephanie Darmanin, Masahiro Onozawa, Daigo Hashimoto, Yusuke Ohba, Shigetsugu Hatakeyama, Takanori Teshima, Takeshi Kondo
CANCER SCIENCE, 108, 2, 200, 207, Feb. 2017, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ubiquitin-conjugating enzymes (E2S)　　　　　　　　　　　　　　　
Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
Advances in Medicine and Biology, 120, 49, 71, Nova Science Publishers, Inc., 01 Jan. 2017
English, In book

The novel heart-specific RING finger protein 207 is involved in energy metabolism in cardiomyocytes
Wataru Mizushima, Hidehisa Takahashi, Masashi Watanabe, Shintaro Kinugawa, Shouji Matsushima, Shingo Takada, Takashi Yokota, Takaaki Furihata, Junichi Matsumoto, Masaya Tsuda, Ikuru Chiba, Shun Nagashima, Shigeru Yanagi, Masaki Matsumoto, Keiichi I. Nakayama, Hiroyuki Tsutsui, Shigetsugu Hatakeyama
JOURNAL OF MOLECULAR AND CELLULAR CARDIOLOGY, 100, 43, 53, Nov. 2016, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Role of apolipoprotein B100 and oxidized low-density lipoprotein in the monocyte tissue factor induction mediated by anti-2 glycoprotein I antibodies
K. Otomo, O. Amengual, Y. Fujieda, H. Nakagawa, M. Kato, K. Oku, T. Horita, S. Yasuda, M. Matsumoto, K. I. Nakayama, S. Hatakeyama, T. Koike, T. Atsumi
LUPUS, 25, 12, 1288, 1298, Oct. 2016, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

p53 represses the transcription of snRNA genes by preventing the formation of little elongation complex
Delnur Anwar, Hidehisa Takahashi, Masashi Watanabe, Masanobu Suzuki, Satoshi Fukuda, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENE REGULATORY MECHANISMS, 1859, 8, 975, 982, Aug. 2016, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ribophorin II is involved in the tissue factor expression mediated by phosphatidylserine-dependent antiprothrombin antibody on monocytes
Yuichiro Fujieda, Olga Amengual, Masaki Matsumoto, Kimiko Kuroki, Hidehisa Takahashi, Michihito Kono, Takashi Kurita, Kotaro Otomo, Masaru Kato, Kenji Oku, Toshiyuki Bohgaki, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda, Katsumi Maenaka, Shigetsugu Hatakeyama, Keiichi I. Nakayama, Tatsuya Atsumi
RHEUMATOLOGY, 55, 6, 1117, 1126, Jun. 2016, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM39 negatively regulates the NF kappa B-mediated signaling pathway through stabilization of Cactin
Masanobu Suzuki, Masashi Watanabe, Yuji Nakamaru, Dai Takagi, Hidehisa Takahashi, Satoshi Fukuda, Shigetsugu Hatakeyama
CELLULAR AND MOLECULAR LIFE SCIENCES, 73, 5, 1085, 1101, Mar. 2016, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

The inflammatory cytokine IL-1 is involved in bladder remodeling after bladder outlet obstruction in mice
Yukiko Kanno, Takahiko Mitsui, Takeya Kitta, Kimihiko Moriya, Tadasuke Tsukiyama, Shigetsugu Hatakeyama, Katsuya Nonomura
NEUROUROLOGY AND URODYNAMICS, 35, 3, 377, 381, Mar. 2016, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Early evidence for the role of TRIM29 in multiple cancer models
Shigetsugu Hatakeyama
EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC TARGETS, 20, 7, 767, 770, 2016, [Peer-reviewed]
English

TRIM29 regulates the p63-mediated pathway in cervical cancer cells
Yasushi Masuda, Hidehisa Takahashi, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, 1853, 10, 2296, 2305, Oct. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

耳鼻咽喉科領域疾患に関与するユビキチン化タンパク質修飾
鈴木 正宣, 渡部 昌, 中丸 裕爾, 高木 大, 加納 里志, 本間 あや, 畠山 鎮次, 福田 諭
耳鼻咽喉科免疫アレルギー, 33, 3, 185, 192, 日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会, Sep. 2015
Japanese

TRIM29 regulates the assembly of DNA repair proteins into damaged chromatin
Yasushi Masuda, Hidehisa Takahashi, Shigeo Sato, Chieri Tomomori-Sato, Anita Saraf, Michael P. Washburn, Laurence Florens, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, Shigetsugu Hatakeyama
NATURE COMMUNICATIONS, 6, 7299, Jun. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Molecular Role of RNF43 in Canonical and Noncanonical Wnt Signaling
Tadasuke Tsukiyama, Akimasa Fukui, Sayuri Terai, Yoichiro Fujioka, Keisuke Shinada, Hidehisa Takahashi, Terry P. Yamaguchi, Yusuke Ohba, Shigetsugu Hatakeyama
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, 35, 11, 2007, 2023, Jun. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM29 regulates the p63-mediated pathway in cervical cancer cells.
Masuda Y, Takahashi H, Hatakeyama S
Biochimica et biophysica acta, 1853, 10 Pt A, 2296, 2305, Jun. 2015, [Peer-reviewed]

The E3 ubiquitin ligase TRIM23 regulates adipocyte differentiation via stabilization of the adipogenic activator PPAR gamma
Masashi Watanabe, Hidehisa Takahashi, Yasushi Saeki, Takashi Ozaki, Shihori Itoh, Masanobu Suzuki, Wataru Mizushima, Keiji Tanaka, Shigetsugu Hatakeyama
ELIFE, 4, e05615, Apr. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

The TRIM-FLMN protein TRIM45 directly interacts with RACK1 and negatively regulates PKC-mediated signaling pathway
T. Sato, H. Takahashi, S. Hatakeyama, A. Iguchi, T. Ariga
ONCOGENE, 34, 10, 1280, 1291, Mar. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Siglec-15 is a potential therapeutic target for postmenopausal osteoporosis
Yusuke Kameda, Masahiko Takahata, Shintaro Mikuni, Tomohiro Shimizu, Hiroki Hamano, Takashi Angata, Shigetsugu Hatakeyama, Masataka Kinjo, Norimasa Iwasaki
BONE, 71, 217, 226, Feb. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Oxidative Stress Regulates IL-4 Gene Expression in Mast Cells through the Reduction of Histone Deacetylase
Yuji Nakamaru, Dai Takagi, Akihiro Homma, Shigetsugu Hatakeyama, Satoshi Fukuda
OTOLARYNGOLOGY-HEAD AND NECK SURGERY, 152, 1, 48, 52, Jan. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

MED26 regulates the transcription of snRNA genes through the recruitment of little elongation complex
Hidehisa Takahashi, Ichigaku Takigawa, Masashi Watanabe, Delnur Anwar, Mio Shibata, Chieri Tomomori-Sato, Shigeo Sato, Amol Ranjan, Chris W. Seidel, Tadasuke Tsukiyama, Wataru Mizushima, Masayasu Hayashi, Yasuyuki Ohkawa, Joan W. Conaway, Ronald C. Conaway, Shigetsugu Hatakeyama
NATURE COMMUNICATIONS, 6, 5941, Jan. 2015, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Pathology of frontotemporal dementia with limb girdle muscular dystrophy caused by a DNAJB6 mutation
Ichiro Yabe, Mishie Tanino, Hiroaki Yaguchi, Akihiro Takiyama, Huaying Cai, Hiromi Kanno, Ikuko Takahashi, Yukiko K. Hayashi, Masashi Watanabe, Hidehisa Takahashi, Shigetsugu Hatakeyama, Shinya Tanak, Hidenao Sasaki
CLINICAL NEUROLOGY AND NEUROSURGERY, 127, 10, 12, Dec. 2014, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM29 Suppresses TWIST1 and Invasive Breast Cancer Behavior
Lingbao Ai, Wan-Ju Kim, Merve Alpay, Ming Tang, Carolina E. Pardo, Shigetsugu Hatakeyama, W. Stratford May, Michael P. Kladde, Coy D. Heldermon, Erin M. Siegel, Kevin D. Brown
CANCER RESEARCH, 74, 17, 4875, 4887, Sep. 2014, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM29 as a novel prostate basal cell marker for diagnosis of prostate cancer
Yukiko Kanno, Masashi Watanabe, Taichi Kimura, Katsuya Nonomura, Shinya Tanaka, Shigetsugu Hatakeyama
ACTA HISTOCHEMICA, 116, 5, 708, 712, 2014, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Identification of anti-Sez612 antibody in a patient with cerebellar ataxia and retinopathy
Hiroaki Yaguchi, Ichiro Yabe, Hidehisa Takahashi, Fumihiko Okumura, Akiko Takeuchi, Kazuhiro Horiuchi, Takahiro Kano, Atsuhiro Kanda, Wataru Saito, Masaki Matsumoto, Keiichi I. Nakayama, Shigetsugu Hatakeyama, Hidenao Sasaki
JOURNAL OF NEUROLOGY, 261, 1, 224, 226, Jan. 2014, [Peer-reviewed]
English

Siglec-15 Regulates Osteoclast Differentiation by Modulating RANKL-Induced Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt and Erk Pathways in Association With Signaling Adaptor DAP12
Yusuke Kameda, Masahiko Takahata, Miki Komatsu, Shintaro Mikuni, Shigetsugu Hatakeyama, Tomohiro Shimizu, Takashi Angata, Masataka Kinjo, Akio Minami, Norimasa Iwasaki
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH, 28, 12, 2463, 2475, Dec. 2013, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

ケージ内微生物の変動は ケージ内の湿度およびアンモニアの変動と相関する　　　　　　　　　　　　　　　
土佐紀子, 吉松組子, 畠山鎮次, 有川二郎
実験動物と環境, 21, 2, 87, 98, Oct. 2013, [Peer-reviewed]
Japanese, Scientific journal

14-3-3 proteins sequester a pool of soluble TRIM32 ubiquitin ligase to repress autoubiquitylation and cytoplasmic body formation
Tohru Ichimura, Masato Taoka, Ikuo Shoji, Hiroki Kato, Tomonobu Sato, Shigetsugu Hatakeyama, Toshiaki Isobe, Naomi Hachiya
JOURNAL OF CELL SCIENCE, 126, 9, 2014, 2026, May 2013, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Activation of Double-stranded RNA-activated Protein Kinase (PKR) by Interferon-stimulated Gene 15 (ISG15) Modification Down-regulates Protein Translation
Fumihiko Okumura, Akiko J. Okumura, Keiji Uematsu, Shigetsugu Hatakeyama, Dong-Er Zhang, Takumi Kamura
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 288, 4, 2839, 2847, Jan. 2013, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Variation in the bacterial conditions inside cages is correlated with intracage humidity and ammonia levels.　　　　　　　　　　　　　　　
Tosa N, Yoshimatsu K, Tadasuke Tsukiyama, Hatakeyama S, Arikawa J
Lab Animal and Environ, 21, 2, 87, 98, 2013, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ribophorin II Is Involved in the Tissue Factor Expression Mediated by Phosphatidylserine-Dependent Antiprothrombin Antibody On Monocytes.
Yuichiro Fujieda, Olga Amengual, Yusaku Kanetsuka, Toshio Odani, Kotaro Otomo, Kenji Oku, Toshiyuki Bohgaki, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda, Kimiko Kuroki, Katsumi Maenaka, Masaki Matsumoto, Shigetsugu Hatakeyama, Tatsuya Atsumi
ARTHRITIS AND RHEUMATISM, 64, 10, S741, S741, Oct. 2012, [Peer-reviewed]
English

[New findings of ubiquitin-proteasome system from yeast to higher organisms].
Yamaguchi J, Hatakeyama S
Seikagaku. The Journal of Japanese Biochemical Society, 84, 407, 408, 6, Jun. 2012, [Peer-reviewed]

TRIM59 interacts with ECSIT and negatively regulates NF-kappa B and IRF-3/7-mediated signal pathways
Takeshi Kondo, Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 422, 3, 501, 507, Jun. 2012, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM45 negatively regulates NF-kappa B-mediated transcription and suppresses cell proliferation
Mio Shibata, Tomonobu Sato, Ryota Nukiwa, Tadashi Ariga, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 423, 1, 104, 109, Jun. 2012, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ymer Acts as a Multifunctional Regulator in Nuclear Factor-kappa B and Fas Signaling Pathways
Tadasuke Tsukiyama, Mayuko Matsuda-Tsukiyama, Miyuki Bohgaki, Sayuri Terai, Shinya Tanaka, Shigetsugu Hatakeyama
MOLECULAR MEDICINE, 18, 4, 587, 597, Apr. 2012, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM67 Protein Negatively Regulates Ras Activity through Degradation of 80K-H and Induces Neuritogenesis
Hiroaki Yaguchi, Fumihiko Okumura, Hidehisa Takahashi, Takahiro Kano, Hiroyuki Kameda, Motokazu Uchigashima, Shinya Tanaka, Masahiko Watanabe, Hidenao Sasaki, Shigetsugu Hatakeyama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 287, 15, 12050, 12059, Apr. 2012, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM6 interacts with Myc and maintains the pluripotency of mouse embryonic stem cells
Tomonobu Sato, Fumihiko Okumura, Tadashi Ariga, Shigetsugu Hatakeyama
JOURNAL OF CELL SCIENCE, 125, 6, 1544, 1555, Mar. 2012, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM32 promotes retinoic acid receptor alpha-mediated differentiation in human promyelogenous leukemic cell line HL60
Tomonobu Sato, Fumihiko Okumura, Akihiro Iguchi, Tadashi Ariga, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 417, 1, 594, 600, Jan. 2012, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM proteins and cancer
Shigetsugu Hatakeyama
NATURE REVIEWS CANCER, 11, 11, 792, 804, Nov. 2011, [Peer-reviewed]
English

TRIM8 regulates Nanog via Hsp90β-mediated nuclear translocation of STAT3 in embryonic stem cells
Fumihiko Okumura, Akiko J. Okumura, Masaki Matsumoto, Keiichi I. Nakayama, Shigetsugu Hatakeyama
Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Cell Research, 1813, 10, 1784, 1792, Oct. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Role of Apolipoprotein B100 and Oxidized Low-Density Lipoprotein in Anti-beta2 Glycoprotein I Induced Tissue Factor Expression on Monocytes
Kotaro Otomo, Tatsuya Atsumi, Yuichiro Fujieda, Hisako Nakagawa, Masaru Kato, Olga Amengual, Tetsuya Horita, Shinsuke Yasuda, Masaki Matsumoto, Shigetsugu Hatakeyama, Takao Koike
ARTHRITIS AND RHEUMATISM, 63, 10, S6, S6, Oct. 2011, [Peer-reviewed]
English

TRIM8 regulates Nanog via Hsp90β-mediated nuclear translocation of STAT3 in embryonic stem cells.
Okumura F, Okumura AJ, Matsumoto M, Nakayama KI, Hatakeyama S
Biochimica et biophysica acta, 1813, 1784, 1792, 10, Oct. 2011, [Peer-reviewed]

TRIM32 promotes neural differentiation through retinoic acid receptor-mediated transcription
Tomonobu Sato, Fumihiko Okumura, Satoshi Kano, Takeshi Kondo, Tadashi Ariga, Shigetsugu Hatakeyama
JOURNAL OF CELL SCIENCE, 124, 20, 3492, 3502, Oct. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM40 promotes neddylation of IKK gamma and is downregulated in gastrointestinal cancers
Keita Noguchi, Fumihiko Okumura, Norihiko Takahashi, Akihiko Kataoka, Toshiya Kamiyama, Satoru Todo, Shigetsugu Hatakeyama
CARCINOGENESIS, 32, 7, 995, 1004, Jul. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM29 negatively regulates p53 via inhibition of Tip60
Takuya Sho, Tadasuke Tsukiyama, Tomonobu Sato, Takeshi Kondo, Jun Cheng, Takashi Saku, Masahiro Asaka, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, 1813, 6, 1245, 1253, Jun. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

MDA-9/syntenin interacts with ubiquitin via a novel ubiquitin-binding motif
Fumihiko Okumura, Koichi Yoshida, Fei Liang, Shigetsugu Hatakeyama
MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY, 352, 1-2, 163, 172, Jun. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM32 facilitates cell growth, migration and anti-apoptosis
Satoshi Kano, Shigetsugu Hatakeyama, Satoshi Fukuda, Hiromitsu Hatakeyama
CANCER RESEARCH, 71, Apr. 2011, [Peer-reviewed]
English

UBE4B promotes Hdm2-mediated degradation of the tumor suppressor p53
Hong Wu, Scott L. Pomeroy, Manuel Ferreira, Natalia Teider, Juliana Mariani, Keiichi I. Nakayama, Shigetsugu Hatakeyama, Victor A. Tron, Linda F. Saltibus, Leo Spyracopoulos, Roger P. Leng
NATURE MEDICINE, 17, 3, 347, U150, Mar. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Plasma gelsolin facilitates interaction between beta(2) glycoprotein I and alpha(5)beta(1) integrin
Miyuki Bohgaki, Masaki Matsumoto, Tatsuya Atsumi, Takeshi Kondo, Shinsuke Yasuda, Tetsuya Horita, Keiichi I. Nakayama, Fumihiko Okumura, Shigetsugu Hatakeyama, Takao Koike
JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE, 15, 1, 141, 151, Jan. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Molecular mechanism of PSA expression in prostate cancer cells　　　　　　　　　　　　　　　
Satoru Maruyama, Katsuya Nonomura, Shigetsugu Hatakeyama
PSA and Prostate Cancer, 137, 152, Nova Science Publishers, Inc., 01 Jan. 2011
English, In book

RNF43 interacts with NEDL1 and regulates p53-mediated transcription
Keisuke Shinada, Tadasuke Tsukiyama, Takuya Sho, Fumihiko Okumura, Masahiro Asaka, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 404, 1, 143, 147, Jan. 2011, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Molecular Basis for the Association of Human E4B U Box Ubiquitin Ligase with E2-Conjugating Enzymes UbcH5c and Ubc4
Robert C. Benirschke, James R. Thompson, Yves Nomine, Emeric Wasielewski, Nenad Juranic, Slobodan Macura, Shigetsugu Hatakeyama, Keiichi I. Nakayama, Maria Victoria Botuyan, Georges Mer
STRUCTURE, 18, 8, 955, 965, Aug. 2010, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM8 modulates STAT3 activity through negative regulation of PIAS3
Fumihiko Okumura, Yui Matsunaga, Yuta Katayama, Keiichi I. Nakayama, Shigetsugu Hatakeyama
JOURNAL OF CELL SCIENCE, 123, 13, 2238, 2245, Jul. 2010, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Expression of recombinant sea urchin cellulase SnEG54 using mammalian cell lines
Fumihiko Okumura, Hiroyuki Kameda, Takao Ojima, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 395, 3, 352, 355, May 2010, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Direct binding of TRAF2 and TRAF6 to TICAM-1/TRIF adaptor participates in activation of the Toll-like receptor 3/4 pathway
Miwa Sasai, Megumi Tatematsu, Hiroyuki Oshiumi, Kenji Funami, Misako Matsumoto, Shigetsugu Hatakeyama, Tsukasa Seya
MOLECULAR IMMUNOLOGY, 47, 6, 1283, 1291, Mar. 2010, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM24 mediates ligand-dependent activation of androgen receptor and is repressed by a bromodomain-containing protein, BRD7, in prostate cancer cells.
Kikuchi M, Okumura F, Tsukiyama T, Watanabe M, Miyajima N, Tanaka J, Imamura M, Hatakeyama S
Biochimica et biophysica acta, 1793, 1828, 1836, 12, Dec. 2009, [Peer-reviewed]

The E3 Ligase TTC3 Facilitates Ubiquitination and Degradation of Phosphorylated Akt
Futoshi Suizu, Yosuke Hiramuki, Fumihiko Okumura, Mami Matsuda, Akiko J. Okumura, Noriyuki Hirata, Masumi Narita, Takashi Kohno, Jun Yokota, Miyuki Bohgaki, Chikashi Obuse, Shigetsugu Hatakeyama, Toshiyuki Obata, Masayuki Noguchi
DEVELOPMENTAL CELL, 17, 6, 800, 810, Dec. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM24 mediates ligand-dependent activation of androgen receptor and is repressed by a bromodomain-containing protein, BRD7, in prostate cancer cells
Misato Kikuchi, Fumihiko Okumura, Tadasuke Tsukiyama, Masashi Watanabe, Naoto Miyajima, Junji Tanaka, Masahiro Imamura, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, 1793, 12, 1828, 1836, Dec. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

ZNRF1 interacts with tubulin and regulates cell morphogenesis
Koichi Yoshida, Masashi Watanabe, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 389, 3, 506, 511, Nov. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM31 interacts with p52(Shc) and inhibits Src-induced anchorage-independent growth
Masashi Watanabe, Tadasuke Tsukiyama, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 388, 2, 422, 427, Oct. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ubiquitin-Conjugating Enzyme UBE2Q2 Suppresses Cell Proliferation and Is Down-Regulated in Recurrent Head and Neck Cancer
Hiroyuki Maeda, Naoto Miyajima, Satoshi Kano, Tadasuke Tsukiyama, Fumihiko Okumura, Satoshi Fukuda, Shigetsugu Hatakeyama
MOLECULAR CANCER RESEARCH, 7, 9, 1553, 1562, Sep. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Large-scale proteomic analysis of tyrosine-phosphorylation induced by T-cell receptor or B-cell receptor activation reveals new signaling pathways
Masaki Matsumoto, Koji Oyamada, Hidehisa Takahashi, Takamichi Sato, Shigetsugu Hatakeyama, Keiichi I. Nakayama
PROTEOMICS, 9, 13, 3549, 3563, Jul. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Human synovial sarcoma proto-oncogene Syt is essential for early embryonic development through the regulation of cell migration
Taichi Kimura, Mieko Sakai, Kouichi Tabu, Lei Wang, Ryosuke Tsunematsu, Masumi Tsuda, Hirofumi Sawa, Kazuo Nagashima, Hiroshi Nishihara, Shigetsugu Hatakeyama, Keiko Nakayama, Marc Ladanyi, Shinya Tanaka, Keiichi I. Nakayama
LABORATORY INVESTIGATION, 89, 6, 645, 656, Jun. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

TRIM36 interacts with the kinetochore protein CENP-H and delays cell cycle progression
Naoto Miyajima, Satoru Maruyama, Katsuya Nonomura, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 381, 3, 383, 387, Apr. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

UBE2Q2は細胞増殖を抑制し、再発性頭頸部癌においてはその発現が抑制されている(UBE2Q2 suppresses cell proliferation and is down-regulated in recurrent head and neck cancer)　　　　　　　　　　　　　　　
真栄田 裕行, 加納 里志, 畠山 鎮次, 福田 諭
日本耳鼻咽喉科学会会報, 112, 4, 315, 315, (一社)日本耳鼻咽喉科学会, Apr. 2009
English

Riplet/RNF135, a RING Finger Protein, Ubiquitinates RIG-I to Promote Interferon-beta Induction during the Early Phase of Viral Infection
Hiroyuki Oshiumi, Misako Matsumoto, Shigetsugu Hatakeyama, Tsukasa Seya
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 284, 2, 807, 817, Jan. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Inhibition of NF-kappa B signaling via tyrosine phosphorylation of Ymer
Hiroyuki Kameda, Masashi Watanabe, Miyuki Bohgaki, Tadasuke Tsukiyama, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 378, 4, 744, 749, Jan. 2009, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Tripartite motif protein 32 facilitates cell growth and migration via degradation of Abl-interactor 2
Satoshi Kano, Naoto Miyajima, Satoshi Fukuda, Shigetsugu Hatakeyama
CANCER RESEARCH, 68, 14, 5572, 5580, Jul. 2008, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Involvement of Ymer in suppression of NF-kappaB activation by regulated interaction with lysine-63-linked polyubiquitin chain.
Bohgaki M, Tsukiyama T, Nakajima A, Maruyama S, Watanabe M, Koike T, Hatakeyama S
Biochimica et biophysica acta, 1783, 826, 837, 5, May 2008, [Peer-reviewed]

TRIM68 regulates ligand-dependent transcription of androgen receptor in prostate cancer cells
Naoto Miyajima, Satoru Maruyama, Miyuki Bohgaki, Masahiko Shigemura, Nobuo Shinohara, Katsuya Nonomura, Shigetsugu Hatakeyama
CANCER RESEARCH, 68, 9, 3486, 3494, May 2008, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Involvement of Ymer in suppression of NF-kappa B activation by regulated interaction with lysine-63-linked polyubiquitin chain
Miyuki Bohgaki, Tadasuke Tsukiyama, Ayako Nakajima, Satoru Maruyama, Masashi Watanabe, Takao Koike, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR CELL RESEARCH, 1783, 5, 826, 837, May 2008, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ro52 functionally interacts with IgG1 and regulates its quality control via the ERAD system
Mutsumi Takahata, Miyuki Bohgaki, Tadasuke Tsukiyama, Takeshi Kondo, Masahiro Asaka, Shigetsugu Hatakeyama
MOLECULAR IMMUNOLOGY, 45, 7, 2045, 2054, Apr. 2008, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ubiquitylation of epsilon-COP by PIRH2 and regulation of the secretion of PSA
Satoru Maruyama, Naoto Miyajima, Miyuki Bohgaki, Tadasuke Tsukiyama, Masahiko Shigemura, Katsuya Nonomura, Shigetsugu Hatakeyama
MOLECULAR AND CELLULAR BIOCHEMISTRY, 307, 1-2, 73, 82, Jan. 2008, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Involvement of Rabring7 in EGF receptor degradation as an E3 ligase
Ayuko Sakane, Shigetsugu Hatakeyama, Takuya Sasaki
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 357, 4, 1058, 1064, Jun. 2007, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ligand-dependent transcription of estrogen receptor alpha is mediated by the ubiquitin ligase EFP
Ayako Nakajima, Satoru Maruyama, Miyuki Bohgaki, Naoto Miyajima, Tadasuke Tsukiyama, Noriaki Sakuragi, Shigetsugu Hatakeyama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 357, 1, 245, 251, May 2007, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Establishment of a newly improved detection system for NF-kappa B activity
Mayuko Matsuda, Tadasuke Tsukiyama, Miyuki Bohgaki, Katsuya Nonomura, Shigetsugu Hatakeyama
IMMUNOLOGY LETTERS, 109, 2, 175, 181, Apr. 2007, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

頭頸部扁平上皮癌におけるユビキチンリガーゼTRIM32の機能解析　　　　　　　　　　　　　　　
加納 里志, 真栄田 裕行, 畠山 鎮次, 福田 諭
日本耳鼻咽喉科学会会報, 110, 4, 326, 326, (一社)日本耳鼻咽喉科学会, Apr. 2007
Japanese

APS-mediated ubiquitination of the insulin receptor enhances its internalization, but does not induce its degradation
Kazuhiro Kishi, Kazuaki Mawatari, Kikuko Sakai-Wakamatsu, Tomoyuki Yuasa, Miao Wang, Makoto Ogura-Sawa, Yutaka Nakaya, Shigetsugu Hatakeyama, Yousuke Ebina
ENDOCRINE JOURNAL, 54, 1, 77, 88, Feb. 2007, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Protection of vincristine-induced neuropathy by Wld(S) expression and the independence of the activity of Nmnat1
Masashi Watanabe, Tadasuke Tsukiyama, Shigetsugu Hatakeyama
NEUROSCIENCE LETTERS, 411, 3, 228, 232, Jan. 2007, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Neurodegenerative diseases regulated by ubiquitin-proteasome system
Shigetsugu Hatakeyama
Clinical Neurology, 46, 11, 890, 892, 11, Nov. 2006, [Peer-reviewed]
Japanese, International conference proceedings

Degradation of Tob1 mediated by SCF (Skp2)-dependent ubiquitination
Yoshihiro Hiramatsu, Kyoko Kitagawa, Toru Suzuki, Chiharu Uchida, Takayuki Hattori, Hirotoshi Kikuchi, Toshiaki Oda, Shigetsugu Hatakeyama, Keiichi I. Nakayama, Tadashi Yamamoto, Hiroyuki Konno, Masatoshi Kitagawa
CANCER RESEARCH, 66, 17, 8477, 8483, Sep. 2006, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Elmo1 inhibits ubiquitylation of Dock180
Y Makino, M Tsuda, S Ichihara, T Watanabe, M Sakai, H Sawa, K Nagashima, S Hatakeyama, S Tanaka
JOURNAL OF CELL SCIENCE, 119, 5, 923, 932, Mar. 2006, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ubiquitylation and degradation of serum-inducible kinase by hVPS18, a RING-H2 type ubiquitin ligase
S Yogosawa, S Hatakeyama, KI Nakayama, H Miyoshi, S Kohsaka, C Akazawa
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 280, 50, 41619, 41627, Dec. 2005, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Mammalian E4 is required for cardiac development and maintenance of the nervous system
C Kaneko-Oshikawa, T Nakagawa, M Yamada, H Yoshikawa, M Matsumoto, M Yada, S Hatakeyama, K Nakayama, KI Nakayama
MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, 25, 24, 10953, 10964, Dec. 2005, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Large-scale analysis of the human ubiquitin-related proteome
M Matsumoto, S Hatakeyama, K Oyamada, Y Oda, T Nishimura, KI Nakayama
PROTEOMICS, 5, 16, 4145, 4151, Nov. 2005, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Targeted destruction of c-Myc by an engineered ubiquitin ligase suppresses cell transformation and tumor formation
S Hatakeyama, M Watanabe, Y Fujii, KL Nakayama
CANCER RESEARCH, 65, 17, 7874, 7879, Sep. 2005, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Cell surface expression of CD147/EMMPRIN is regulated by cyclophilin 60
T Pushkarsky, Yurchenko, V, C Vanpouille, B Brichacek, Vaisman, I, S Hatakeyama, KI Nakayama, B Sherry, MI Bukrinsky
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 280, 30, 27866, 27871, Jul. 2005, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Neurodegenerative diseases regulated by ubiquitin-proteasome system
S Hatakeyama
SEIKAGAKU, 77, 5, 389, 399, May 2005, [Peer-reviewed]
Japanese

Noncovalent SUMO-1 binding act ivity of thymine DNA glycosylase (TDG) is required for its SUMO-1 modification and colocalization with the promyelocytic leukemia protein
H Takahashi, S Hatakeyama, H Saitoh, KI Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 280, 7, 5611, 5621, Feb. 2005, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Mapping of ubiquitination sites on target proteins
S Hatakeyama, M Matsumoto, KI Nakayama
UBIQUITIN AND PROTEIN DEGRADATION, PT B, 399, 277, 286, 2005, [Peer-reviewed]
English, In book

Functional regulation of FEZ1 by the U-box-type ubiquitin ligase E4B contributes to neuritogenesis
F Okumura, S Hatakeyama, M Matsumoto, T Kamura, KI Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 279, 51, 53533, 53543, Dec. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Cytoplasmic ubiquitin ligase KPC regulates proteolysis of p27(Kip1) at G1 phase
T Kamura, T Hara, M Matsumoto, N Ishida, F Okumura, S Hatakeyama, M Yoshida, K Nakayama, KI Nakayama
NATURE CELL BIOLOGY, 6, 12, 1229, 1235, Dec. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Small ubiquitin-like modifier 1 (SUMO-1) modification of the synergy control motif of Ad4 binding protein/steroidogenic factor 1 (Ad4BP/SF-1) regulates synergistic transcription between Ad4BP/SF-1 and Sox9
T Komatsu, H Mizusaki, T Mukai, H Ogawa, D Baba, M Shirakawa, S Hatakeyama, KI Nakayama, H Yamamoto, A Kikuchi, KI Morohashi
MOLECULAR ENDOCRINOLOGY, 18, 10, 2451, 2462, Oct. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

U-box protein carboxyl terminus of Hsc70-interacting protein (CHIP) mediates poly-ubiquitylation preferentially on four-repeat Tau and is involved in neurodegeneration of tauopathy
S Hatakeyama, M Matsumoto, T Kamura, M Murayama, DH Chui, E Planel, R Takahashi, KI Nakayama, A Takashima
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, 91, 2, 299, 307, Oct. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Subcellular expression of autoimmune regulator is organized in a spatiotemporal manner
H Akiyoshi, S Hatakeyama, J Pitkanen, Y Mouri, Doucas, V, J Kudoh, K Tsurugaya, D Uchida, A Matsushima, K Oshikawa, KI Nakayama, N Shimizu, P Peterson, M Matsumoto
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 279, 32, 33984, 33991, Aug. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

CHIP promotes proteasomal degradation of familial ALS-linked mutant SOD1 by ubiquitinating Hsp/Hsc70
M Urushitani, J Kurisu, M Tateno, S Hatakeyama, KI Nakayama, S Kato, R Takahashi
JOURNAL OF NEUROCHEMISTRY, 90, 1, 231, 244, Jul. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Interaction of U-box-type ubiquitin-protein ligases (E3s) with molecular chaperones
S Hatakeyama, M Matsumoto, M Yada, KI Nakayama
GENES TO CELLS, 9, 6, 533, 548, Jun. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Phosphorylation-dependent degradation of c-Myc is mediated by the F-box protein Fbw7
M Yada, S Hatakeyama, T Kamura, M Nishiyama, R Tsunematsu, H Imaki, N Ishida, F Okumura, K Nakayama, KI Nakayama
EMBO JOURNAL, 23, 10, 2116, 2125, May 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Skp2-mediated degradation of p27 regulates progression into mitosis
K Nakayama, H Nagahama, YA Minamishima, S Miyake, N Ishida, S Hatakeyama, M Kitagawa, S Iemura, T Natsume, KI Nakayama
DEVELOPMENTAL CELL, 6, 5, 661, 672, May 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Mouse Fbw7/Sel-10/Cdc4 is required for Notch degradation during vascular development
R Tsunematsu, K Nakayama, Y Oike, M Nishiyama, N Ishida, S Hatakeyama, Y Bessho, R Kageyama, T Suda, KI Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 279, 10, 9417, 9423, Mar. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Molecular clearance of ataxin-3 is regulated by a mammalian E4
M Matsumoto, M Yada, S Hatakeyama, H Ishimoto, T Tanimura, S Tsuji, A Kakizuka, M Kitagawa, KI Nakayama
EMBO JOURNAL, 23, 3, 659, 669, Feb. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

AIRE functions as an E3 ubiquitin ligase
D Uchida, S Hatakeyama, A Matsushima, HW Han, S Ishido, H Hotta, J Kudoh, N Shimizu, Doucas, V, KI Nakayama, N Kuroda, M Matsumoto
JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 199, 2, 167, 172, Jan. 2004, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Degradation of p57(Kip2) mediated by SCFSkp2 - dependent ubiquitylation
T Kamura, T Hara, S Kotoshiba, M Yada, N Ishida, H Imaki, S Hatakeyama, K Nakayama, KI Nakayama
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 100, 18, 10231, 10236, Sep. 2003, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Impaired degradation of inhibitory subunit of NF-kappa B (I kappa B) and beta-catenin as a result of targeted disruption of the beta-TrCP1 gene
K Nakayama, S Hatakeyama, S Maruyama, A Kikuchi, K Onoe, RA Good, KI Nakayama
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 100, 15, 8752, 8757, Jul. 2003, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ubiquitylation as a quality control system for intracellular proteins
S Hatakeyama, KI Nakayama
JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, 134, 1, 1, 8, Jul. 2003, [Peer-reviewed]
English

Preferential interaction of TIP120A with Cul1 that is not modified by NEDD8 and not associated with Skp1
K Oshikawa, M Matsumoto, M Yada, T Kamura, S Hatakeyama, KI Nakayama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 303, 4, 1209, 1216, Apr. 2003, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

U-box proteins as a new family of ubiquitin ligases
S Hatakeyama, KI Nakayama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 302, 4, 635, 645, Mar. 2003, [Peer-reviewed]
English

Characterization of the mouse gene for the U-box-type ubiquitin lipase UFD2a
C Kaneko, S Hatakeyama, M Matsumoto, M Yada, K Nakayama, KI Nakayama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 300, 2, 297, 304, Jan. 2003, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Formation of Mallory body-like inclusions and cell death induced by deregulated expression of keratin 18
Nakamichi, I, S Hatakeyama, KI Nakayama
MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 13, 10, 3441, 3451, Oct. 2002, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

CHIP is associated with Parkin, a gene responsible for familial Parkinson's disease, and enhances its ubiquitin ligase activity
Y Imai, M Soda, S Hatakeyama, T Akagi, T Hashikawa, K Nakayama, R Takahashi
MOLECULAR CELL, 10, 1, 55, 67, Jul. 2002, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Increased proliferation of B cells and auto-immunity in mice lacking protein kinase C delta
A Miyamoto, K Nakayama, H Imaki, S Hirose, Y Jiang, M Abe, T Tsukiyama, H Nagahama, S Ohno, S Hatakeyama, KI Nakayama
NATURE, 416, 6883, 865, 869, Apr. 2002, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Identification of developmentally expressed proteins that functionally interact with Nedd4 ubiquitin ligase
R Murillas, KS Simms, S Hatakeyama, AM Weissman, MR Kuehn
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 277, 4, 2897, 2907, Jan. 2002, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Degradation of p27(Kip1) at the G(0)-G(1) transition mediated by a Skp2-independent ubiquitination pathway
T Hara, T Kamura, K Nakayama, K Oshikawa, S Hatakeyama, KI Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 276, 52, 48937, 48943, Dec. 2001
English, Scientific journal

Essential role of the prosurvival bcl-2 homologue A1 in mast cell survival after allergic activation
Z Xiang, AA Ahmed, C Moller, K Nakayama, S Hatakeyama, G Nilsson
JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 194, 11, 1561, 1569, Dec. 2001
English, Scientific journal

Characterization of a mouse gene (Fbxw6) that encodes a homologue of Caenorhabditis elegans SEL-10
S Maruyama, S Hatakeyama, K Nakayama, N Ishida, K Kawakami, K Nakayama
GENOMICS, 78, 3, 214, 222, Dec. 2001, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

U box proteins as a new family of ubiquitin-protein ligases
S Hatakeyama, M Yada, M Matsumoto, N Ishida, KI Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 276, 35, 33111, 33120, Aug. 2001, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Regulation of the level of vesl-1S/homer-1a proteins by ubiquitin-proteasome proteolytic systems
H Ageta, A Kato, S Hatakeyama, K Nakayama, Y Isojima, H Sugiyama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 276, 19, 15893, 15897, May 2001
English, Scientific journal

The SOCS box of SOCS-1 accelerates ubiquitin-dependent proteolysis of TEL-JAK2
S Kamizono, T Hanada, H Yasukawa, S Minoguchi, R Kato, M Minoguchi, K Hattori, S Hatakeyama, M Yada, S Morita, T Kitamura, H Kato, K Nakayama, A Yoshimura
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 276, 16, 12530, 12538, Apr. 2001
English, Scientific journal

Regulation of the cell cycle at the G(1)-S transition by proteolysis of cyclin E and p27(Kip1)
K Nakayama, S Hatakeyama, K Nakayama
BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 282, 4, 853, 860, Apr. 2001
English, Scientific journal

Spatial and temporal expression patterns of the cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitors p27Kip1 and p57Kip2 during mouse development
H. Nagahama, S. Hatakeyama, K. Nakayama, M. Nagata, K. Tomita, K. I. Nakayama
Anatomy and Embryology, 203, 2, 77, 87, 2001
English, Scientific journal

Down-regulation of p27(Kip1) expression is required for development and function of T cells
T Tsukiyama, N Ishida, M Shirane, YA Minamishima, S Hatakeyama, M Kitagawa, K Nakayama, K Nakayama
JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 166, 1, 304, 312, Jan. 2001, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Phosphorylation at serine 10, a major phosphorylation site of p27(Kip1), increases its protein stability
N Ishida, M Kitagawa, S Hatakeyama, K Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 275, 33, 25146, 25154, Aug. 2000, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Targeted disruption of Skp2 results in accumulation of cyclin E and p27(Kip1), polyploidy and centrosome overduplication
K Nakayama, H Nagahama, YA Minamishima, M Matsumoto, Nakamichi, I, K Kitagawa, M Shirane, R Tsunematsu, T Tsukiyama, N Ishida, M Kitagawa, K Nakayama, S Hatakeyama
EMBO JOURNAL, 19, 9, 2069, 2081, May 2000, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Delayed clearance of zymosan-induced granuloma and depressed phagocytosis of macrophages with concomitant up-regulated kinase activities of Src-family in a human monocyte chemoattractant protein-1 transgenic mouse
M Ato, K Iwabuchi, N Matsuki, N Mukaida, C Iwabuchi, A Takahashi, T Takayanagi, EA Dondog, S Hatakeyama, H Ishikura, M Kato, Negishi, I, H Nishihori, K Watano, K Ogasawara, K Matsushima, K Onoe
IMMUNOBIOLOGY, 201, 3-4, 432, 449, Jan. 2000
English, Scientific journal

Cell cycle-dependent expression of mammalian E2-C regulated by the anaphase-promoting complex/cyclosome
A. Yamanaka, S. Hatakeyama, K. I. Kominami, M. Kitagawa, M. Matsumoto, K. I. Nakayama
Molecular Biology of the Cell, 11, 8, 2821, 2831, American Society for Cell Biology, 2000
English, Scientific journal

Structure and expression of the gene encoding mouse F-box protein, Fwd2
M Miura, S Hatakeyama, K Hattori, K Nakayama
GENOMICS, 62, 1, 50, 58, Nov. 1999
English, Scientific journal

Molecular dissection of the interactions among I kappa B alpha, FWD1, and Skp1 required for ubiquitin-mediated proteolysis of I kappa B alpha
K Hattori, S Hatakeyama, M Shirane, M Matsumoto, K Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 274, 42, 29641, 29647, Oct. 1999
English, Scientific journal

Common pathway for the ubiquitination of I kappa B alpha, I kappa B beta, and I kappa B epsilon mediated by the F-box protein FWD1
M Shirane, S Hatakeyama, K Hattori, K Nakayama, K Nakayama
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 274, 40, 28169, 28174, Oct. 1999
English, Scientific journal

RING fingers mediate ubiquitin-conjugating enzyme (E2)-dependent ubiquitination
Kevin L. Lorick, Jane P. Jensen, Shengyun Fang, Albert M. Ong, Shigetsugu Hatakeyama, Allan M. Weissman
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96, 20, 11364, 11369, 28 Sep. 1999, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

An F-box protein, FWD1, mediates ubiquitin-dependent proteolysis of beta-catenin
M Kitagawa, S Hatakeyama, M Shirane, M Matsumoto, N Ishida, K Hattori, Nakamichi, I, A Kikuchi, K Nakayama, K Nakayama
EMBO JOURNAL, 18, 9, 2401, 2410, May 1999, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Down-regulation of p27(Kip1) by two mechanisms, ubiquitin-mediated degradation and proteolytic processing
M Shirane, Y Harumiya, N Ishida, A Hirai, C Miyamoto, S Hatakeyama, K Nakayama, M Kitagawa
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 274, 20, 13886, 13893, May 1999, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Ubiquitin-dependent degradation of I kappa B alpha is mediated by a ubiquitin ligase Skp1/Cul 1/F-box protein FWD1
S Hatakeyama, M Kitagawa, K Nakayama, M Shirane, M Matsumoto, K Hattori, H Higashi, H Nakano, K Okumura, K Onoe, RA Good, K Nakayama
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 96, 7, 3859, 3863, Mar. 1999
English, Scientific journal

Erratum: Ubiquitin-dependent degradation of IκBα is mediated by a ubiquitin ligase Skp1/Cul1/F-box protein FWD1 (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States America (March 30, 1999) 96:7 (3859- 3863))
S. Hatakeyama, M. Kitagawa, K. Nakayama, M. Shirane, M. Matsumoto, K. Hattori, H. Higashi, H. Nakano, K. Okumura, K. Onoe, R. A. Good, K. I. Nakayama
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 96, 6571, 01 Jan. 1999

Induction of endometriosis and adenomyosis by transvaginal pituitary transplantation in mice with and without natural killer cell activity
T Koujyo, S Hatakeyama, H Yamada, K Iwabuchi, K Kajino, K Ogasawara, K Onoe, S Fujimoto
AMERICAN JOURNAL OF REPRODUCTIVE IMMUNOLOGY, 40, 6, 441, 446, Dec. 1998, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Accelerated neutrophil apoptosis in mice lacking A1-a, a subtype of the bcl-2-related A1 gene
A Hamasaki, F Sendo, K Nakayama, N Ishida, Negishi, I, K Nakayama, S Hatakeyama
JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 188, 11, 1985, 1992, Dec. 1998, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Multiple gene duplication and expression of mouse bcl-2-related genes, A1
S Hatakeyama, A Hamasaki, Negishi, I, DY Loh, F Sendo, K Nakayama, K Nakayama
INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 10, 5, 631, 637, May 1998
English, Scientific journal

Induction of endometriosis and adenomyosis by transvaginal pituitary transplantation in mice with and without natural killer cell activity
Tsunemaro Koujyo, Shigetsugu Hatakeyama, Hideto Yamada, Kazuya Iwabuchi, Kiichi Kajino, Kazumasa Ogasawara, Kazunori Onoe, Seiichiro Fujimoto
American Journal of Reproductive Immunology, 40, 6, 441, 446, Blackwell Munksgaard, 1998
English, Scientific journal

Subcellular localization and ubiquitin-conjugating enzyme (E2) interactions of mammalian HECT family ubiquitin protein ligases
S Hatakeyama, JP Jensen, AM Weissman
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 272, 24, 15085, 15092, Jun. 1997, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Csk overexpression reduces several monokines and nitric oxide productions but enhances prostaglandin E2 production in response to lipopolysaccharide in the macrophage cell line J774A.1
Kzuya Iwabuchi, Shigetsugu Hatakeyama, Akio Takahashi, Manabu Ato, Masato Okada, Yuri Kajino, Ki-Ichi Kajino, Kazumasa Ogasawara, Kimitaka Takami, Hachiro Nakagawa, Kazunori Onoé
European Journal of Immunology, 27, 3, 742, 749, 1997
English, Scientific journal

Functional significance of the Fas molecule in naive lymphocytes
S Senju, Negishi, I, N Motoyama, FP Wang, KI Nakayama, K Nakayama, PJ Lucas, S Hatakeyama, Q Zhang, S Yonehara, DY Loh
INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 8, 3, 423, 431, Mar. 1996
English, Scientific journal

Fgr expression restricted to subpopulation of monocyte macrophage lineage in resting conditions is induced in various hematopoietic cells after activation or transformation
S Hatakeyama, K Iwabuchi, M Ato, C Iwabuchi, K Kajino, K Takami, M Katoh, K Ogasawara, RA Good, K Onoe
MICROBIOLOGY AND IMMUNOLOGY, 40, 3, 223, 231, 1996
English, Scientific journal

ESSENTIAL ROLE FOR ZAP-70 IN BOTH POSITIVE AND NEGATIVE SELECTION OF THYMOCYTES
NEGISHI, I, N MOTOYAMA, K NAKAYAMA, K NAKAYAMA, S SENJU, S HATAKEYAMA, Q ZHANG, AC CHAN, DY LOH
NATURE, 376, 6539, 435, 438, Aug. 1995
English, Scientific journal

A POTENTIAL PEPTIDE VACCINE AGAINST 2 DIFFERENT STRAINS OF INFLUENZA-VIRUS ISOLATED AT INTERVALS OF ABOUT 10 YEARS
H NARUSE, K OGASAWARA, R KANEDA, S HATAKEYAMA, T ITOH, H KIDA, T MIYAZAKI, RA GOOD, K ONOE
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 91, 20, 9588, 9592, Sep. 1994
English, Scientific journal

THE MURINE C-FGR GENE-PRODUCT ASSOCIATED WITH LY6C AND P70 INTEGRAL MEMBRANE-PROTEIN IS EXPRESSED IN CELLS OF A MONOCYTE-MACROPHAGE LINEAGE
S HATAKEYAMA, K IWABUCHI, K OGASAWARA, RA GOOD, K ONOE
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 91, 8, 3458, 3462, Apr. 1994
English, Scientific journal

Sequential Analysis of the Thymocyte Differentiation in Fully Allogeneic Bone Marrow Chimera in Mice.I. Relationship between Functions and Surface Characteristics of Thymocytes
Kazumasa Ogasawara, Noriko Fukushi, Hisashi Arase, Chikako Iwabuchi, Shigetsugu Hatakeyama, Kazuya Iwabuchi, Robert A. Good, Kazunori Onoá
Immunobiology, 180, 2-3, 149, 166, 1990, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

Sequential Analysis of Distributions of Donor‐derived Thymocytes Bearing T‐cell Antigen Receptor (TCR) and Donor‐derived la+ Cells in Thymuses of Fully Allogeneic Bone Marrow Chimera in Mice
Shigetsugu Hatakeyama, Kazumasa Ogasawara, Noriko Fukushi, Chikako Iwabuchi, Kazuya Iwabuchi, Bingyan Wang, Masaharu Kajiwara, Robert A. Good, Kazunori Onoè
Pathology International, 40, 6, 391, 401, 1990, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

DONOR AND RECIPIENT SPECIFIC TOLERANCE IN CELLS FROM SEMI-ALLOGENEIC, H-2 SUBREGION COMPATIBLE OR FULLY ALLOGENEIC BONE-MARROW CHIMERAS ATTRIBUTABLE TO CLONAL DELETION
K ONOE, K IWABUCHI, C IWABUCHI, H ARASE, S HATAKEYAMA, PP WAMBUA, N FUKUSHI, NEGISHI, I, RA GOOD, K OGASAWARA
IMMUNOBIOLOGY, 179, 2-3, 172, 189, Jun. 1989
English, Scientific journal

A Study on Graft‐versus‐Host Reaction (GVHR) by Simonsen's Splenomegaly Assay Cells and Antigen Systems Involved in Induction of GVHR
Kazunori Onoé, Kazuya Iwabuchi, Chikako Katsume, Toshihiko Gotohda, Akira Arase, Shigetsugu Hatakeyama, Machiko Mishima, Robert A. Good, Kazumasa Ogasawara
Pathology International, 39, 2, 101, 110, 1989, [Peer-reviewed]
English, Scientific journal

A study on graft-versus-host reaction (GVHR) by Simonsen's splenomegaly assay. Cells and antigen systems involved in induction of GVHR
K. Onoe, K. Iwabuchi, C. Katsume, T. Gotohda, A. Arase, S. Hatakeyama, M. Mishima, R. A. Good, K. Ogasawara
Acta Pathologica Japonica, 39, 101, 110, 01 Jan. 1989

脳炎・肥厚性硬膜炎【WS】免疫沈降法とショットガンプロテオミクスによる自己抗体測定方法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
工藤 彰彦, 矢口 裕章, 渡部 昌, 藤井 信太朗, 野村 太一, 上床 恵, 上床 尚, 白井 慎一, 岩田 育子, 松島 理明, 田中 惠子, 高橋 秀尚, 畠山 鎮次, 矢部 一郎, 神経免疫学, 29, 1, 218, 218, Oct. 2024
(一社)日本神経免疫学会, Japanese

鼻副鼻腔粘膜悪性黒色腫におけるTRIM27の検討　　　　　　　　　　　　　　　
木村 将吾, 中丸 裕爾, 鈴木 正宣, 中薗 彬, 本間 あや, 渡邉 良亮, 加納 里志, 対馬 那由多, 鈴木 崇祥, 井戸川 寛志, 本間 明宏, 渡部 昌, 近藤 豪, 畠山 鎮次, 日本鼻科学会会誌, 63, 3, 336, 336, Sep. 2024
(一社)日本鼻科学会, Japanese

自己免疫性小脳失調症に対する免疫沈降法と質量分析法を用いた網羅的自己抗体測定方法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
工藤 彰彦, 矢口 裕章, 渡部 昌, 上床 尚, 白井 慎一, 岩田 育子, 松島 理明, 高橋 秀尚, 畠山 鎮次, 矢部 一郎, 神経免疫学, 28, 1, 217, 217, Sep. 2023
(一社)日本神経免疫学会, Japanese

FAM83Hの発現低下はケラチン分布の変化を介して皮膚有棘細胞癌の遊走と浸潤を促進する　　　　　　　　　　　　　　　
得地 景子, 北村 真也, 前田 拓哉, 氏家 英之, 柳 輝希, 渡部 昌, 畠山 鎮次, 加納 里志, 田中 伸哉, 日本皮膚科学会雑誌, 133, 2, 265, 265, Feb. 2023
(公社)日本皮膚科学会, Japanese

Proteolytic mechanism of the oncogene product PPM1D
渡部昌, 高橋正樹, 畠山鎮次, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 46th, 2023

さまざまなユビキチン結合ドメインを用いたTUBEs(Tandem Ubiquitin-Binding Entities)の作製　　　　　　　　　　　　　　　
渡部 昌, 畠山 鎮次, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 95回, 1P, 086, Nov. 2022
(公社)日本生化学会, Japanese

香辛料によるISG15修飾の抑制　　　　　　　　　　　　　　　
大木 のどか, 山田 詩乃, 田中 環, 福井 裕美, 畠山 鎮次, 奥村 文彦, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 95回, 1P, 111, Nov. 2022
(公社)日本生化学会, Japanese

効率的な遺伝子発現制御を可能にするCRISPRi法の開発　　　　　　　　　　　　　　　
大木 のどか, 近藤 豪, 畠山 鎮次, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 95回, 2P, 260, Nov. 2022
(公社)日本生化学会, Japanese

Identification of a novel protein on MHC class I transcriptional regulation
應田涼太, 坐間のゆり, XIN Sun, 渡部昌, 畠山鎮次, 小林弘一, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 45th, 2022

Macroscopic order formation in myoblast populations driven by intracellular molecular dynamics
麓佳月, 高田真吾, 小野寺康仁, 川口喬吾, 畠山鎮次, 佐邊壽孝, 及川司, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 45th, 2022

免疫介在性小脳失調症における新規自己抗体の検討
工藤彰彦, 矢口裕章, 阿部恵, 江口克紀, 長井梓, 脇田雅大, 白井慎一, 岩田育子, 松島理明, 水戸泰紀, 田島康敬, 渡部昌, 畠山鎮次, 米田誠, 田中惠子, 矢部一郎, 日本神経学会学術大会プログラム・抄録集, 63rd, 2022

TRIM28はサイクリンA2のユビキチン化を介しS期への早期進行を抑制する　　　　　　　　　　　　　　　
渡部 昌, 畠山 鎮次, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 94回, [P, 996], Nov. 2021
(公社)日本生化学会, Japanese

COVID-19収束後の短期臨床留学再開に向けた展望と課題　　　　　　　　　　　　　　　
石森 直樹, 畠山 鎮次, 村上 学, Shane Peter, 高橋 誠, 医学教育, 52, Suppl., 115, 115, Jul. 2021
(一社)日本医学教育学会, Japanese

TRIMファミリータンパク質と標的タンパク質分解
渡部 昌, 畠山 鎮次, 細胞, 53, 3, 160, 163, Mar. 2021
(株)ニュー・サイエンス社, Japanese

ユビキチン様修飾分子UFM1によるロイコトリエン生合成の制御　　　　　　　　　　　　　　　
渡部 昌, 畠山 鎮次, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 93回, [P, 168], Sep. 2020
(公社)日本生化学会, Japanese

数理・情報科学を活用したシグナル伝達と疾患研究の最前線 自然免疫シグナルに関わるユビキチンリガーゼ群の網羅的な基質同定と解析　　　　　　　　　　　　　　　
渡部 昌, 畠山 鎮次, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 92回, [2S07m, 06], Sep. 2019
(公社)日本生化学会, Japanese

ユビキチン関連タンパク質TRIM29による癌化制御の解明
畠山鎮次, ライフサイエンス振興財団助成成果報告書, 2018, 18‐20, 31 May 2019
Japanese

扁平上皮癌におけるTripartite motif‐containing protein 29(TRIM29)の検討
柳輝希, 秦洋郎, 北村真也, 清水宏, 柳紘子, 本間明宏, 渡部昌, 畠山鎮次, 日本皮膚科学会雑誌, 129, 5, 1170, 1170, 15 May 2019
(公社)日本皮膚科学会, Japanese

ユビキチン化酵素の基質タンパク質同定法の確立
畠山鎮次, 日本応用酵素協会誌, 53, 51, 51, 01 Mar. 2019
(公財)日本応用酵素協会, Japanese

扁平上皮におけるTripartite motif‐containing protein 29(TRIM29)の機能解析
柳輝希, 秦洋郎, 北村真也, 今福恵輔, 清水宏, 柳紘子, 本間明宏, 渡部昌, 畠山鎮次, 日本皮膚科学会雑誌, 129, 1, 45, 45, 20 Jan. 2019
(公社)日本皮膚科学会, Japanese

ユビキチンリガーゼが関与する疾患
畠山鎮次, 医学のあゆみ, 267, 13, 1090‐1095, 29 Dec. 2018
Japanese

ユビキチンリガーゼTRIM29基質認識ドメインのX線結晶構造解析
松田拳, 高木賢治, 畠山鎮次, 水島恒裕, 日本結晶学会年会講演要旨集, 2018, 67, 01 Nov. 2018
Japanese

E3ユビキチンリガーゼRNF113Aによる自然免疫応答制御に関する研究　　　　　　　　　　　　　　　
石田 寛樹, 渡部 昌, 畠山 鎮次, 日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 91回, [2P, 096], Sep. 2018
(公社)日本生化学会, Japanese

免疫介在性小脳失調症例で同定した抗Sez6l2抗体はSez6l2とGluR1の結合を阻害することにより病原性を呈する　　　　　　　　　　　　　　　
矢口 裕章, 高橋 秀尚, 矢部 一郎, 渡辺 雅彦, 畠山 鎮次, 神経免疫学, 22, 1, 130, 130, Oct. 2017
日本神経免疫学会, Japanese

メディエーター複合体による転写終結制御機構
高橋秀尚, 柴田美音, 瀧川一学, 渡部昌, 築山忠維, 山本淳一, 山口雄輝, 藤井聡, 飯田緑, RANJAN Amol, SATO Shigeo, TOMOMORI‐SATO Chieri, CONAWAY Joan, CONAWAY Ronald, 畠山鎮次, 日本生化学会大会(Web), 90th, ROMBUNNO.4P2T15‐06(3P‐0635) (WEB ONLY), 0635)], 2017
生命科学系学会合同年次大会運営事務局, Japanese

前立腺癌診断におけるTripartite motif‐containing protein29(TRIM29)染色の有用性の検討
吉田一彦, 吉田一彦, 谷野美智枝, 堀井理絵, 木村太一, 津田真寿美, 近藤恒徳, 秋山太, 畠山鎮次, 田邉一成, 田中伸哉, 日本泌尿器科学会東部総会プログラム・抄録集, 82nd, 222, 2017
Japanese

髄膜炎・臍周囲炎・呼吸障害を呈したOTULIN‐related autoinflammatory syndrome(ORAS)の1例
植木将弘, 山田雅文, 戸澤雄介, 竹崎俊一郎, ABDRABOU ShimaaSaid MohamedAli, 小林一郎, 有賀正, 渡部昌, 畠山鎮次, 藤田宏明, 岩井一宏, 三宅紀子, 松本直通, 日本免疫不全症研究会プログラム・抄録, 10th, 12, 2017
Japanese

癌化制御に関与するTRIM型ユビキチンリガーゼの解析
畠山鎮次, 上原記念生命科学財団研究報告集(CD-ROM), 30, ROMBUNNO.51, 6, Dec. 2016
(公財)上原記念生命科学財団, Japanese

ユビキチンリガーゼTRIM23は非定型ポリユビキチン化によるPPARγの安定化を介して脂肪細胞分化を制御する
渡部昌, 高橋秀尚, 畠山鎮次, 日本生化学会大会(Web), 89th, ROMBUNNO.3T11‐02(3P‐108) (WEB ONLY), 02(3P, Sep. 2016
(公社)日本生化学会, Japanese

メディエーター複合体による転写制御機構
高橋秀尚, 畠山鎮次, 日本生化学会大会(Web), 89th, ROMBUNNO.2T15‐01(2P‐273) (WEB ONLY), 01(2P, Sep. 2016
(公社)日本生化学会, Japanese

The Novel Heart-specific Ring-finger Protein 207 Regulates Energy Metabolism in Cardiomyocytes
Wataru Mizushima, Hidehisa Takahashi, Masashi Watanabe, Shintarou Kinugawa, Shouji Matsushima, Shingo Takada, Takashi Yokota, Takaaki Furuhata, Junichi Matsumoto, M. Tsuda, T. Katayama, T. Nakajima, S. Hatakeyama, H. Tsutsui, CIRCULATION RESEARCH, 119, Jul. 2016
English, Summary international conference

ユビキチンE3リガーゼTRIM23は非定型ポリユビキチン化によるPPARγの安定化を介して脂肪細胞分化を制御する
渡部昌, 高橋秀尚, 畠山鎮次, 日本細胞生物学会大会(Web), 68th, ROMBUNNO.P1‐14 (WEB ONLY), 70, May 2016
(一社)日本細胞生物学会, Japanese

ユビキチンリガーゼTRIM23はPPARγの安定化を介して脂肪細胞分化を制御する
渡部昌, 高橋秀尚, 畠山鎮次, 日本内分泌学会雑誌, 92, 1, 201, 01 Apr. 2016
Japanese

メディエーター複合体のサブユニットMed26による転写終結制御機構
高橋秀尚, 畠山鎮次, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 39th, ROMBUNNO.3AS10‐6(3P‐0189) (WEB ONLY), 2016
Japanese

Med26はLittle elongation complexをリクルートすることでsmall nuclear RNA遺伝子の発現を制御する
TAKAHASHI HIDEHISA, HATAKEYAMA SHIGETSUGU, 日本RNA学会年会要旨集, 17th, 78, 15 Jul. 2015
Japanese

IDENTIFICATION OF FIP1L1-PDGFRA ASSOCIATING MOLECULE THAT LOCATES IN THE NUCLEUS AND AUGMENTS THE ACTIVITY OF FIP1L1-PDGFRA
T. Kondo, M. Ibata, J. Iwasaki, Y. Fujioka, K. Nakagawa, S. Darmanin, M. Onozawa, D. Hashimoto, Y. Ohba, S. Hatakeyama, T. Teshima, HAEMATOLOGICA, 100, 327, 327, Jun. 2015
English, Summary international conference

Bechet病疾患感受性遺伝子Tripartite motif protein 39(TRIM39)の機能解析
鈴木 正宣, 渡部 昌, 中丸 裕爾, 高木 大, 本間 あや, 畠山 鎮次, 福田 諭, 耳鼻咽喉科免疫アレルギー, 33, 2, 38, 39, Jun. 2015
日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会, Japanese

メディエーター複合体のサブユニットMED26はLittle elongation complexをリクルートすることでsnRNA遺伝子の転写を制御する　　　　　　　　　　　　　　　
高橋秀尚, 瀧川一学, 渡部昌, Delnur Anwar, 柴田美音, 佐藤チエリ, 佐藤滋生, Amol Ranjan, Chris W. Seidel, 築山忠維, 水島航, 林正康, 大川恭行, Joan, W. Conaway,Ronal, C. Conaway, 畠山鎮次, 北海道医学雑誌, 90, 1, 76, 76, 2015
Japanese

Ubiquitin modification in otolaryngology
鈴木正宣, 鈴木正宣, 渡部昌, 中丸裕爾, 高木大, 加納里志, 本間あや, 畠山鎮次, 福田諭, 耳鼻咽喉科免疫アレルギー(Web), 33, 3, 185-192 (J-STAGE), 2015
Japanese

抗神経抗体抗原であるSez6l2はAMPA受容体とADDの複合体を形成しシグナル伝達を促進する
矢口裕章, 矢口裕章, 矢口裕章, 高橋秀尚, 矢部一郎, 渡辺雅彦, 畠山鎮次, 佐々木秀直, Neuroimmunology, 20, 1, 79, 2015
Japanese

TRIMファミリーユビキチンリガーゼによる生体制御機構
畠山鎮次, 日本生化学会大会(Web), 88th, 1W11-P-9 (WEB ONLY), 2015
Japanese

ベーチェット病感受性遺伝子Tripartite motif protein 39(TRIM39)の機能解析
SUZUKI MASANOBU, SUZUKI MASANOBU, WATABE MASASHI, NAKAMARU YUJI, TAKAGI DAI, HONMA AYA, HATAKEYAMA SHIGETSUGU, FUKUDA SATOSHI, 日本耳鼻咽喉科免疫アレルギー学会プログラム・抄録集, 33rd, 82, 2015
Japanese

皮膚組織において紫外線傷害を制御するユビキチン化システムの解析
HATAKEYAMA SHIGETSUGU, コスメトロジー研究報告, 22, 143, 146, 01 Sep. 2014
コスメトロジー研究振興財団, Japanese

破骨細胞誘導因子Siglec‐15は閉経後骨粗鬆症の治療ターゲットとなりうるか
KAMEDA YUSUKE, TAKAHATA MASAHIKO, MIKUNI SHINTARO, HATAKEYAMA SHIGETSUGU, SHIMIZU TOMOHIRO, HAMANO HIROKI, ANGATA TAKASHI, KINJO MASATAKA, IWASAKI NORIMASA, 日本整形外科学会雑誌, 88, 8, S1477, 29 Aug. 2014
Japanese

RNA‐DNA結合タンパク質NonOは,SOX2プロモーター制御を介して乳癌幹細胞様表現型をコントロールする
IIZASA HISASHI, LIANG SHANSHAN, TAKAHASHI HIDEHISA, KURAMITSU YASUHIRO, HIROSE TETSURO, NAKAZAWA SEITARO, HATAKEYAMA SHIGETSUGU, KAWAUCHI HIDEYUKI, YOSHIYAMA HIRONORI, HAMADA JUN'ICHI, 日本RNA学会年会要旨集, 16th, 139, 23 Jul. 2014
Japanese

破骨細胞誘導因子Siglec‐15は閉経後骨粗鬆症の治療ターゲットとなり得るか?
KAMEDA YUSUKE, TAKAHATA MASAHIKO, MIKUNI SHINTARO, HATAKEYAMA SHIGETSUGU, SHIMIZU TOMOHIRO, HAMANO HIROKI, ANGATA TAKASHI, KINJO MASATAKA, IWASAKI NORIMASA, 日本骨形態計測学会雑誌, 24, 2, S116, 19 May 2014
Japanese

プロポロリスコーティング床敷はケージ内常在菌の増殖とマウスアレルゲンの発生を抑制する
TOSA NORIKO, YOSHIMATSU, KUMIKO, TSUKIYAMA TADAYUI, HATAKEYAMA SHIGETSUGU, ARIKAWA JIRO, 日本実験動物学会総会講演要旨集, 61st, 280, 01 May 2014
Japanese

ベーチェット病感受性遺伝子Tripartite motif protein39(TRIM39)の機能解析
鈴木正宣, 渡部昌, 高木大, 中丸裕爾, 畠山鎮次, 福田諭, 日本耳鼻咽喉科学会会報, 117, 4, 504, 504, 20 Apr. 2014
(一社)日本耳鼻咽喉科学会, Japanese

脂質代謝制御転写因子PPARγの活性化を制御するユビキチン化酵素と診断治療への応用
HATAKEYAMA SHIGETSUGU, 医科学応用研究財団研究報告(CD-ROM), 31, 377, 381, Feb. 2014
Japanese

Med26はLittle elongation complexをリクルートすることでsmall nuclear RNA遺伝子の発現を制御する
高橋秀尚, 瀧川一学, 渡部昌, ANWAR Delnur, 柴田美音, 佐藤チエリ, 佐藤滋生, RANJAN Amol, SEIDEL Chris, 築山忠維, 林正康, 大川恭行, CONAWAY Joan, CONAWAY Ronald, 畠山鎮次, 日本生化学会大会(Web), 87th, WEB ONLY 2T15P-16(3P-502), 16], 2014
(公社)日本生化学会, Japanese

メディエーター複合体による転写伸長制御
高橋秀尚, 瀧川一学, 渡部昌, ANWAR Delnur, 柴田美音, 佐藤チエリ, 佐藤滋生, RANJAN Amol, SEIDEL Chris W, 築山忠維, 林正康, 大川恭行, CONAWAY Joan, CONAWAY Ronald C, 畠山鎮次, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 37th, 1W15-3(1P-0237) (WEB ONLY), 2014
Japanese

AN INFLAMMATORY CYTOKINE IL-1B IS INVOLVED IN BLADDER REMODELLING AFTER PARTIAL BLADDER OUTLET OBSTRUCTION IN MICE
Y. Kanno, T. Mitsui, T. Kitta, K. Moriya, T. Tsukiyama, S. Hatakeyama, K. Nonomura, NEUROUROLOGY AND URODYNAMICS, 32, 6, 925, 926, Aug. 2013
English, Summary international conference

TRIM6はc-Mycの機能を調節することで, マウスES細胞の多能性維持機構に関与する
佐藤 智信, 奥村 文彦, 有賀 正, 畠山 鎮次, 北海道醫學雜誌 = Acta medica Hokkaidonensia, 88, 2, 85, 85, 01 Apr. 2013
Japanese

ダイオキシン受容体内因性リガンドによる前立腺癌細胞におけるアンドロゲンレセプター発現低下と増殖抑制
丸山覚, 築山忠維, 宮島直人, 土屋邦彦, 安部崇重, 佐澤陽, 篠原信雄, 畠山鎮次, 野々村克也, 日本泌尿器科学会雑誌, 104, 2, 415, 20 Mar. 2013
Japanese

Med26はLittle elongation complexをリクルートすることでsmall nuclear RNA遺伝子の発現を制御する
TAKAHASHI Hidehisa, 瀧川一学, ANWAR Delnur, 柴田美音, TOMOMORI‐SATO Chieri, SATO Shigeo, RANJAN Amol, SEIDEL Chris, 築山忠維, 渡部昌, 林正康, 大川恭行, CONAWAY Joan, CONAWAY Ronald, 畠山鎮次, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 36th, 1P-0182 (WEB ONLY), 2013
Japanese

ユビキチン修飾系の分子機構と疾患 TRIM型ユビキチンリガーゼと癌—TRIM蛋白質の多様性と特異性
渡部昌, 畠山鎮次, 医学のあゆみ, 243, 6, 508-514, 514, 10 Nov. 2012
医歯薬出版, Japanese

免疫と癌を制御するTRIM型ユビキチンリガーゼ
畠山鎮次, 日本臨床免疫学会会誌, 35, 4, 292, 292, 31 Aug. 2012
多くの細胞内タンパク質の分解にユビキチン-プロテアソーム系が関与している．この分解系により，細胞内シグナル伝達分子や癌関連遺伝子産物などの発現量は厳密に調節されている．ユビキチンはATP依存性にE1，E2，E3という一連の酵素カスケードによって標的タンパク質に結合され，その後ユビキチン化された多くのタンパク質はプロテアソームにより分解される．したがって，特にユビキチンリガーゼE3は標的タンパク質を認識し，最終的にユビキチンを付加するため，重要な酵素サブユニットと認識されている．ヒト遺伝子上にE3と予想されるタンパク質の遺伝子は約数百あることが推測されており，今回紹介するTRIMファミリータンパク質の遺伝子も，ヒトゲノムにおいて大きな遺伝子ファミリーを形成していることが判明している．最近になり，我々はTRIM21，TRIM25，TRIM32，TRIM68及びTRIM40が，癌化や免疫反応の制御に関与することを報告している［Nature Reviews Cancer (2011); Mol Med (2012); Carcinogenesis (2011); Cancer Res (2008); Mol Immunol (2008)]．今後，免疫系の制御や癌化に対するTRIMファミリータンパク質の関与が明らかとなることで，免疫疾患や癌の治療法の新規シーズとしての可能性が期待できる．
, The Japan Society for Clinical Immunology, Japanese

TRIM67は80K-Hを介してRasを抑制し, 神経突起形成を誘導する
矢口 裕章, 奥村 文彦, 高橋 秀尚, 加納 崇裕, 亀田 浩之, 内ヶ島 基政, 田中 伸哉, 渡辺 雅彦, 佐々木 秀直, 畠山 鎮次, 北海道醫學雜誌 = Acta medica Hokkaidonensia, 87, 4, 175, 175, 01 Aug. 2012
Japanese

単球系細胞における酸化LDL(APOB)および抗β2GPI抗体によって誘導される組織因子発現の検討
大友耕太郎, 渥美達也, 藤枝雄一郎, 中川久子, 加藤将, AMENGUAL Olga, 近祐次郎, 堀田哲也, 保田晋助, 松本雅記, 畠山鎮次, 小池隆夫, 小池隆夫, 日本血栓止血学会誌, 23, 2, 166, 166, 01 Apr. 2012
(一社)日本血栓止血学会, Japanese

亜急性小脳失調症における自己抗体の検討
矢口裕章, 高橋秀尚, 奥村文彦, 加納崇裕, 加納崇裕, 竹内朗子, 堀内一宏, 廣谷真, 矢部一郎, 畠山鎮次, 佐々木秀直, 日本神経免疫学会学術集会抄録集, 24th, 90, 2012
Japanese

自己免疫と炎症に関与するユビキチン化システム
畠山鎮次, 自己抗体と自己免疫, 2011, 37-42,5, 26 Oct. 2011
Japanese

ユビキチンの多彩な生理機能 3.複雑化するユビキチンリガーゼの機能と多様性
畠山鎮次, 渡部昌, 実験医学, 29, 12, 1921-1932, 1932, 01 Aug. 2011
Japanese

消化管疾患における新規NF‐κB制御タンパク質TRIM‐G1の発現変動解析
野口慶太, 崎浜秀康, 本間重紀, 高橋典彦, 畠山鎮次, 藤堂省, 日本外科学会雑誌, 112, 1, 442, 442, 25 May 2011
一般社団法人日本外科学会, Japanese

「筋萎縮性側索硬化症の病態に基づく画期的治療法の開発」神経突起様伸長及び増殖を制御するTRIM‐EN1/2の機能解析
佐々木秀直, 矢口裕章, 矢口裕章, 奥村文彦, 加納崇裕, 加納崇裕, 渡部昌, 内ケ島基政, 渡邊雅彦, 畠山鎮次, 筋萎縮性側索硬化症の病態に基づく画期的治療法の開発 平成22年度 総括研究報告書, 59-61, 2011
Japanese

TRIMファミリー分子によるPPARγシグナルの制御
渡部昌, 畠山鎮次, 生化学, ROMBUNNO.4P-0130, 2011
Japanese

PKA/14‐3‐3によるユビキチンリガーゼTRIM32の制御
市村徹, 八谷如美, 小俣結子, 畠山鎮次, 佐藤智信, 勝二郁夫, 生化学, ROMBUNNO.4P-0128, 2011
Japanese

Ubiquitin ligase regulating intracellular traffic of prostate specific antigen
畠山 鎮次, 細胞科学研究財団助成研究報告集, 21, 43, 48, 2010
細胞科学研究財団, Japanese

TRIM68 REGULATES LIGAND-DEPENDENT TRANSCRIPTION OF ANDROGEN RECEPTOR IN PROSTATE CANCER CELLS
Naoto Miyajima, Satoru Maruyama, Takashige Abe, Ataru Sazawa, Nobuo Shinohara, Shigetsugu Hatakeyama, Katsuya Nonomura, JOURNAL OF UROLOGY, 181, 4, 398, 398, Apr. 2009
English, Summary international conference

プレセニリン1と2の比活性の違いを決定しているドメインの同定(Characterization of the domain responsible for the different specific activity of PS1 and PS2)　　　　　　　　　　　　　　　
城谷 圭朗, 橋本 康弘, 畠山 鎮次, 神経化学, 47, 2-3, 242, 242, Aug. 2008
日本神経化学会, English

細胞内適応制御系としてのユビキチン‐プロテアソームシステム
HATAKEYAMA SHIGETSUGU, 適応医学, 11, 2, 13, 18, 15 Jan. 2008
Japanese

細胞内適応制御系としてのユビキチン‐プロテアソームシステム
HATAKEYAMA SHIGETSUGU, 適応医学, 11, 1, 16, 20 May 2007
Japanese

新規ユビキチン結合タンパク質シンテニンの生化学的解析
LIANG Fei, 城谷圭朗, 畠山鎮次, 生化学, 2007

Gdx, an X-linked ubiquitin-like modifier, is conjugated to cyclin it and regulates cytokinesis
Noriko Ishidal, Shigetsugu Hatakeyama, Keiko Nakayama, Keiichi Nakayama, CELL STRUCTURE AND FUNCTION, 30, 100, 100, Jun. 2005
English, Summary international conference

AIRE(autoimmune regulator)はPHDドメインを介してUbiquitin E3 ligase活性を発揮する
黒田範行, 内田大亮, 畠山鎮次, 松島明美, 石戸聡, 工藤純, 清水信義, 中山敬一, 松本満, 日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 26th, 520, 25 Nov. 2003
Japanese

細胞周期の開始と停止の制御機構 静止期から増殖期へ p27分解に関わる二つのユビキチンリガーゼ (生化学)　　　　　　　　　　　　　　　
中山敬一, 嘉村巧, 原太一, 畠山鎮次, 中山啓子, 生化学, 73, 8, 636, 636, Aug. 2001
Japanese, Introduction scientific journal

蛋白質分解制御による細胞分裂周期の調節 サイクリンE及びp27Kip1のユビキチン化因子のノックアウトマウスによる機能解析 (生化学)　　　　　　　　　　　　　　　
中山敬一, 畠山鎮次, 北川雅敏, 小南欽一郎, 中山啓子, 生化学, 72, 8, 596, 596, Aug. 2000
Japanese, Introduction scientific journal

NAK is an I kappa B kinase-activating kinase
Y Tojima, A Fujimoto, M Delhase, Y Chen, S Hatakeyama, K Nakayama, Y Kaneko, Y Nimura, N Motoyama, K Ikeda, M Karin, M Nakanishi, NATURE, 404, 6779, 778, 782, Apr. 2000
English

新規NF‐κB活性化キナーゼ(NAK)遺伝子の機能解析
藤本淳司, 東島由一郎, CHEN Y, 畠山鎮次, 中山敬一, 金子葉子, 本山昇, KARIN M, 中西真, 日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 22nd, 671, 22 Nov. 1999
Japanese

IκBαとβ‐cateninの分解に関与するユビキチン化酵素複合体SCF^FWDI
畠山鎮次, 北川雅敏, 松本雅記, 白根道子, 服部公彦, 中野裕康, 奥村康, 菊池章, 中山敬一, 日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 22nd, 256, 22 Nov. 1999
Japanese

細胞周期制御因子およびシグナル伝達因子の分解の分子機構 (生化学)　　　　　　　　　　　　　　　
北川雅敏, 畠山鎮次, 白根道子, 中山啓子, 中山敬一, 生化学, 71, 8, 1042, 1042, Aug. 1999
Japanese, Introduction scientific journal

NFκB活性化シグナルと生命現象 IκBのユビキチンリガーゼSCFFWD1複合体の同定 (生化学)　　　　　　　　　　　　　　　
中山敬一, 畠山鎮次, 北川雅敏, 白根道子, 松本雅記, 服部公彦, 中山啓子, 生化学, 71, 8, 686, 686, Aug. 1999
Japanese, Introduction scientific journal

Ubiquitin-dependent degradation of I kappa B alpha is mediated by a ubiquitin ligase Skp1/Cul1/F-box protein FWD1 (vol 96, pg 3859, 1999)
S Hatakeyama, M Kitagawa, K Nakayama, M Shirane, M Matsumoto, K Hattori, H Higashi, H Nakano, K Okumura, K Onoe, RA Good, K Nakayama, PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 96, 11, 6571, 6571, May 1999
English, Others

C-terminal src kinase overexpression reduces production of atherogenic cytokines and tissue factor in macrophage cell line
K Watano, N Ishimori, K Iwabuchi, S Hatakeyama, A Takahashi, M Ato, K Ogasawara, K Takami, K Onoe, M Okada, H Nakagawa, S Fujii, CIRCULATION, 98, 17, 40, 40, Oct. 1998
English, Summary international conference

細胞周期のブレーキp27及びp57の分化と発癌に関する役割　　　　　　　　　　　　　　　
中山敬一, 永濱裕康, 石田典子, 白根道子, 森正樹, 高橋勝彦, 畠山鎮次, 北川雅敏, 中山啓子, 日本癌学会57回総会記事, 57回, 20, 20, Aug. 1998
(一社)日本癌学会, Japanese

Cell biological analysis and identification of binding proteins of murine ubiquitin protein ligase, E6-AP and Nedd-4.
畠山鎮次, 豊野孝, WEISSMAN A M, 中山敬一, 日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 20th, 1997

The murine c-fgr gene product associated with Ly6C and p70 inte @@S gral membrane protein is expressed in cells of a monocyte/macro @@S phage lineage.
Hatakeyama Shigetsugu, Iwabuchi Kazuya, Ogasaware Kazumasa, Good Robert A. [et al], Collected papers from the Institute of Immunological Science Hokkaido University, 17, 285, 289, 1994
Hokkaido University, English

マクロファージ　　　　　　　　　　　　　　　
畠山鎮次, 小野江和則, アレルギーの領域, 1, 1, 63, 71, 1994

SEQUENTIAL-ANALYSIS OF DISTRIBUTIONS OF DONOR-DERIVED THYMOCYTES BEARING T-CELL ANTIGEN RECEPTOR (TCR) AND DONOR-DERIVED IA+ CELLS IN THYMUSES OF FULLY ALLOGENEIC BONE-MARROW CHIMERA IN MICE
S HATAKEYAMA, K OGASAWARA, N FUKUSHI, C IWABUCHI, K IWABUCHI, BY WANG, M KAJIWARA, RA GOOD, K ONOE, ACTA PATHOLOGICA JAPONICA, 40, 6, 391, 401, Jun. 1990
English

SEQUENTIAL-ANALYSIS OF THE THYMOCYTE DIFFERENTIATION IN FULLY ALLOGENEIC BONE-MARROW CHIMERA IN MICE .2. FURTHER CHARACTERIZATION OF THE CD4+ OR CD8+ SINGLE POSITIVE THYMOCYTES
H ARASE, N FUKUSHI, S HATAKEYAMA, K OGASAWARA, K IWABUCHI, C IWABUCHI, NEGISHI, I, RA GOOD, K ONOE, IMMUNOBIOLOGY, 180, 2-3, 167, 183, Feb. 1990
English

マウス骨髄キメラにおける胸腺内MHC class II陽性細胞とＴ細胞抗原受容体発現の経時的観察　　　　　　　　　　　　　　　
畠山鎮次, 荒瀬 尚, 小笠原一誠, 岩渕和也, 勝目千雅子, 小野江和則, 臨床免疫, 20, 8, 770, 776, 1988

Medical Biochemistry　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu Hatakeyama, 34. Role of the Liver in Metabolism
丸善出版, Nov. 2024, 9784621308639, [Joint translation]

系統看護学講座 専門基礎分野 人体の構造と機能[2] 生化学　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
医学書院, Jan. 2019, [Single work]

Medical Biochemistry　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA, 30 Role of the Liver in Metabolism
丸善, Dec. 2018, [Joint translation]

Advances in Medicine and Biology. Volume 120　　　　　　　　　　　　　　　
Masashi Watanabe, Shigetsugu HATAKEYAMA, Ubiquitin-Conjugating Enzymes (E2s)
Nova Science Publishers, 2017, [Joint work]

次世代がん戦略研究 がん基盤生物学 −革新的シーズ育成に向けて−　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次, ユビキチン関連酵素を標的としたがん治療シーズの開発
南山堂, Oct. 2013, [Contributor]

標準生化学　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
医学書院, Aug. 2012, [Others]

PSA and Prostate Cancer　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA, Molecular mechanism of PSA expression in prostate cancer cells
Nova Science Publishers, 2010, [Contributor]

Handbook of Prostate Cancer Cell Research: Growth, Signalling and Survival　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA, Post-translational regulation of androgen receptor in proliferation of prostate cancer cells
Nova Science Publishers, 2009, [Contributor]

The Frontiers in Medical Sciences「神経変性疾患のサイエンス」　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次, II. 神経変性の分子細胞生物学、4. ユビキチン・プロテアソームシステム
Dec. 2007, [Contributor]

Ubiquitin-proteasome system (Methods in Enzymology)　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA, Mapping of ubiquitination sites on target proteins
Academic press, 2005, [Contributor]

TRIM proteins and diseases　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu Hatakeyama
ATAGO Respiratory Expert Seminar, 11 Jun. 2022, Japanese, Invited oral presentation
11 Jun. 2022, [Invited]

TRIMファミリータンパク質による細胞機能制御　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
GU Cancer Forum 2017, 21 Jul. 2017, Japanese, Invited oral presentation
[Invited], [Domestic Conference]

TRIMファミリータンパク質が関与する疾患　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第24回分子皮膚科学フォーラム, 14 Apr. 2017, Japanese, Invited oral presentation
[Invited], [Domestic Conference]

Functions of TRIM family proteins in metabolism and carcinogenesis　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA
International Symposium for New Aspects of the Ubiquitin Research, 06 Dec. 2016, English, Invited oral presentation
[Invited], [International presentation]

Pleomorphic modes regulation of diverse biological phenomena mediated by ubiquitin　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA
第39回日本分子生物学会年会, 01 Dec. 2016, English, Public symposium
[Domestic Conference]

TRIMファミリーユビキチンリガーゼによる生体制御機構　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
日本生化学会, 01 Dec. 2015, Japanese, Invited oral presentation
[Invited], [Domestic Conference]

TRIMタンパク質の多彩な機能　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
日本生化学会大会, 12 Sep. 2013, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

Regulation of cellular functions by TRIM proteins　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA
The 35th Naito Conference, 10 Jul. 2013, English, Nominated symposium
[Invited], [International presentation]

免疫と癌を制御するTRIM型ユビキチンリガーゼ　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第４０回日本臨床免疫学会, 28 Sep. 2012, Japanese, Keynote oral presentation
[Invited], [Domestic Conference]

TRIM proteins in inflammation and carcinogenesis　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA
2nd international symposium: Infection-related cancers, 12 May 2012, English, Nominated symposium
[Invited], [International presentation]

癌化を制御するＴＲＩＭファミリーユビキチンリガーゼ　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第21回泌尿器科分子・細胞研究会, 10 Feb. 2012, Japanese, Invited oral presentation
[Invited], [Domestic Conference]

TRIM proteins and cancers　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA
第６９回日本癌学会学術総会, 24 Sep. 2010, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

ユビキチンシステム関連酵素の多様性と機能　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第１０回日本蛋白質科学会年会, 17 Jun. 2010, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

Ubiquitination of ε-COP by PIRH2 and regulation of the secretion of PSA　　　　　　　　　　　　　　　
Shigetsugu HATAKEYAMA
International Symposium on Membrane Traffic, 27 Nov. 2007, English, Nominated symposium
[Invited], [International presentation]

細胞内適応制御系としてのユビキチン-プロテアソームシステム　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第４７回日本適応医学会総会, 08 Jun. 2007, Japanese, Nominated symposium
[Domestic Conference]

神経変性疾患に関与するユビキチンリガーゼ　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第４７回日本神経学会総会, 12 May 2006, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

ユビキチンリガーゼエンジニアリングによるがん治療　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第３回日本癌学会カンファレンス（動物モデルによる新時代のがん研究 発症機構から治療まで, 10 Mar. 2006, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

ユビキチン化による細胞機能制御 –細胞内シグナル・転写・細胞周期・癌-　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第３３回細胞情報伝達系北海道研究会, 19 Nov. 2005, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

ホルモン受容体の制御系としてのユビキチンリガーゼ群　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第６４回日本癌学会学術集会, 15 Sep. 2005, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

炎症反応に関与するユビキチン化とリン酸化　　　　　　　　　　　　　　　
畠山 鎮次
第４２回日本臨床分子医学会学術集会, 23 Jul. 2005, Japanese, Nominated symposium
[Invited], [Domestic Conference]

生化学　　　　　　　　　　　　　　　
日本医療大学
Apr. 2015 - Present

基礎臨床腫瘍学　　　　　　　　　　　　　　　
北海道大学
Apr. 2008 - Present

生化学　　　　　　　　　　　　　　　
北海道大学
Apr. 2005 - Present

生化学実習　　　　　　　　　　　　　　　
北海道大学
Jul. 2004 - Present

医遺伝学　　　　　　　　　　　　　　　
北海道大学
Apr. 2010 - Mar. 2023

臨床医学概論　　　　　　　　　　　　　　　
日本医療大学
Oct. 2015 - Mar. 2021

細胞生物学　　　　　　　　　　　　　　　
北海道大学
Apr. 2009 - Mar. 2014

血液免疫学　　　　　　　　　　　　　　　
北海道大学
Apr. 2005 - Mar. 2009

TRIM型ユビキチンリガーゼによるタンパク質寿命制御の解析
科学研究費助成事業
01 Apr. 2024 - 31 Mar. 2026
畠山 鎮次
日本学術振興会, 学術変革領域研究(A), 北海道大学, 24H01877

MHC発現調節による抗原提示能の人為的操作技術の開発　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
30 Jun. 2022 - 31 Mar. 2024
畠山 鎮次
日本学術振興会, 挑戦的研究(萌芽), 北海道大学, 22K19415

Regulation of signal transduction by TRIM family ubiquitin ligases
Grants-in-Aid for Scientific Research
Apr. 2021 - Mar. 2024
畠山 鎮次
申請者らの研究により、免疫反応やがん化に関する細胞内シグナル伝達におけるTRIMファミリーユビキチンリガーゼ群の重要性が明らかとなった。特に細胞増殖のみならず、細胞分化過程を制御するシグナル伝達系やオートファジーの制御に、TRIMファミリーユビキチンリガーゼが関与していることが示され、最近では細胞内情報伝達系の多くの分野で注目されている。本申請においては、網羅的ノックダウンスクリーニングやユビキチン化に特化したプロテオミクス的手法により、TRIMファミリーユビキチンリガーゼを基軸とした細胞内シグナルネットワークシステムを網羅的に解析する。さらに、TRIMファミリーの細胞の増殖分化および免疫系での機能を解明することで、臨床医学（自己免疫疾患、アレルギー疾患及びがん等）に貢献する知見（疾患特異的バイオマーカーや創薬シーズ等）を得る。
具体的には、全TRIMタンパク質のsiRNA等を使用することで、さまざまな細胞内シグナルを網羅的に解析し、TRIMファミリー全体のシステム構造を解明を進めた。また、各TRIMタンパク質の基質タンパク質を同定するために、TUBEを使用した質量分析解析を進めた。
実際、獲得免疫シグナルに重要となるMHCの発現に関与するTRIMタンパク質を新規同定し、機能解析を進めた。さらに、ヘッジホッグシグナルに重要な1次繊毛に関与するTRIMタンパク質を同定し、機能解析を進めた。今後は、今回の研究成果をもとに、臨床医学（自己免疫疾患、アレルギー疾患及びがん等）に貢献する知見を得ることを進める。
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Hokkaido University, 21H02674

Physical properties and molecular regulation of TRIM-type ubiquitin ligases
Grants-in-Aid for Scientific Research
Apr. 2021 - Mar. 2023
畠山 鎮次
「ユビキチン化」はタンパク質分解を制御する翻訳後修飾であり、多くの生命現象（タンパク質分解のみならず酵素の活性なども制御）を支える極めて重要な翻訳後修飾の一つである。TRIMタンパク質ファミリーの多様性と機能：TRIMファミリーはRING型E3ユビキチンリガーゼの一つのファミリー（ヒトでは約７０種）であり、様々な機能（がん、免疫、発生、オートファジーなどの制御）に関与することが報告されている。本研究の目的は、TRIMタンパク質の「タンパク質」としての物理化学的な性質（物性）を解析することで機能との関連性を検討し、将来的には創薬研究への知見を集積することである。TRIMタンパク質の機能を解明するためには、その基質タンパク質を同定することと、およびTRIMタンパク質の構造を決定することが重要となる。
具体的には、ユビキチン化タンパク質を精製することに優れたポリユビキチン鎖に高親和性結合を示す人工タンパク質TUBE（Tandem Ubiquitin Binding Entity）を用いた。本研究で用いるユビキチン関基質の新規同定法において、①FLAGタグ、②ユビキチン高親和性人工タンパク質（TUBE）、③TRIMタンパク質（E3酵素）の3つのドメインを融合した人工タンパク質である精製用プローブを用いた。
本年度は、シグナル伝達・選択的オートファジー・DNA修復・ERAD等に関与すると考えられているTRIMタンパク質を中心に、質量分析器（Hybrid IonTrap-Orbitrap LC-MS）を使用し、ユビキチン化基質タンパク質の同定を試み、複数のTRIMタンパク質に関して、基質タンパク質候補を同定し、各TRIMタンパク質の機能解析を進めた。
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area), Hokkaido University, 21H00266

Bassoon proteinopathyの病態解析研究
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
Apr. 2020 - Mar. 2023
矢部 一郎, 原 太一, 矢口 裕章, 池内 健, 高橋 秀尚, 大塚 稔久, 若林 孝一, 畠山 鎮次
われわれは先行研究において、一部のタウオパチー発症に神経終末アクティブゾーンに存在するbassoon蛋白を翻訳するbassoon(BSN)遺伝子の変化を見出した。そのタウオパチーは３リピート(3R)と４リピート(4R)のタウ蛋白質が蓄積する新しい病態であることも示した。さらに、今までPSPと臨床診断していた患者を対象に遺伝子解析を実施したところ、その約10％にBSN遺伝子変化を同定した。このメカニズムとして分子生物学的手法を用いて、BSN遺伝子変異がタウタンパク質を不溶性分画に移行させる病原性があることを解明した。その結果、われわれの論文を引用し、Bassoon proteinopathyという疾患概念が提唱され、BSNタンパク質やBSN遺伝子と多発性硬化症、ハンチントン病、若年性パーキンソン病などの重要な神経疾患との関連が近年相次いで報告されている（Montenegro-Venegas C, et al. Autophagy 2020, Huang TT, et al. Acta Neuropathol Commun 2020, Hoffmann-Conaway S et al. Elife 2020）。当教室では現在このBSN遺伝子変化のPSPを始めとする神経難病への関与についてさらに検討を進めている。具体的には今回の研究では、①モデル動物と細胞株においてBSN遺伝子変異がタウオパチーを惹起する病態機序と同変異が治療標的となり得る可能性、②過去の研究報告からBSNが病態に関与している可能性がある認知症関連疾患、パーキンソン症候群、多系統萎縮症、多発性硬化症などの多様な神経疾患におけるBSN遺伝子変異関与の可能性、③血漿や髄液検体を用いてBSNタンパク質を測定し、BSNタンパク質量が診断および重症度バイオマーカーになり得る可能性、の3課題を中心に研究を遂行している。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 20H03585

プロテオーム解析とCROP-seq技術を用いた新規MHC-I遺伝子誘導因子の同定
科学研究費助成事業 挑戦的研究(萌芽)
Jul. 2020 - Mar. 2022
小林 弘一, 畠山 鎮次, 應田 涼太
日本学術振興会, 挑戦的研究(萌芽), 北海道大学, 20K21511

TRIM型ユビキチンリガーゼの物性と動作原理の解析
科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)
Apr. 2019 - Mar. 2021
畠山 鎮次
ユビキチン化はタンパク質分解を制御する翻訳後修飾であり、多くの生命現象を支える極めて重要な翻訳後修飾の一つである。TRIMファミリーはRING型E3ユビキチンリガーゼの一つのファミリー（ヒトでは約７０種）であり、様々な機能（がん、免疫、オートファジーなど）に関与することが知られている。本研究目的は、E3ユビキチンリガーゼであるTRIMタンパク質の「タンパク質」としての物理化学的な性質（物性）を解析し、将来的には創薬研究への知見を集積することである。実際に、TRIMタンパク質の機能を解明するために、基質タンパク質とユビキチンデコーダータンパク質を同定することと、およびTRIMタンパク質の構造を
決定することが重要となる。本年度は、シグナル伝達・選択的オートファジー・DNA修復・等に関与すると考えられているTRIMタンパク質を中心に、質量分析器（Hybrid IonTrap-Orbitrap LC-MS）を使用し、ユビキチン化基質タンパク質の同定を試み、複数のTRIMタンパク質に関して、基質タンパク質候補が同定された。
また、クライオ電顕によってTRIM68の構造解析を行ったところ、コイルドコイルドメインで折れ曲がる構造をしていることが判明し、それが酵素活性において何らかの役割を果たしている可能性が示唆された。
さらに、温度変化などのストレスによってもたらされる物性変化で、どのようにユビキチンリガーゼの酵素活性が影響を受けるかを明らかにするために、ストレス関連E3ユビキチンリガーゼであるCHIPを用いて解析したところ、ヒトの体温である37度周辺に至適温度があり、許容範囲が狭いことが判明した。今後、ストレスに反応して機能すべきユビキチン化酵素が、生体において、いかに温度変化等に対応して機能しているかを明らかにすることが重要である。
日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 北海道大学, 19H05280

A project intended for new diagnostic marker and therapy for mesothelioma based on ubiquitin-proteasome system
Grants-in-Aid for Scientific Research Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Apr. 2018 - Mar. 2021
Tanino Mishie
Malignant mesothelioma(MM) is an aggressive tumor which originates from the mesothelial cells of the serosal tissues. It has been reported to be associated with inhalation exposure to asbestos. MM caused by asbestos exposure, and it will become tumor after 30 to 40 years latency period. MM is treated by multidisciplinary treatment combined with surgical excision, chemotherapy and radiation, but it shows treatment resistance and poor prognosis. A novel treatment method has been desired. In this study, we focused on the role of OTUB1, one of the deubiquitinating enzyme. OTUB1 was highly expressed in MM tissue and cell lines. It regulated TGF-beta/SMAD pathway, followed by their motility and invasion. These findings suggest OTUB1 is one of the candidate protein for new therapy of MM.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Asahikawa Medical College, 18K06980

TRIMファミリータンパク質によるユビキチンネットワーク制御の解析　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金（基盤研究(B)）
2018 - 2020
畠山 鎮次
文部科学省, Principal investigator, Competitive research funding

TRIMファミリータンパク質による抗原提示制御　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金（新学術領域研究）
2017 - 2018
畠山 鎮次
文部科学省, Principal investigator, Competitive research funding

信頼性の高いユビキチン化基質タンパク質の新規同定法の確立　　　　　　　　　　　　　　　
科学研究費補助金（挑戦的研究（萌芽））
2017 - 2018
畠山 鎮次
文部科学省, Principal investigator, Competitive research funding

Mechanism of selective substrate recognition by the ubiquitin ligase
Grants-in-Aid for Scientific Research
Jun. 2012 - Mar. 2017
Kamura Takumi
Ubiquitin system controls a variety of cellular processes. In this research, we try to clarify the new substrates and function of Cullin-type and TRIM-type E3s. Now we show that, in the Cullin type E3s, Ucc1, SSB4, ASB7 and Prame is related to the regulation of citric acid composition, signal transduction, spindle formation and transcription, respectively. Furthermore, we demonstrate that, in the TRIM-type E3s, TRIM45, TRIM23, TRIM29 and RNF207 controls tumor suppression, fat cell differentiation, DNA repair and glucose metabolism, respectively. Our findings shed the light on the new function of Cullin-type and TRIM-type E3s.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area), Nagoya University, 24112006

Regulation of signal transduction by TRIM family proteins
Grants-in-Aid for Scientific Research
2015 - 2017
Hatakeyama Shigetsugu, TAKAHASHI Hidehisa, WATANABE Masashi
Our previous studies have shown the importance of TRIM family ubiquitin ligase in intracellular signal transduction. Especially, we showed that TRIM family ubiquitin ligase regulates signal transduction involved in cell proliferation and differentiation. Therefore, in this application, we identified and analyzed TRIM family ubiquitin ligases which regulates the ubiquitination in various intracellular signalling pathways. Furthermore, we identified and analyzed candidate genes regulating metabolism and immune signal by comprehensive knockdown of TRIM family genes using their siRNA library.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Hokkaido University, Principal investigator, Competitive research funding, 15H04690

Molecular role of RNF43 in Wnt signaling and tumorigenesis
Grants-in-Aid for Scientific Research
Apr. 2013 - Mar. 2016
Tsukiyama Tadasuke, Hatakeyama Shigetsugu, Takahashi Hidehisa
Wnt signaling pathways are tightly regulated by ubiquitination of their signal transducers and dysregulation of these pathways promotes the tumorigenesis. It has been reported that an ubiquitin ligase RNF43 plays important role in the Fzd-dependent regulation of Wnt signaling pathways. We recently reported that N-terminal of RNF43 is indespensable to regulate Fzd-dependent suppression of Wnt signaling pathways although C-terminal of RNF43 is able to inhibit noncanonical Wnt signaling in a Fzd-independent but Dvl-dependent fashion. In addition missense mutations found in cancer patients convert the function of RNF43 to the positive regulator of Wnt/βcatenin signaling and establish a positive feedback loop of Wnt/βcatenin signaling to accelerate tumorigenesis. These results have been published in a scientific journal [ Tsukiyama, MCB, 35:2007 (2015)].
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Hokkaido University, 25430102

Establishment of gene expression system in Bombyx mori
Grants-in-Aid for Scientific Research
2013 - 2014
HATAKEYAMA Shigetsugu
It is important to use animal models in order to analyze the etiology of human diseases in medical researches. We tried to establish gene expression system in Bombyx more to analyze genetic diseases. We established viral expression system using special Bombyx strains, which can be infected by AcNPV. We made AcNPV virus containing a target gene (GFP gene as a model gene), infected the virus and then could express GFP protein in pupae of Bombyx.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, Hokkaido University, Principal investigator, Competitive research funding, 25670134

Comprehensive analysis of TRIM type ubiquitin ligases in cell proliferation and differentiation
Grants-in-Aid for Scientific Research
2012 - 2014
HATAKEYAMA Shigetsugu, TSUKIYAMA Tadasuke, TAKAHASHI Hidehisa
TRIM family ubiquitin ligases are important for regulation of carcinogenesis in several cancers. It has been reported that TRIM family ubiquitin ligases regulate the activity of transcription factors in the process of cell proliferation and differentiation. By using proteomics analysis, we comprehensively analyzed TRIM family ubiquitin ligases which are related to ubiquitination of transcription factors. The analysis clarified the molecular mechanism in carcinogenesis of several cancers, maybe leading to the contribution to clinical applications for diagnosis and therapies.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Hokkaido University, Principal investigator, Competitive research funding, 24390065

New application in treatment of head and neck cancer using genome and proteome analysis
Grants-in-Aid for Scientific Research
2010 - 2012
FUKUDA Satoshi, HOMMA Akihiro, HATAKEYAMA Shigetugu
In this study, we could get the genome, proteome and microRNAs profile using the head and neck cancer samples from our institute. Furthermore, salivary grand samples could be added to this study and the molecular which showed difference depending on prognosis were confirmed their expression with the immunohistochemical methods. A lot of data were presented on meetings of American head and neck society, Asian society of head and neck, and other international meetings.We got the tremendous volume of data of head and neck cancer, so we need to continue the data-mining and the examination of protein-protein reaction to apply clinically.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Hokkaido University, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 22390314

Regulation of mitochondrial ROS signaling in the cardiovascular stress response
Grants-in-Aid for Scientific Research
2008 - 2012
TSUTSUI Hiroyuki, MAKITA Naomasa, KINUGAWA Shintaro, MATSUI Yutaka, ISHIMORI Naoki, HATAKEYAMA Shigetsugu
The role of mitochondria in maintaining the biological function is dynamically regulated by mitochondrial DNA (mtDNA), a closed-circular double-stranded DNA molecule of～16.5 kb. MtDNA decline, mitochondrial defects, and mitochondrial oxidative stress are now well recognized in a variety of diseases such as neurodegenerative diseases, diabetes mellitus, cancer, and even aging. The present study clarified the crucial role of mitochondrial transcription factor A (TFAM) in cardiovascular stress response. With further knowledge on the mechanisms of TFAM for maintenance of mtDNA copy number and mitochondrial function, it may eventually be possible to develop novel strategies for the treatment ofcardiovascular diseases including heart failure.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area), Hokkaido University, 20117004

Disease models using gene expression system in Bombyx mori
Grants-in-Aid for Scientific Research
2011 - 2011
HATAKEYAMA Shigetsugu
We tried to establish gene expression system in Bombyx mori in order to use Bombyx as a model for analyzing human disease. We used specific Bombyx strains which can be infected by AcNPV. After AcNPV containing a target gene (GFP gene) was infected in this specific Bombyx strains, GFP was transiently expressed in Bombyx.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, Hokkaido University, Principal investigator, Competitive research funding, 23659144

Comprehensive analysis of the regulation of carcinogenesis through TRIM type ubiquitin ligases
Grants-in-Aid for Scientific Research
2009 - 2011
HATAKEYAMA Shigetsugu, OKUMURA Fumihiko, TSUKIYAMA Tadasuke
Ubiquitination is one of the posttranslational modifications used by eukaryotic cells, and the ubiquitin-mediated proteolytic pathway plays a crucial role in the elimination of short-lived regulatory proteins. Members of the family of tripartite motif (TRIM)-containing proteins are idefined as E3 ubiquitin ligases. There are now more than 70 known TRIM proteins in humans and mice. In this study, we analyzed the relationship between TRIM proteins and cancinogenesis.
Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Hokkaido University, Principal investigator, Competitive research funding, 21390087

Analysis of diversity of ubiquitin ligase
Grants-in-Aid for Scientific Research(特定領域研究)
2006 - 2010
Kamura TAKUMI, Hatakeyama SHIGETSUGU
Ubiquitylation and subsequent proteasomal degradation of regulatory proteins control a variety of cellular processes. The ubiquitin conjugation to target proteins is processed by three enzymes, E1, E2, and E3. The E3s are responsible for recognizing and recruiting target proteins for polyubiquitylation. Cullin-based E3 complexes and TRIM E3 families are thought to regulate many cellular events. In this research, we try to clarify the function of Cullin-based E3 complexes and TRIM E3 families. Now we show that Cullin-based E3 complexes are responsible for regulating the function of Mrc1, Ctf...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 特定領域研究, 名古屋大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 18076001

New approach for diagnosis and treatment of head and neck cancer by proteomics analysis
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2007 - 2009
Satoshi FUKUDA, Akihiro HOMMA, Shigetugu HATAKEYAMA, Hiroki SHIRATO
We analyzed the function of Ubiquitin in head and neck cancer. We considered TRIM32 and UBE2Q2 as a important factor to control the treatment of advanced head and neck Cancer.
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 北海道大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 19390432

性ホルモン受容体のユビキチン化介在性分解による癌細胞増殖制御機構
科学研究費補助金(特定領域研究)
2006 - 2007
畠山 鎮次
多くの細胞質・核質に存在するタンパク質の分解にユビキチンープロテアソーム系が関与している。この分解系の特徴は、基質特異性が高く、分解速度が速いことである。この特徴を利用して、転写因子や細胞シグナル伝達や癌遺伝子産物や癌抑制遺伝子産物は、自分自身のタンパク質としての発現量を調節している。性ホルモン受容体も最近ユビキチン化により発現量(分解量)が制御させていることが報告されている。特にエストロゲン受容体α(ERα)やアンドロゲン受容体(AR)などのホルモン受容体は、リガンドと複合体を形成して、転写因子として標的遺伝子の転写を活性化し、生殖器の発達やホルモン依存性癌(乳癌や子宮体癌など)の腫瘍形成に影響を与えることが知られている。本研究計画では、ホルモン依存性癌において重要分子であるホルモン受容体(男性ホルモンと女性ホルモン)に対して、そのユビキチン化の分子論的機序を解明することを目的とする。我々はERαを特異的にユビキチン化するユビキチンガーゼE3、TRIM25/EFPを新たに同定し、生化学的及び細胞生物学的解析を行った。TRIM25はERαと直接結合し、in vitroユビキチン化アッセイにおいてERαをユビキチン化することが確認された。また細胞内にTRIM25を過剰発現させると、ERαのユビキチン化を促進することが判明した。また、各進行度の子宮体部癌の病理検体に対して、ウエス...
文部科学省, 特定領域研究, 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 18013001

U-ボックスタンパク質による神経変性疾患関連タンパク質の分解制御
科学研究費補助金(特定領域研究)
2006 - 2007
畠山 鎮次
研究成果報告書我々はU-ボックス型ユビキチンリガーゼ(CHIPやE4Bなど)を同定し、ユビキチン化におけるタンパク質品質管理における重要性を検討した。U-ボックスタンパク質のひとつであるE4Bが、、脊髄小脳変性症3型(マシャドージョセフ病)の原因遺伝子犀物であるMJD1のユビキチン化に関与し、実験レベルで本疾患の発症を抑制させる活性があることを証明した。また、軸索変性異常マウスであるWld^sマウスにおいて発現しているE4B遺伝子とNmnat1遺伝子の融合遺伝子産物(Wld^sタンパク質)の軸索変性における機能責任部位を明らかにした。さらに今回、E4Bの結合タンパク質として我々が以前に同定した分子シャペロンp97/VCPの関連タンパク質を検索したところ、新たにRINGフィンガードメインを有するユビキチンリガーゼTRIM21/Ro52を同定した。そこで、TRIM21/Ro52の基質タンパク質候補を検索したところ、B細胞においてIgG1(IgG2、IgG4)と相互作用することが判明した。つまり、p97/VCPと協調して機能するユビキチンリガーゼとしてTRIM21/Ro52はB細胞(形質細胞)における抗体分子(IgG1_1など)の品質管理に関与することを判明した。また現在、神経組織においてTRIM21/Ro52と相互作用する分子(神経細胞死を制御する分子候補)を同定している。本研究...
文部科学省, 特定領域研究, 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 18023003

Pirh2ユビキチンリガーゼによる膜輸送制御
科学研究費補助金(特定領域研究)
2006 - 2007
畠山 鎮次
研究成果報告書多くの細胞質・核質に存在するタンパク質の分解にユビキチン・プロテアソーム系が関与している。そして、標的タンパク質のユビキチン化に必要な酵素群の中で、特にユビキチンリガーゼE3は標的タンパク質を認識し、最終的にユビキチンを付加する重要な酵素サブユニットである。最近になり、ユビキチン化タンパク質修飾が分解のためのシグナルだけではなく膜輸送(メンブラントラフィック)に重要な機能を有することが報告されている。申請者はPirh2(p53をユビキチン化するE3)が、細胞内膜輸送に関与するε-COPと相互作用することを見出しており、本申請課題においては、Pirh2による細胞内膜輸送関連タンパク質のユビキチン化の機能を解明することを目的とする。in vivo結合実験を行なったところ、PIRH2とε-COPの共沈が認められた。さらにPIRH2がε-COPをユビキチン化するかを確認するためにin vitroユビキチン化アッセイを行なったところ、PIRH2を添加時にのみ、ε-COPのポリユビキチン化が認められた。さらに細胞内でε-COPのユビキチン化が起こっているかを確認するためにin vivoユビキチン化アッセイを行なったところ、PIRH2の共発現によりε-COPのユビキチン化の増強が認められた。これらの結果により、PIRH2の過剰発現がε-COPのユビキチン化を引き起こすことが判...
文部科学省, 特定領域研究, 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 18050002

Comprehensive analysis of TRIM family ubiquitin ligases
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2006 - 2007
Shigetsugu HATAKEYAMA, 築山 忠維
Ubiquitination is a versatile post-translational modification mechanism used by eukaryotic cells mainly to control protein levels through proteasome-mediated proteolysis. Ubiquitin conjugation is achieved by several enzymes that act in concert, a ubiquitin-protein ligase (E3). E3 is thought to be the component of the ubiquitin conjugation system that is most directly responsible for substrate recognition. Enzymes belonging to class E3 that have so far been identified include members of the HECT (homologous to E6-AP carboxyl terminus), RING-finger and U-box families of proteins. So far; we h...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 18390079

ハイブリッド型ユビキチン化酵素による神経変性疾患の治療
科学研究費補助金(萌芽研究)
2006 - 2007
畠山 鎮次, 築山 忠維
多くの細胞質・核質に存在するタンパク質の分解に関わっているのはユビキチン-プロテアソーム系である。この分解系の特徴は、基質特異性が高く、分解速度が速いことである。分解されるべきタンパク質はユビキチンが鎖状に結合され(ポリユビキチン鎖)、タンパク質分解装置であるプロテアソームがポリユビキチン鎖を認識して標的タンパク質ごと分解する。標的タンパク質のユビキチン化に必要な酵素群の中で、特にユビキチンリガーゼは標的タンパク質を認識し、最終的にユビキチンを付加する重要な因子である。本研究課題においては、各ポリグルタミン病関連タンパク質(ハンチンティン、Atrophin-1、Ataxin(ATX)-1,-2,-3,-17等)には特異的に結合するタンパク質が同定されているので、この結合タンパク質とユビキチンリガーゼであるU-ボックスタンパク質のキメラ酵素(人工ハイブリッドユビキチンリガーゼ)を作製し、ポリグルタミン含有タンパク質が人工ハイブリッドユビキチンリガーゼによってユビキチン化を受け、プロテアソームによって分解される系を構築する。さらに実際の遺伝子治療に応用できるかどうかを検討するために、ウイルスベクターを利用して細胞やマウスへの導入実験を行い、神経機能異常に対する効果を判定する。特に、ATX-3/MJD1とVCP/p97の結合に注目し、VCPにおける最小結合領域を同定しているところで...
文部科学省, 萌芽研究, 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 18659252

分子シャペロン関連ユビキチンリガーゼによる異常構造タンパク質の分解制御
科学研究費補助金(特定領域研究)
2005 - 2006
畠山 鎮次
神経細胞内封入体が各種の神経変性疾患の組織病理学的所見として多く報告されており、封入体は異常構造をとったタンパク質であることが報告されている。病理組織学的検索によりこれらの封入体を構成するタンパク質の多くがユビキチン化というタンパク質分解のための修飾が起きていることが知られている。本研究では、封入体構成タンパク質(ポリグルタミンタンパク質、タウ、α-シヌクレインなど)の安定性を調節するメカニズムとして分子シャペロン系とユビキチン-プロテアソーム系がどのような役割を果たしているのかを検討する。特に、封入体構成タンパク質をユビキチン化させる酵素系であるU-ポックスタンパク質との関係を生化学的に明らかにすることを目的とする。我々はヒト及びマウスからU-ボックスドメインを含むタンパク質のcDNAをクローニングし、そのE3活性を証明した(U-ボックス型E3)。ほとんどのU-ボックスタンパク質は分子シャペロンとの関係が認められ、U-ボックス型E3はシャペロン依存型E3である可能性が高い。特に哺乳類のUfd2ホモログであるUFD2aが、ポリグルタミン病のひとつであるマシャド-ジョセブ病の原因遺伝子産物である、神経細胞内に蓄積されるMJD1タンパク質を認識し分解できることを見いだした。また、CHIPが、アルツハイマー病関連タンパク質であるタウや筋萎縮性側索硬化症に関連するSOD1のユビキチン...
文部科学省, 特定領域研究, 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 17028001

性ホルモン受容体のユヒキチン化介在性分解による癌細胞増殖制御機構
科学研究費補助金(特定領域研究)
2005 - 2005
畠山 鎮次
多くの細胞質・核質に存在するタンパク質の分解にユビキチン-プロテアソーム系が関与している。この分解系の特徴は、基質特異性が高く、分解速度が速いことである。この特徴を利用して、転写因子や細胞シグナル伝達や癌遺伝子産物や癌抑制遺伝子産物は、自分自身のタンパク質としての発現量を調節している。性ホルモン受容体も最近ユビキチン化により発現量(分解量)が制御させていることが報告されている。特にエストロゲン受容体α(ERα)やアンドロゲン受容体(AR)などのホルモン受容体は、リガンドと複合体を形成して、転写因子として標的遺伝子の転写を活性化し、生殖器の発達やホルモン依存性癌(乳癌や子宮体癌など)の腫瘍形成に影響を与えることが知られている。本研究計画では、ホルモン依存性癌において重要分子であるホルモン受容体(男性ホルモンと女性ホルモン)に対して、そのユビキチン化の分論的機序を解明することを目的とする。我々はERαを特異的にユビキチン化するユビキチンガーゼE3、ERα-associated Ring-_finger protein(EARF)を新たに同定し、生化学的及び細胞生物学的解析を行った。EARFはERαと直接結合し、in vitroユビキチン化アッセイにおいてERαをユビキチン化することが確認された。また細胞内にEARFを過剰発現させると、ERαのユビキチン化を促進することが判明した。...
文部科学省, 特定領域研究, 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 17014001

U-ボックスタンパク質による神経変性疾患関連タンパク質の分解制御
科学研究費補助金(特定領域研究)
2005 - 2005
畠山 鎮次
神経細胞内封入体が各種の神経変性疾患の組織病理学的所見として多く報告されており、封入体は異常構造をとったタンパク質であることが報告されている。病理組織学的検索によりこれらの封入体を構成するタンパク質の多くがユビキチン化というタンパク質分解のための修飾が起きていることが知られている。本研究では、封入体構成タンパク質(ポリグルタミンタンパク質、タウ、α-シヌクレインなど)の安定性を調節するメカニズムとして分子シャペロン系とユビキチン-プロテアソーム系がどのような役割を果たしているのかを検討する。特に、封入体構成タンパク質をユビキチン化させる酵素系であるU-ボックスタンパク質との関係を生化学的に明らかにすることを目的とする。我々はヒト及びマウスからU-ボックスドメインを含むタンパク質のcDNAをクローニングし、そのE3活性を証明した(U-ボックス型E3)。ほとんどのU-ボックスタンパク質は分子シャペロンとの関係が認められ、U-ボックス型E3はシャペロン依存型E3である可能性が高い。異常蛋白の蓄積は対応するために、正確な蛋白フォールディングを起こすためには分子シャペロンが、一方、異常タンパク質を分解する場合はU-ボックス型E3が関与している可能性を示した。機能レベルでは、哺乳類のUfd2ホモログであるUFD2aが、ポリグルタミン病のひとつであるマシャド-ジョセフ病の原因遺伝子産物であ...
文部科学省, 特定領域研究, 北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 17025003

Comprehensive analysis of molecules related for antigen receptor signaling
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2004 - 2005
Shigetsugu HATAKEYAMA, 中山 敬一, 嘉村 巧
This application is to analyze comprehensively about post-translational modification regarding to phosphorylation and ubiquitylation using affinity-chromatography. The system we analyzed is signal transduction system of antigen receptor signals in immune cells, especially phosphorylation and ubiquitylation. The purpose of this project is to clarify the down-stream signal transduction molecules comprehensively from the point of protein modifications.Ubiquitylation and phosphorylation are implicated in the many intracellular phenomenons including signal transduction such as TCR,BCR,FcR signal...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学->北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 16300093

細胞内タンパク質の特異的分解制御による癌に対する遺伝子治療法の確立
科学研究費補助金(萌芽研究)
2004 - 2005
畠山 鎮次, 中山 敬一, 嘉村 巧
多くの細胞質・核質に存在するタンパク質の分解に関わっているのはユビキチン-プロテアソーム系である。この分解系の特徴は、基質特異性が高く、分解速度が速いことである。分解されるべきタンパク質はユビキチンが鎖状に結合され(ポリユビキチン鎖)、タンパク質分解装置であるプロテアソームがポリユビキチン鎖を認識して標的タンパク質ごと分解する。標的タンパク質のユビキチン化に必要な酵素群の中で、特にユビキチンリガーゼは標的タンパク質を認識し、最終的にユビキチンを付加する重要な因子である。正常細胞に比べ癌細胞ではいくつかのタンパク質においてその発現の異常が報告されている。癌細胞において、癌遺伝子発現の増加(もしくは安定化)、もしくは癌抑制遺伝子産物の発現低下(もしくは不安定化)が認められることがある。例えば、Myc等の癌遺伝子においては遺伝子増幅が起こり、その発現の増加が認められる。Mycに特異的に結合する分子Maxが存在するので、このMaxとユビキチンリガーゼであるU-ボックスタンパク質のキメラ分子(Max-U)を作製し、MycがMax-Uによってユビキチン化を受け、プロテアソームによって分解される系を構築した。Max-Uにより、Mycは特異的に認識され、ユビキチン化を受けることがin vitroユビキチン化アッセイにより判明した。また、Max-Uを細胞内に発現させると、Mycの分解速度が速く...
文部科学省, 萌芽研究, 九州大学->北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 16659104

Analysis of degradation of cell cycle regulators Kip family
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2004 - 2005
Takumi KAMURA, 中山 敬一, 畠山 鎮次
The cyclin-dependent kinase (CDK) inhibitor p27 is degraded at the G(0)-G(1) transition of the cell cycle by the ubiquitin-proteasome pathway in a Skp2-independent manner. We recently identified a novel ubiquitin ligase, KPC (Kip1 ubiquitylation-promoting complex), consisting of KPC1 and KPC2, which regulates the ubiquitin-dependent degradation of p27 at G(1) phase. We have now investigated the structural requirements for the interactions of KPC1 with KPC2 and p27. The NH(2)-terminal region of KPC1 was found to be responsible for binding to KPC2 and to p27. KPC1 mutants that lack this regio...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学->名古屋大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 16390082

異常タンパク質蓄積による神経変性疾患発症の分子機構の解明
科学研究費補助金(特定領域研究)
2004 - 2004
嘉村 巧, 中山 敬一, 畠山 鎮次
ユビキチン・プロテアソーム系は基質特異的なタンパク質分解機構であり、基質に特異的にユビキチンを多数結合させる反応(ポリユビキチン化)は、ユビキチン結合酵素(E1)、ユビキチン活性化酵素(E2)、ユビキチンリガーゼ(E3)の複合酵素系によって行われると考えられてきた。さらに、最近になって基質の種類によっては、E1-E2-E3に加えてユビキチン鎖伸長因子(E4)を必要とするポリユビキチン化反応があることが報告された。われわれは、出芽酵母で同定された、ユビキチン鎖伸長因子(E4)であるUfd2の哺乳類ホモログE4B/UFD2aを同定した。E4BはそのC末端にU-ボックスドメインを有す。E4Bは、成体マウスでは主に大脳、小脳などの神経組織に発現が高く認められ、またポリグルタミン病の原因遺伝子産物(MJD1)のユビキチン化にE4として関わっており、神経組織におけるユビキチンシステムとの関連が示唆された。哺乳類個体におけるE4Bの分子機能を解析するためにE4Bノックアウト(-/-)マウスを作製したところ、E4B-/-マウスは胎生12〜13日で、頭部、頸部、心臓、腹部などに血管の拡張や出血を認め、致死に至った。また、心筋組織には広汎なアポトーシスが認められ、心臓の発生、成熟過程に異常が認められた。プロテオーム解析では、E4B-/-マウスにおいて脱ユビキチン化酵素であるUCHL1の分子量に変...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 16015288

人工ハイブリット型ユビキチン連結酵素による癌治療法の開発
科学研究費補助金(特定領域研究)
2004 - 2004
嘉村 巧, 畠山 鎮次
癌遺伝子産物の発現量を、そのタンパク質分解を促進することによって低下させるシステムを構築し、臨床応用の可能性を検討することが本研究の目的である。最近、われわれはU-box型ユビキチンリガーゼを同定し報告した。このU-box型ユビキチンリガーゼはSCF型ユビキチンリガーゼとは異なり、単体よりなりその単一分子中に基質と結合する領域および基質にユビキチンを付加する領域(U-box)の両方を持っているのが特徴である。よってハイブリットU-boxタンパク質は、より効率よく基質をユビキチン化し分解に導く可能性がある。われわれは、U-box型ユビキチンリガーゼのU-boxタンパク質と癌遺伝子産物(Myc)と結合することが知られているタンパク質(Max)とのハイブリッドU-boxタンパク質(U-box/Maxハイブリッドタンパク質)を作製し、培養細胞を用いてMycに対する影響を検討した。その結果としてこの人工ハイブリッド型ユビキチンリガーゼによってMycのユビキチン化が促進され、その半減期が短縮されることを確認した。また培養細胞にこの人工ハイブリッド型ユビキチンリガーゼとMycを共同発現させることによりMyc誘導性のコロニー形成能が阻害された。さらにはこの人工ハイブリッド型ユビキチンリガーゼとMycを共同発現する細胞をヌードマウスに移植したところ明らかに造腫瘍能の低下を認められた。この方法が...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 16023247

プロテアソームへのユビキチン化基質のターゲッテング機構の解析
科学研究費補助金(特定領域研究)
2003 - 2004
嘉村 巧, 中山 啓子, 中山 敬一, 畠山 鎮次
ユビキチン・プロテアソーム系を介したタンパク質分解は細胞周期・シグナル伝達・脳変性疾患等に中心的な役割を果たしている。タンパク質へのユビキチン化反応には、E1,E2,E3の酵素群が関与し、この分野に関する研究は急速に進んでいるが、その後のステップであるポリユビキチン化タンパク質のプロテアソームへのターゲッテング機構に関してはほとんど明らかになっていない。最近、我々は生化学的手法を用いて、KPC1(C末側にRINGフィンガー配列を持つ)とKPC2(N末側にUBL配列、C末側に2つのUBA配列を持つ)の2量体からなる複合体を、CDKインヒビターp27Kip1に対する新たなE3として細胞抽出液より分離・精製した。近年UBLおよびUBA配列をもつタンパク質の機能解析が盛んに行われているが、我々が同定したKPC2に関する報告はいまだなされていない。そこで本研究ではKPC2のユビキチン・プロテアソーム系に対する影響を生化学的、細胞生物学的方法を用いて解析することを目的とする。試験管内および細胞内でKPC2がプロテアソームおよびユビキチンと結合することを確認している。これらの結合にはそれぞれKPC2のUBL及びUBAドメインが必要であった。また試験管内でのp27のユビキチン化反応に対してKPC2のSTI1ドメインが必要であることを明らかにした。さらにRNA干渉法をもちいて細胞内でp27の分...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 15032240

Analysis of the PKC-δ Signaling Pathway by Proteomics with Embryonic and Genetic Engeneering
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2003 - 2004
Keiichi NAKAYAMA, 谷内 一郎, 嘉村 巧, 畠山 鎮次, 中山 啓子
The accumulation of genome sequence data has facilitated the establishment of new approaches to systematic characterization of gene expression profiles at the mRNA level (transcriptome). Such strategies do not, however, necessarily provide direct information about the profile of protein expression (proteome), given that the abundance of a given mRNA does not necessarily correlate with that of the encoded protein. Furthermore, numerous characteristics of proteins, including their subcellular localization, interactions with other molecules, stability, and posttranslational modification, are a...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 15370060

Study of molecular mechanisms of CD4 silencing and role s of Runx proteins during lymphocyte development
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2003 - 2004
Ichiro TANIUCHI, 畠山 鎮次, 嘉村 巧, 中山 敬一, 中山 啓子
The aim of this research is to understand the molecular mechanisms of CD4 silencing and function of Runx transcriptional factors during lymphocyte development. Because a main experimental approach was in vivo analyses of gene manipulated mice, we have generated several mutant mouse strains including gene targeted mice and transgenic mice. By using gene targeting in Es cells and Cre-loxP system, we have generated flox mutant allele for Runx1,Runx3 or CBFβ gene for conditional inactivation by induction of Cre recombinase by tissue and stage specific manner. We have also generated Runx3 transg...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学->独立行政法人理化学研究所, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 15390162

シグナル伝達を調節するSCFリガーゼ
科学研究費補助金(特定領域研究(B), 特定領域研究)
2000 - 2004
小南 欽一郎, 畠山 鎮次, 畠山 鎮次
SCF複合体の既知の構成分子Skp1、Cul1、Rbx1、F-boxタンパク質等にTAPタグをつけ、TAPシステムによって会合因子を単離する実験系を確立し、マイクロシークエンサー及び質量分析器でそのタンパク質配列を明らかにした。そのなかには転写調節に重要であるTIP120AがSCF複合体構成成分と結合していることが判明した。またSCF^の機能解析を目的に、Fbw7ノックアウトマウスを作製したところ、心臓奇形等で胎生致死となり、Fbw7が発生学上Notch系のシグナルに関与することを明らかにした。また、Fbw7がリン酸化依存性に癌遺伝子であるMycのユビキチン化及び分解の制御に関与することを報告した。さまざまなタンパク質合成および修飾ミスにより細胞質で不溶化するタンパク質が存在するが、分子シャペロン等が異常たんぱく質の修復に関与することが報告されている。申請者はもうひとつの異常タンパク質処理メカニズムとしてユビキチン-プロテアソーム系に注目した。つまり、物性が正常にとれないタンパク質をユビキチン化し分解するユビキチンリガーゼの存在を明らかにすることを目的として研究を遂行した。申請者は実際に、タンパク質の品質管理に関する酵素として新たなユビキチンリガーゼ(U-ボックスタンパク質群)を同定し、疾患との関係を解析している。その基質タンパク質や調節タンパク質を同定するために...
文部科学省, 特定領域研究(B), 特定領域研究, 九州大学->北海道大学, Principal investigator, Competitive research funding, 12146204

Investigation into the molecular mechanisms underlying proteolysis of CDK inhibitor p27
Grants-in-Aid for Scientific Research(特定領域研究(C), 特定領域研究)
2000 - 2004
Keiichi NAKAYAMA, 畠山 鎮次, 北川 雅敏
We have studied the mechamism underlying the regulation of the abundance of the CDK inhibitor p27. p27 is degraded at the GO-G1 transition, and its abundance remains low during cell proliferation. The SCF/Skp2 ubiquitin ligase complex has been thought to play a critical role in p27 degradation. However, analysis of Skp2-deficient mice revealed that degradation of p27 at the GO-G1 transition proceeds normally in Skp2-/-cells, whereas p27 proteolysis during S-G2 phases is impaired in these Skp2-deficient cells. These results suggested the presence of Skp2-independent pathway to control ubiqui...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 特定領域研究(C), 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 12213097

異常タンパク質蓄積による神経変性疾患発症の分子機構の解明
科学研究費補助金(特定領域研究)
2003 - 2003
嘉村 巧, 谷内 一郎, 畠山 鎮次
ポリグルタミン病と呼ばれる神経変性疾患群は、原因遺伝子上でトリプレット・リピートが異常に伸長することによってタンパク質内に異常ポリグルタミン領域を生じ、この異常タンパク質が神経細胞内封入体に蓄積し、最終的に変性、脱落することによって発症することが知られている。これら封入体成分は高度にユビキチン化されていることより、ユビキチン・プロテアソーム系によるタンパク質分解が、ポリグルタミン病の病態へ関与していることが示唆されている。我々はポリグルタミン病の病因解明の手がかりとしてMachado-Joseph病の原因遺伝子産物MJD1に対するE3ユビキチンリガーゼを生化学的手法で精製しているが、その過程でMJD1と結合するタンパク質VCPと、VCPに結合してMJD1のユビキチン化鎖の伸長を誘導する酵素UFD2を発見した。そこで本研究では、VCP-UFD2複合体の神経細胞における異常MJD1の分解についての検討を行うと同時に、異常MJD1を発現させたモデル動物に対してVCPとUFD2を過剰発現させ、病理学的・神経学的な変化を解析する。すでにUFD2を過剰発現することによりMJDの分解を促進できることを確認している。そして現在MJDトランスジェニックマウスおよびUFD2ノックアウトマウスおよびタランスジェニックマウスの作製をすすめているところである。個体レベルにおいてもUFD2を神経細胞内に...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 15016083

組織特異的Runx不活性化による発がんモデルマウスの作製と発がんの分子機構の解明
科学研究費補助金(特定領域研究)
2003 - 2003
谷内 一郎, 畠山 鎮次, 嘉村 巧
Runxファミリーの発がんにおける役割をマウス個体内で検討する目的に、Runx遺伝子の組織特異的不活性化マウスの作製を行っている。本年度は既に作製したRunx1コンヂィショナルノックアウトマウスを血液幹細胞でCreを発現するFes-Creマウスと交配した。その結果、末梢血球系細胞では一部の細胞でのみRunx1の不活性化が見られ、全ての幹細胞でRunx1の不活性化が起きていない事が考えられた。また、数カ月の観察では、著名ながん化は見られず、長期観察が必要と考えられた。次に、その変異が固形がん、特に胃がんの発生に関与すると考えられているRunx3遺伝子に関して、Runx3を組織特異的に不活性化する事の出来るRunx3コンヂィショナルノックアウトマウスを作製した。Runx3の場合、ES細胞に変異を導入した際に使用したneo遺伝子を除去したESクローンからは生殖系列を介し変異が伝わらなかったので、生殖系列でCreを発現するトランスジェニックマウスを用いneo遺伝子カセットマウス交配により除去する方法で、Runx3コンヂィショナルノックアウトマウスを作製した。次に、Runxファミリーの共通のβユニットであるCbfβをコードするCbfb遺伝子に関してもコンヂィショナルノックアウトマウスの作製を行った。現在、ES細胞のクローニングは終了し、ES細胞のインジェクションを行っている所である。ま...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 15023247

人工ハイブリット型ユビキチン連結酵素による癌治療法の開発
科学研究費補助金(特定領域研究)
2003 - 2003
嘉村 巧, 畠山 鎮次
癌遺伝子産物の発現量を蛋白分解を促進することによって低下させるシステムを構築し、その臨床応用の可能性を検討することが本研究の目的である。そこで本研究においてはSCF型ユビキチン連結酵素の基質認識コンポーネントであるF-box蛋白と、癌遺伝子産物(ここでは代表例として活性化Ras)と結合することが知られている蛋白(Sos)とのハイブリッドF-box蛋白(F-box/Sosハイブリッド蛋白)を作成し、この人工ハイブリッド型ユビキチン連結酵素によってRasの分解に対する影響を検討している。現在までにこのF-box/Sosハイブリッドタンパク質が試験管内および細胞内で実際にSkp1やRasと結合することを確認している。また昆虫細胞で発現・精製したF-box/Sosハイブリッドタンパク質、Skp1、Cul1およびRbx1からなるE3ユビキチンリガーゼ複合体がE1、E2、およびユビキチンの存在下でRasのユビキチン化反応を再構成できることも確認している。そして活性化Rasの過剰発現によるトランスフォームに対する影響を検討しようとしているところである。転写因子などの調節蛋白質の多くはユビキチンプロテアゾーム系による蛋白分解によってその発現量が調節されているが、このユビキチン化の特徴は厳密な基質特異性が認められることである。そこで、この特異性の高いシステムを癌遺伝子産物に適応すれば、過剰蛋白...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 15025258

マウスGemininの発生工学的手法を用いた機能解析
科学研究費補助金(特定領域研究)
2002 - 2003
中山 啓子, 嘉村 巧, 畠山 鎮次
Gemininは、mitosisの間にだけに分解される分子を網羅的にスクリーングすることによつて発見された分子である。G1期には全く存在しないが、S期からG2期、M期の開始にかけて蓄積し、有糸分裂の中期(metaphase)から後期(anaphase)への移行期に急速に消失する。このタンパク量の急激な変化はAPC/Cによるユビキチン化によって分解を受けるためである。また、Gemininを過剰発現するとDNA複製が抑制されることから、DNA複製のライセンシングに関与する分子であると考えられてきた。このように細胞周期の進行に強く関わっていると考えられる分子Gemininのノックアウトマウスを作製することによって、そのin vivoでの生物学的役割を検討することが本研究の目的である。Geminin遺伝子をクローニングし遺伝子構造を明らかにした後、Cdt1結合領域をコードするエクソンをネマイシン耐性遺伝子に置換するターゲティングベクターを作製し、定法に則りノックアウトマウスを作製したところ、胎生早期に致死であることが確認された。現在までの解析では、ノックアウト胚は胎生7.5日には観察されていない。このような胎生初期の死亡からも細胞の正常な分裂に必須の分子であることが予想される。一方、2004年には、Gemininは、Polycomb遺伝子との相互作用によって、Hox遺伝子を制御するこ...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学->東北大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 14033236

人工ハイブリット型ユビキチン連結酵素による癌治療法の開発
科学研究費補助金(特定領域研究)
2002 - 2002
嘉村 巧, 畠山 鎮次
癌遺伝子産物の発現量を蛋白分解を促進することによって低下させるシステムを構築し、その臨床応用の可能性を検討することが本研究の目的である。そこで本研究においてはSCF型ユビキチン連結酵素の基質認識コンポーネントであるF-box蛋白と、癌遺伝子産物(ここでは代表例として活性化Ras)と結合することが知られている蛋白(Sos)とのハイブリッドF-box蛋白(F-box/Sosハイブリッド蛋白)を作成し、この人工ハイブリッド型ユビキチン連結酵素によってRasの分解に対する影響を検討している。現在までにこのF-box/Sosハイブリッドタンパク質が試験管内および細胞内で実際にSkp1やRasと結合することを確認している。また昆虫細胞で発現・精製したF-box/Sosハイブリッドタンパク質、Skp1、Cu11およびRbx1からなるE3ユビキチンリガーゼ複合体がE1、E2、およびユビキチンの存在下でRasのユビキチン化反応を再構成できることも確認している。そして活性化Rasの過剰発現によるトランスフォームに対する影響を検討しているところである。転写因子などの調節蛋白質の多くはユビキチンプロテアゾーム系による蛋白分解によってその発現量が調節されているが、このユビキチン化の特徴は厳密な基質特異性が認められることである。そこで、この特異性の高いシステムを癌遺伝子産物に適応すれば、過剰蛋白のみを除...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 14030066

プロテアソームへのユビキチン化基質のターゲッテング機構の解析
科学研究費補助金(特定領域研究)
2002 - 2002
嘉村 巧, 中山 敬一, 中山 啓子, 畠山 鎮次
ユビキチン・プロテアソーム系を介したタンパク質分解は細胞周期・シグナル伝達・脳変性疾患等に中心的な役割を果たしている。タンパク質へのユビキチン化反応には、E1,E2,E3の酵素群が関与し、この分野に関する研究は急速に進んでいるが、その後のステップであるポリユビキチン化タンパク質のプロテアソームへのターゲッテング機構に関してはほとんど明らかになっていない。最近、我々は生化学的手法を用いて、p140 (C末側にRINGフィンガー配列を持つ)とp50 (N末側にUBL配列、C末側に2つのUBA配列を持つ)の2量体からなる複合体を、CDKインヒビターp27Kip1に対する新たなE3として細胞抽出液より分離・精製した。近年UBLおよびUBA配列をもつタンパク質の機能解析が盛んに行われているが、我々が同定したp50に関する報告はいまだなされていない。そこで本研究ではp50のユビキチン・プロテアソーム系に対する影響を生化学的、細胞生物学的方法を用いて解析することを目的とする。現在までに、試験管内および細胞内でp50がプロテアソームおよびユビキチンと結合することを確認している。また試験管内でのp27のユビキチン化反応に対してp50が抑制的に作用することも確認している。そしてp27の分解に対する影響をp50の過剰発現あるいはp50に対するRNA干渉法をもちいて検討中である。さらにはp50のノッ...
文部科学省, 特定領域研究, 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 14037254

Establishment of therapeutic method for neurodegenerative diseases by specific protein degradation system for abnormal proteinsEstablishment of therapeutic method for neurodegenerative diseases by specific protein degradation system for abnormal proteins
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2001 - 2002
Shigetsugu HATAKEYAMA, 山下 順範, 中山 啓子, 中山 敬一, 山下 順範囲
Intracellular protein degradation is involved in the regulation of biologically important phenomenon including cell cycle, transcriptional regulation and signal transduction. Ubiquitylation is mediated by a multienzyme cascade and involves the formation by ubiquitin of thiol esters with at least two, and, in most instances, three, distinct types of enzyme: an E1, an E2, and an E3.Then Polyubiquitylated proteins are recognized and degraded by proteasomes. In this cascade, E3 enzymes are thought to determine the substrate specificity of ubiquitylation and have been classified into two familie...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Principal investigator, Competitive research funding, 13557057

New clearance system of abnormal protein in Polyglutammine disease
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2001 - 2002
Keiichi NAKAYAMA, 中山 啓子, 畠山 鎮次
Machado-Joseph disease (MJD)/Spinocerebellar ataxia type 3 (SCA3) is neurodegenerative disease which is caused by polyglutamine expansion in a responsible gene product, MJD1/Ataxin3. MJD1 has now been shown to undergo ubiquitylation and degradation by proteasome-dependent pathway. MJD1 with expanded polygiutamine tract was more resistant to degradation than normal MJD1. We established an in vitro system of ubiquitylation of MJD1, thereby biochemically purified activity to mediate polyubiquitylation of MJD1 from rabbit reticulocyte lysate. An AAA-family ATPase VCP was isolated from the activ...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 13480258

New cancer therapy by degradation of specific proteins
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2001 - 2002
Keiichi NAKAYAMA, 山下 順範, 中山 啓子, 畠山 鎮次
We proposed to induce to degradation of specific protein by the modification of ubiquitin-ligase, Recently, it is reported that expression level of many proteins are regulated by not only transcription but degradation rate. Ubiquitin-porteasome system is one of the most useful system to regulate expression level of protein because of its specificity. On this unique point we try to create new ubiquitin-ligase to recognize and induce to degradate proteins which are toxic for our bodies.In this project, we used oncoprotein, Myc as model protein. Because Myc is known to bind to Max, we made sev...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 13557019

神経変性疾患における細胞内封入体のユビキチン介在性分解系の解析と臨床応用
科学研究費補助金(特定領域研究(C))
2001 - 2001
畠山 鎮次
文部科学省, 特定領域研究(C), 九州大学, Principal investigator, Competitive research funding, 13210110

ユビキチン化酵素複合体の同定及び細胞生物学的解析
科学研究費補助金(奨励研究(A))
2000 - 2001
畠山 鎮次
現在まで蛋白分解機構が報告されているが、特に、酵母におけるユビキチン依存性プロテアソーム介在性蛋白分解に関する研究により、Skp1、Cu1-1、F-box蛋白複合体(SCF複合体)と言われるユビキチン化を実行する酵素複合体は、細胞周期をはじめ、さまざまな細胞機能に関与する分子の発現調節(分解調節)を行っていることが明らかになったSCFとはSkpl、Cul1、F-ボックス蛋白(基質認識受容体)からなるユビキチンリガーゼ(E3)複合体である。我々は、酵母におけるアナロジーを利用して、マウスにおけるSkp1、Cul-1及び複数のFボックス蛋白を同定した。特に、我々がFWD1/β-TrCP(1つのF boxと7つのWD40リピートを有する)として同定したF-box蛋白は、免疫学上重要であるNF-KκBの抑制分子であるIκBαと、細胞接着もしくは癌の分野で注目されるβ-cateninのユピキチン化、及び分解に関与していることを明らかにした。またSkp2というFボックス蛋白を同定し、Skp2の標的分子として、サイタリンEとp27を生化学的及び遺伝学的手法により見い出した。さらに、実際にサイクリンEとp27のユピキチンリガーゼであるかを確証するために、Skp2ノックアウトマウスを作製し、Skp2ノックアウトマウスは野生型マウスと比較して、体重が少なく、全体的に成長が遅い以外、肉眼レベルでは...
文部科学省, 奨励研究(A), 九州大学, Principal investigator, Competitive research funding, 12770074

Functional analysis of ubiquitin ligase by knock-out mise
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
2000 - 2001
Keiko NAKAYAMA, 小南 欽一郎, 畠山 鎮次, 中山 敬一, 北川 雅俊
1) We have reported that F-box protein, FWD1 works as a ubiquitin ligase on the degradation of lκB or β-catenin. FWD1 constitutes SCF complex with Cul-1, Skp1, and Rbx1. In this study, we generated knock-out mice of Cul-1 and Skp1, which are components of SCF complex, and another F-box protein, Skp2. Analysis of these mice shows the biological role of protein degradation by SCF complex system, one category of proteolysis by ubiquitin-proteasome system.2) Skp2 is a ubiquitin ligase of cyclin E and p27^. In Skp2 knock-out mice, cyclin E and p27^ was accumulated abnormally. Cells i...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 12480211

Identification of the factors mediating ubiquitination of inclusion body in neurodegenerative diseases
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
1999 - 2000
Kei-ichi NAKAYAMA, 畠山 鎮次, 北川 雅敏, 中山 啓子, 小南 欽一郎
It has been reported that most of inclusion bodies which are found in patients' neurons of neurodegenerative diseases are ubiquitinated. The aim of this research project is to identify the factors to mediate ubiquitination of the proteins constituting the inclusion body. As a model system, we chose Machado-Joseph disease (MJD), in which polyglutamine stretch of MJD1 protein is abnormally expanded. We found that MJD1 protein undergoes ubiquitination both in vivo and in vitro. Using the in vitro ubiquitination system as an assay for detection of ubiquitinating activity, we purified the factor...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 11480232

細胞周期調節分子の分解制御に関する研究-マウスSCF複合体の遺伝子クローニングと解析-
科学研究費補助金(特定領域研究(A))
1999 - 1999
畠山 鎮次, 中山 啓子, 北川 雅敏, 中山 敬一
細胞内に存在する分子の分解制御は、多方面にわたる医学生物学領域の蛋白分子の機能に重要な働きを果たしている。今まで、いくつかの蛋白分解機構が報告されているが、特に、酵母におけるユビキチン依存性プロテアソーム介在性蛋白分解に関する研究により、Skp1、Cul-1、F-box蛋白複合体(SCF複合体)と言われるユビキチン化を実行する酵素複合体は、細胞周期をはじめ、さまざまな細胞機能に関与する分子の発現調節(分解調節)を行っていることが明らかになった。この構成成分のなかで、F-box蛋白が基質分子をユビキチン化させるための基質特異性を担っていることが推定されている。我々は、酵母におけるアナロジーを利用して、マウスにおけるSkp1、Cul-1及び複数のF-box蛋白を同定した。特に、我々がFWD1/β-TrCP(1つのF boxと7つのWD40リピートを有する)として同定したF-box蛋白は、免疫学上重要であるNF-κBの抑制分子であるIκBαと、細胞接着もしくは癌の分野で注目されるβ-cateninのユビキチン化、及び分解に関与していることが判明した。IκBαとβ-cateninの発現量にかかわるアミノ酸配列に存在するセリン/スレオニンをリン酸化する上流のシグナル及びキナーゼは異なるが、そのモチーフ自体は非常に似ており、リン酸化が起こった場合、FWD1/β-TrCPは、IκBαとβ-...
文部科学省, 特定領域研究(A), 九州大学, Principal investigator, Competitive research funding, 11144230

細胞周期制御因子の分解機構の解明とノックアウトマウスを用いた発がん研究
科学研究費補助金(特定領域研究(A))
1999 - 1999
中山 啓子, 小南 欽一郎, 畠山 鎮次, 北川 雅敏
細胞周期進行に不可欠であると考えられているサイクリンEの分解機構の解明をめざし、サイクリンEのユビキチンリガーゼの同定を試みた。酵母ですでに知られている、ユビキチンリガーゼのマウス相同遺伝子を単離し、サイクリンEへの結合及び蛋白の安定性への効果を調べ、サイクリンEのユビキチンリガーゼである複合体を同定することができた。その複合体を構成するSkp2、Skp1、Cul1のノックアウトマウスを作製し、その表現型を解析することによって、生物学的機能を知るとともに、サイクリンEの分解が発がんに果たす役割を検討した。1.サイクリンEはSCF複合体をE3とするユビキチン/プロテアゾーム系によって分解された。2.SCF複合体を構成するF-boxタンパクはSkp2であった。3.Skp2ノックアウトマウスは発生段階では体重が少ないこと以外に肉眼的な以上は認めないが、肝細胞や気管上皮細胞などで細胞および核の腫大が認められ、肝細胞では染色体倍数性が異常となり、4倍体、8倍体の核が多数観察された。4.Skp2ノックアウトマウスの胎仔線維芽細胞は増殖が遅く、正常に比しアポトーシスが多く見られた。5.Skp2ノックアウトマウスでは生後1年までで明らかな発がん傾向を認めていない。6.Skp1及びCul1ノックアウトマウスはいずれも胎生6.5〜7.5日目に死亡する早期の胎生致死であった。7.Skp1及びCul...
文部科学省, 特定領域研究(A), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 11139250

Yeast three-hybrid法によるp53分解に関与する分子の研究
科学研究費補助金(奨励研究(A))
1998 - 1999
畠山 鎮次
p53はE6とユビキチンリガーゼE6-APにより3量体を形成し、E6-APによってエビキチン化され、その後、プロテアソームにより分解を受ける。これは、HPV感染化での病理学的状況下であるが、生理学的にもp53はユビキチン化を介して、比較的短い半減期(t1/2=20分)で分解を受ける。よって、E6に相当する内因性分子が存在し、p53分解を調節している可能性がある。本研究は、E6に相当する内因性分子が存在すると仮定し、p53とE6-APと3分子複合体を形成する新たなる遺伝子をクローニングすることを目的とし、3分子が複合体を形成するときに、目的とする第3の遺伝子をクローニングする方法(Yeast three-hybrid法)を開発を行った。Yeast three-hybrid法は、p53の生理的分解機序のみならず、細胞生物学上において重要となる分子間結合を検索する画期的な手段となることが期待される。また、p53を始め、細胞周期を調節する分子(サイクリン、CDKインヒビターなど)の発現が合成のみならず、分解(特にユビキチン化)により制御されていることが報告され始めている。特に、酵母における先駆的研究により、Skp1/Cul-1/F-box蛋白複合体(SCF複合体)は、細胞周期をはじめ、さまざまな細胞機能に関与する分子の発現調節を行っていることが報告されている。我々は、酵母におけるアナ...
文部科学省, 奨励研究(A), 九州大学, Principal investigator, Competitive research funding, 10780423

Identification and functional analysis of S phase promoting complex in mammalian cell growth
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
1998 - 1999
Masatoshi KITAGAWA, 中山 敬一, 畠山 鎮次, 中山 啓子
We study the mechanisms of growth promotion via ubiquitin-dependent proteolysis. β-catenin plays an essential role for growth regulation and colon cancer formation. Cytoplasmic β-catenin is regulated by ubiquitin-proteasome system via Wnt signaling pathway. In this study, we identified FWD1, an ubiquitin ligase for β-catenin. FWD1 formed a complex with β-catenin, axin, APC, GSK3βvia its WD40 repeats in the phosphorylation-dependent manner. Furthermore, FED1 also bound with Skp1 and Cull as an ubiquitination machinery named SCF through its F-box. The SCFィイD1FWD1ィエD1 complex ubiquitinated the...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 10480201

Regulation of degradation of p27Kip1, one of CDK inhibitory protein, for cancer therapy
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
1998 - 1999
Masatoshi KITAGAWA, 平井 愛山, 中山 敬一, 畠山 鎮次, 中山 啓子
It has been reported that the cyclin dependent kinase inhibitory proteins (CDK inhibitor) , such as p27ィイD1Kip1ィエD1 negatively regulates the G1-CDK activity in normal cells. In most cancer cells, up-regulation of G1-cyclin dependent kinase (G1-CDK) activity contributes in their malignant growth. First of all, we study the expression of p27ィイD1Kip1ィエD1 in human lung cancer using immunohistoichemistry. We found that p27ィイD1Kip1ィエD1 labeling index was decreased and p27ィイD1Kip1ィエD1 degradation activity was up-regulated in cancerious lung tissues, compared with nonneoplastic lung tissues. Theref...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 10558105

細胞周期調節分子の分解制御に関する研究 - Yeast three-hybrid法の確立と応用 -
科学研究費補助金(特定領域研究(A))
1998 - 1998
畠山 鎮次, 中山 啓子, 北川 雅敏, 中山 敬一
細胞周期を調節するサイクリンとサイクリン依存性キナーゼ(CDK)に直接結合し、機能抑制するCDK阻害分子(CDK inhibitors;CKI)であるP27はユビキチン化を受けることにより、その発現レベルが調節されている。本研究は、p27のユビキチン化に関与するE3が存在すると仮定し、p27とUBC3と3分子複合体を形成する新たなる遺伝子を同定することを目的とした。さらに、本研究では、3分子が複合体を形成するときに、目的とする第3の遺伝子をクローニングする方法であるYeast three-hybrid法を開発した。また、p53、p27を始め、細胞周期を調節する分子(サイクリン、CKIなど)の発現が合成のみならず、分解(特にユビキチン化)により制御されていることが報告され始めている。特に、酵母における先駆的研究により、Skp1/CUl-1/E-box蛋白複合体(SCF複合体)は、CKIを含む細胞周期調節分子をはじめ、さまざまな細胞機能に関与する分子の発現調節を行っていることが報告されている。我々は、酵母におけるアナロジーを利用して、マウスにおけるSkp1、Cul-1及び複数のF-box蛋白を同定した。我々がFWD1として同定したF-box蛋白は、免疫学上重要であるNF-κBの抑制分子であるIκBαと、大腸癌に関与するβ-cateninのユビキチン化、及び分解に関与していることが...
文部科学省, 特定領域研究(A), 九州大学, Principal investigator, Competitive research funding, 10163230

サイクリン依存性キナーゼ阻害分子の分解機構の解明
科学研究費補助金(特定領域研究(A))
1998 - 1998
中山 啓子, 畠山 鎮次, 北川 雅敏, 中山 敬一
p27などCDKインヒビターと呼ばれる分子群は、CDK/Cyclin複合体に結合し酵素活性を阻害することから細胞周期調節に直接関わる重要な因子と考えられる。p27の蛋白量は蛋白分解に規定されていることが既に報告されていたがその分子機構はは不明であった。そこでその分解のメカニズムの解明を試み以下の点が明らかとなった。1. 培養細胞(NIH3T3)を用い接触阻害によって細胞周期を同調させ、細胞周期によるp27の変動を観察した。p27は細胞周期依存性にG1-S移行期にもっとも強くユビキチン化された。2. ユビキチン付加部位を特定するためp27の変異体を作製しユビキチン化を調べたところ,アミノ酸残基134番、153番、165番目のリジンをアルギニンに置換したところユビキチン化が抑制された。3. p27をウェスタンブロットで観察すると、p27のユビキチン化と同時に22kDaの蛋白も同時に認識された。これはp27がユビキチン化以外にプロセシングを受けていることを示唆する。この反応はATP依存的であり、lactacystin、chymostatin、PMSFで抑制されたが、antipain、pepstatin、leupeptin、E64では影響を受けない。このプロセシング反応はプロテアゾームに関与しているchymotrypsin様プロテアーゼによるものと考えられた。4. プロセシングされた...
文部科学省, 特定領域研究(A), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 10152246

Analysis of sinnalling pathway of apoptosis degradation using PKCδ gene-targeting mice
Grants-in-Aid for Scientific Research(基盤研究(B))
1997 - 1998
Kei-ichi NAKAYAMA, 真貝 洋一, 大野 茂男, 畠山 鎮次, 中山 啓子, 北川 雅敏
It has been reported that protein kinase Cδ (PKCδ) a subtype of PKC family members, is cleaved by caspase resulting in conversion to activated PKCδ upon apoptosis. The aim of this research project is to elucidate the physiological function of PKCδ by generating mice deficient in PKCδ gene.We constructed the targeting vector and transfect it into embryonic stem (ES) cells to obtain the homologous recombinant of ES cells for PKCδ locus. According to the standard method to generate gene-ablated mice, PKCδ-deficient mice were produced with the mutant ES cells. The PKCδ-deficient mice were viabl...
Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology, 基盤研究(B), 九州大学, Coinvestigator not use grants, Competitive research funding, 09480189

標的タンパク質分解誘導剤を介してユビキチン化されるタンパク質の同定方法　　　　　　　　　　　　　　　
Patent right, 渡部昌, 畠山鎮次, 佐伯泰
特願2021-170461, 18 Oct. 2021

前立腺基底細胞の検出方法　　　　　　　　　　　　　　　
Patent right, 畠山 鎮次, 田中 伸哉
特願PCT/JP2013/083915, 18 Dec. 2013

前立腺基底細胞の検出方法　　　　　　　　　　　　　　　
Patent right, 畠山 鎮次, 田中 伸哉
特願2012-277980, 20 Dec. 2012

サイクリンEをユビキチン化分解するユビキチンリガーゼSCF複合体のF-ボックスタンパク
Patent right, 中山 敬一, 中山 啓子, 畠山 鎮次, 科学技術振興事業団
特願2000-036372, 15 Feb. 2000
特開2001-224380, 21 Aug. 2001
200903021511213439

IκBまたはβカテニンのユビキチン化を促進するユビキチンリガーゼSCF複合体のF-ボックスタンパク
Patent right, 中山 敬一, 中山 啓子, 北川 雅敏, 畠山 鎮次, 科学技術振興事業団
特願平10-343437, 02 Dec. 1998
特開2000-166542, 20 Jun. 2000
200903015715513148

c-fgr遺伝子産物に特異的に反応するモノクローナル抗体
Patent right, 畠山 鎮次, 岩淵 和也, 小笠原 一誠, 小野江 和則, 住友電気工業株式会社
特願平6-104447, 20 Apr. 1994
特開平7-286000, 31 Oct. 1995
200903003243646027