Neutrophils and NETs in kidney disease.
Daigo Nakazawa, Sakiko Masuda, Yuka Nishibata, Kanako Watanabe-Kusunoki, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Nature reviews. Nephrology, 2025年03月18日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Neutrophils, conventionally regarded as a homogeneous immune cell population, have emerged as a heterogeneous group of cells with distinct gene profiles and immune properties. Activated neutrophils release a spectrum of bioactive substances, including cytokines, chemokines, proteolytic enzymes, reactive oxygen species and neutrophil extracellular traps (NETs), which are composed of decondensed DNA and antimicrobial proteins. NETs have a pivotal role in innate immunity, including in preventing the ascent of uropathogenic bacteria into the kidneys, as they efficiently trap pathogenic microorganisms. However, although indispensable for defence against pathogens, NETs also pose risks of self-damage owing to their cytotoxicity, thrombogenicity and autoantigenicity. Accordingly, neutrophils and NETs have been implicated in the pathogenesis of various disorders that affect the kidneys, including acute kidney injury, vasculitis, systemic lupus erythematosus, thrombotic microangiopathy and in various aetiologies of chronic kidney disease. Pathological alterations in the glomerular vascular wall can promote the infiltration of neutrophils, which can cause tissue damage and inflammation through their interactions with kidney-resident cells, including mesangial cells and podocytes, leading to local cell death. Targeting neutrophil activation and NET formation might therefore represent a new therapeutic strategy for these conditions.

Impaired immunoproteasomal function exacerbates renal ischemia-reperfusion injury.
Yasushi Ishii, Aya Fukui-Miyazaki, Sari Iwasaki, Takahiro Tsuji, Kiyohiko Hotta, Hajime Sasaki, Shimpei Nakagawa, Takuma Yoshida, Eri Murata, Koji Taniguchi, Nobuo Shinohara, Akihiro Ishizu, Masanori Kasahara, Utano Tomaru
Experimental and molecular pathology, 140, 104939, 104939, 2024年10月18日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Oxidative stress caused by reactive oxygen species (ROS) is involved in the pathogenesis of renal ischemia-reperfusion injury (I/R injury), a major cause of acute kidney injury and delayed graft function (DGF). DGF is an early transplant complication that worsens graft prognosis and patient survival, but the underlying molecular changes are unclear. The proteasome is a multicatalytic enzyme complex that degrades both normal and damaged proteins, and recent studies have revealed that the immunoproteasome, a specific proteasome isoform whose proteolytic activity enhances the generation of antigenic peptides, plays critical roles in the cellular response against oxidative stress. In this study, we demonstrate the impact of the immunoproteasome in human DGF and in a mouse model of I/R injury. In patients with DGF, the expression of β5i, a specific immunoproteasome subunit, was decreased in vascular endothelial cells. In a mouse model, β5i knockout (KO) exacerbated renal I/R injury. KO mice showed greater inflammation, oxidative stress, and endothelial damage compared with wild-type mice. Impaired immunoproteasomal activity also caused increased cell death, ROS production, and expression of inflammatory factors in mouse renal vascular endothelial cells under conditions of hypoxia and reoxygenation. In conclusion, reduced expression of the immunoproteasomal catalytic subunit β5i exacerbates renal I/R injury in vivo, potentially increasing the risk of DGF. Further research targeting β5i expression in DGF could lead to the development of novel therapeutic strategies and biomarkers.

A Novel Ultrasound Finding for the Diagnosis of Giant Cell Arteritis: Comparison With Temporal Artery Biopsy Findings.
Yusuke Kudo, Karin Hara, Michito Murayama, Sanae Kaga, Satomi Omotehara, Takahito Iwai, Masaru Kato, Utano Tomaru, Yoshihiro Matsuno, Akihiro Ishizu
Journal of clinical ultrasound : JCU, 2024年10月12日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Hypoechoic halo is a typical ultrasound finding in giant cell arteritis (GCA), but it may be a false positive due to arteriosclerosis. Therefore, we focused on the segmental distribution of GCA lesions, defined the luminal irregularity in long-axis images as the string of beads sign, and examined its diagnostic ability. As a result, the C-statistic of hypoechoic halo and string of beads sign was better than that of hypoechoic halo alone (1.00 vs. 0.89). Based on the above, the diagnostic ability of GCA can be improved by adding the string of beads sign to the conventional hypoechoic halo.

Cathepsin C inhibition reduces neutrophil serine protease activity and improves activated neutrophil-mediated disorders.
Yuka Nishibata, Suishin Arai, Mai Taniguchi, Issei Nakade, Hodaka Ogawa, Shota Kitano, Yumeka Hosoi, Ayano Shindo, Ryo Nishiyama, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Takafumi Shimizu, William Sinko, Tadashi Nagakura, Yoh Terada, Akihiro Ishizu
Nature communications, 15, 1, 6519, 6519, 2024年08月22日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Cathepsin C (CatC) is an enzyme which regulates the maturation of neutrophil serine proteases (NSPs) essential for neutrophil activation. Activated neutrophils are key players in the innate immune system, and are also implicated in the etiology of various inflammatory diseases. This study aims to demonstrate a therapeutic potential for CatC inhibitors against disorders in which activated neutrophil-derived neutrophil extracellular traps (NETs) play a significant role. We demonstrate that a CatC inhibitor, MOD06051, dose-dependently suppresses the cellular activity of NSPs, including neutrophil elastase (NE), in vitro. Neutrophils derived from MOD06051-administered rats exhibit significantly lower NE activity and NET-forming ability than controls. Furthermore, MOD06051 dose-dependently ameliorates vasculitis and significantly decreases NETs when administered to a rat model of myeloperoxidase (MPO)-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (AAV). These findings suggest that CatC inhibition is a promising strategy to reduce neutrophil activation and improve activated neutrophil-mediated diseases such as MPO-AAV.

Decreased proteasome function increases oxidative stress in the early stage of pressure ulcer development.
Eri Murata, Takuma Yoshida, Utano Tomaru, Saaki Yamamoto, Aya Fukui-Miyazaki, Akihiro Ishizu, Masanori Kasahara
Experimental and molecular pathology, 137, 104891, 104891, 2024年06月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The aging process in the elderly results in heightened skin fragility associated with various disorders, including pressure ulcers (PUs). Despite the high incidence of PUs in the elderly population, there is a limited body of research specifically examining the impact of aging on the development of pressure ulcers. Therefore, investigating age-related physiological abnormalities is essential to elucidate the pathogenesis of PUs. Ischemia-reperfusion (I/R) injury and the subsequent oxidative stress caused by reactive oxygen species (ROS) play essential roles in the early stage of PUs. In this study, we used a mouse model of proteasomal dysfunction with an age-related phenotype to examine the role of proteasome activity in cutaneous I/R injury in vivo. Decreased proteasome function did not affect the expression of inflammatory cytokines and adhesion molecules in the I/R area in transgenic mice; however, proteasome inhibition increased oxidative stress that was not attenuated by activation of the oxidative stress response mediated by NF-E2-related factor 2 (Nrf2). In dermal fibroblasts (FCs) subjected to hypoxia-reoxygenation (H/R), proteasome inhibition induced oxidative stress and ROS production, and Nrf2 activation did not adequately upregulate antioxidant enzyme expression, possibly leading to antioxidant/oxidant imbalance. The free radical scavenger edaravone had protective effects against I/R injury in vivo and decreased oxidative stress in FCs treated with a proteasome inhibitor and subjected to H/R in vitro. The results suggest that the age-related decline in proteasome activity promotes cutaneous I/R injury-induced oxidative stress, and free radical scavengers may exert protective effects by preventing oxidative stress in the early stage of PUs.

Decreased Proteasomal Function Exacerbates Endoplasmic Reticulum Stress-Induced Chronic Inflammation in Obese Adipose Tissue.
Shimpei Nakagawa, Aya Fukui-Miyazaki, Takuma Yoshida, Yasushi Ishii, Eri Murata, Koji Taniguchi, Akihiro Ishizu, Masanori Kasahara, Utano Tomaru
The American journal of pathology, 194, 6, 1033, 1046, 2024年06月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Low-grade chronic inflammation contributes to both aging and the pathogenesis of age-related diseases. White adipose tissue (WAT) in obese individuals exhibits chronic inflammation, which is associated with obesity-related disorders. Aging exacerbates obesity-related inflammation in WAT; however, the molecular mechanisms underlying chronic inflammation and its exacerbation by aging remain unclear. Age-related decline in activity of the proteasome, a multisubunit proteolytic complex, has been implicated in age-related diseases. This study employed a mouse model with decreased proteasomal function that exhibits age-related phenotypes to investigate the impact of adipocyte senescence on WAT inflammation. Transgenic mice expressing proteasomal subunit β5t with weak chymotrypsin-like activity experience reduced lifespan and develop age-related phenotypes. Mice fed with a high-fat diet and experiencing proteasomal dysfunction exhibited increased WAT inflammation, increased infiltration of proinflammatory M1-like macrophages, and increased proinflammatory adipocytokine-like monocyte chemoattractant protein-1, plasminogen activator inhibitor-1, and tumor necrosis factor-α, which are all associated with activation of endoplasmic reticulum (ER) stress-related pathways. Impaired proteasomal activity also activated ER stress-related molecules and induced expression of proinflammatory adipocytokines in adipocyte-like cells differentiated from 3T3-L1 cells. Collectively, the results suggesed that impaired proteasomal activity increases ER stress and that subsequent inflammatory pathways play pivotal roles in WAT inflammation. Because proteasomal function declines with age, age-related proteasome impairment may be involved in obesity-related inflammation among elderly individuals.

Transcription factor Nrf2 activation regulates NETosis, endothelial injury, and kidney disease in myeloperoxidase-positive antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.
Yusho Ueda, Daigo Nakazawa, Saori Nishio, Satoka Shiratori-Aso, Takashi Kudo, Atsuko Miyoshi-Harashima, Kanako Watanabe-Kusunoki, Fumihiko Hattanda, Sari Iwasaki, Takahiro Tsuji, Utano Tomaru, Yasuaki Aratani, Mamiko Yamamoto, Akihiro Ishizu, Tatsuya Atsumi
Kidney international, 2024年03月25日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV) is a systemic autoimmune disease pathologically characterized by vascular necrosis with inflammation. During AAV development, activated neutrophils produce reactive oxygen species (ROS), leading to the aberrant formation of neutrophil extracellular traps (NETs) via NETosis and subsequent fibrinoid vascular necrosis. Nuclear factor-erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) functions as an intracellular defense system to counteract oxidative stress by providing antioxidant properties. Herein, we explored the role of Nrf2 in the pathogenesis of AAV. The role and mechanism of Nrf2 in ANCA-stimulated neutrophils and subsequent endothelial injury were evaluated in vitro using Nrf2 genetic deletion and Nrf2 activator treatment. In corresponding in vivo studies, the role of Nrf2 in ANCA-transfer AAV and spontaneous AAV murine models was examined. Pharmacological activation of Nrf2 in vitro suppressed ANCA-induced NET formation via the inhibition of ROS. In contrast, NET formation was enhanced in Nrf2-deficient neutrophils. Furthermore, Nrf2 activation protected endothelial cells from ANC-induced NETs-mediated injury. In vivo, Nrf2 activation ameliorated glomerulonephritis in two AAV models by upregulating antioxidants and inhibiting ROS-mediated NETs. Furthermore, Nrf2 activation restrained the expansion of splenic immune cells, including T lymphocytes and limited the infiltration of Th17 cells into the kidney. In contrast, Nrf2 genetic deficiency exacerbated vasculitis in a spontaneous AAV model. Thus, the pathophysiological process in AAV may be downregulated by Nrf2 activation, potentially leading to a new therapeutic strategy by regulating NETosis.

Autophagy inhibition-induced cytosolic DNA sensing combined with differentiation therapy induces irreversible myeloid differentiation in leukemia cells.
Tomohisa Baba, Utano Tomaru, Atsushi Hirao, Naofumi Mukaida, Yoshikazu Johmura
Cancer research communications, 2024年03月11日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Accumulating evidence indicates that various oncogenic mutations interfere with normal myeloid differentiation of leukemogenic cells during the early process of acute myeloid leukemia (AML) development. Differentiation therapy is a therapeutic strategy capable of terminating leukemic expansion by reactivating the differentiation potential; however, the plasticity and instability of leukemia cells counteract the establishment of treatments aimed at irreversibly inducing and maintaining their differentiation states. Based on our previous observation that autophagy inhibitor treatment induces the accumulation of cytosolic DNA and activation of cytosolic DNA-sensor signaling selectively in leukemia cells, we herein examined the synergistic effect of cytosolic DNA-sensor signaling activation with conventional differentiation therapy on AML. The combined treatment succeeded in inducing irreversible differentiation in AML cell lines. Mechanistically, cytosolic DNA was sensed by absent in melanoma 2 (AIM2), a cytosolic DNA sensor. Activation of the AIM2 inflammasome resulted in the accumulation of p21 through the inhibition of its proteasomal degradation, thereby facilitating the myeloid differentiation. Importantly, the combined therapy dramatically reduced the total leukemia cell counts and proportion of blast cells in the spleens of AML mice. Collectively, these findings indicate that the autophagy inhibition-cytosolic DNA-sensor signaling axis can potentiate AML differentiation therapy.

SLE・抗リン脂質抗体症候群:基礎 SLEモデルマウスにおける高脂血症はステロイドパルスが誘導する好中球細胞外トラップ(NETs)形成を促進する　　　　　　　　　　　　　　　
小川 帆貴, 小川 奈保, 荒井 粋心, 谷口 舞, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 68回, 508, 508, (一社)日本リウマチ学会, 2024年03月
日本語

SLE・抗リン脂質抗体症候群:基礎 ホスファチジルセリン依存性抗プロトロンビン抗体は好中球細胞外トラップを誘導する　　　　　　　　　　　　　　　
荒井 粋心, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 68回, 508, 508, (一社)日本リウマチ学会, 2024年03月
日本語

ループスマウスへのステロイドパルスは好中球細胞外トラップの形成を増加させる(Steroid pulse enhances neutrophil extracellular trap formation in lupus mice)　　　　　　　　　　　　　　　
小川 奈保, 小川 帆貴, 荒井 粋心, 谷口 舞, 内沢 萌々, 真鍋 陸, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 113, 1, 297, 297, (一社)日本病理学会, 2024年02月
英語

ベーチェット病における口内炎の原因究明(Investigation into the cause of stomatitis in Behcet's disease)　　　　　　　　　　　　　　　
真鍋 陸, 益田 紗季子, 西端 友香, 荒井 粋心, 谷口 舞, 内沢 萌々, 小川 奈保, 宮前 多佳子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 113, 1, 297, 297, (一社)日本病理学会, 2024年02月
英語

好中球細胞外トラップのDNase I抵抗性に対する治療的介入(Therapeutic interventions in DNase I resistance of neutrophil extracellular traps)　　　　　　　　　　　　　　　
内沢 萌々, 益田 紗季子, 中村 哲朗, 小川 奈保, 真鍋 陸, 谷口 舞, 荒井 粋心, 西端 友香, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 113, 1, 323, 323, (一社)日本病理学会, 2024年02月
英語

Polymorphisms of the PD-L1 gene 3'-untranslated region are associated with the expression of PD-L1 in non-small cell lung cancer.
Yoshihito Ohhara, Utano Tomaru, Ichiro Kinoshita, Kanako C Hatanaka, Takuro Noguchi, Yutaka Hatanaka, Toraji Amono, Yoshihiro Matsuno, Hirotoshi Dosaka-Akita
Genes, chromosomes & cancer, 63, 1, e23216, 2024年01月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Recent results show that polymorphisms of programmed death ligand 1 (PD-L1, also known as CD274 or B7-H1) might be used as a possible marker for effectiveness of chemotherapy and cancer risk. However, the effect of PD-L1 gene variations on PD-L1 expression remain unclear. Given the post-transcriptional machinery in tumor PD-L1 expression, we investigated single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the 3'-untranslated region (3'-UTR) of the PD-L1 gene, rs4143815 and rs4742098, using formalin-fixed paraffin-embedded sections of 154 patients with non-small cell lung cancers (NSCLCs). In rs4143815, the GG genotype showed significant association with PD-L1 expression (P = 0.032). In rs4742098, the AA genotype was significantly associated with histology and PD-L1 expression (P = 0.022 and P = 0.008, respectively). In multivariate logistic regression analysis, the AA genotype in rs4742098 was correlated with PD-L1 expression (odds ratio 0.408, P = 0.048). Interestingly, approximately 10% of the NSCLC cases showed somatic mutation when we compared genotypes of these SNPs between NSCLC tissues and non-tumor tissues from the same patients. In addition, cases with somatic mutation showed higher levels of PD-L1 expression than cases with germline mutation in rs4143815 GG. In conclusion, we demonstrated that the rs4143815 and rs4742098 SNPs in the 3'-UTR of PD-L1 were associated with tumor PD-L1 expression in NSCLCs.

Methylprednisolone pulse-enhanced neutrophil extracellular trap formation in mice with imiquimod-induced lupus-like disease, resulting in ischaemia of the femoral head cartilage.
Hodaka Ogawa, Shunichi Yokota, Yumeka Hosoi, Ayano Shindo, Naho Ogawa, Ryodai Yamamura, Tomohiro Shimizu, Issei Nakade, Suishin Arai, Mai Taniguchi, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Norimasa Iwasaki, Akihiro Ishizu
Lupus science & medicine, 10, 2, 2023年12月28日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, OBJECTIVES: Methylprednisolone (mPSL) pulse therapy is an essential option for patients with active systemic lupus erythematosus, but there is a risk of adverse events related to microcirculation disorders, including idiopathic osteonecrosis of the femoral head (ONFH). Recent studies have revealed that excessive neutrophil extracellular traps (NETs) are involved in microcirculation disorders. This study aimed to demonstrate that mPSL pulse could induce NETs in lupus mice and identify the factors contributing to this induction. METHODS: Six mice with imiquimod (IMQ)-induced lupus-like disease and six normal mice were intraperitoneally injected with mPSL on days 39 to 41, and five mice with IMQ-induced lupus-like disease and six normal mice were injected with phosphate-buffered saline. Pathological examinations were conducted to evaluate the ischaemic state of the femoral head and tissue infiltration of NET-forming neutrophils. Proteome analysis was performed to extract plasma proteins specifically elevated in mPSL-administered mice with IMQ-induced lupus-like disease, and their effects on NET formation were assessed in vitro. RESULTS: Mice with IMQ-induced lupus-like disease that received mPSL pulse demonstrated ischaemia of the femoral head cartilage with tissue infiltration of NET-forming neutrophils. Proteome analysis suggested that prenylcysteine oxidase 1 (PCYOX1) played a role in this phenomenon. The reaction of PCYOX1-containing very low-density lipoproteins (VLDL) with its substrate farnesylcysteine (FC) induced NETs in vitro. The combined addition of IMQ and mPSL synergistically enhanced VLDL-plus-FC-induced NET formation. CONCLUSION: PCYOX1 and related factors are worthy of attention to understand the underlying mechanisms and create novel therapeutic strategies for mPSL-mediated microcirculation disorders, including ONFH.

Bruton's tyrosine kinase is a possible therapeutic target in microscopic polyangiitis.
Issei Nakade, Yuto Tamura, Fuyu Hashimoto, Yuko Ariza, Shingo Hotta, Hirofumi Fujigaya, Suishin Arai, Mai Taniguchi, Hodaka Ogawa, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Arthritis research & therapy, 25, 1, 215, 215, 2023年11月06日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Bruton's tyrosine kinase (Btk) is an enzyme expressed in leukocytes other than T lymphocytes and plasma cells and involved in B-cell receptor- and Fcγ receptor (FcγR)-mediated signal transduction. Btk inhibitors potentially suppress autoantibody production due to the expected inhibitory ability of B lymphocyte differentiation into antibody-producing plasma cells and reduce FcγR-mediated neutrophil activation, including the release of neutrophil extracellular traps (NETs). Microscopic polyangiitis (MPA) is a systemic small-vessel vasculitis characterized by the pathogenic autoantibody, antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA) that reacts with myeloperoxidase (MPO). MPO and MPO-ANCA immune complex (IC)-induced FcγR-mediated NETs are critically involved in MPA pathogenesis. This study aimed to demonstrate the therapeutic efficacy of the Btk inhibitor tirabrutinib on MPA. METHODS: Various doses of tirabrutinib or vehicle were orally administered to Sprague-Dawley rats daily. Four weeks later, the number of peripheral B lymphocytes was counted, and Btk phosphorylation in B lymphocytes was evaluated by flow cytometry. Human peripheral blood neutrophils were stimulated by MPO and anti-MPO antibody ICs (MPO and anti-MPO-ICs), and Btk and its downstream Vav phosphorylation were assessed by western blotting. The effects of tirabrutinib on MPO and anti-MPO-IC-induced NET formation were examined in vitro. Wistar Kyoto rats were immunized with human MPO to induce experimental MPA and given drug-free or tirabrutinib-containing feed (0.0037% or 0.012%) from day 0 or 28. All rats were euthanized on day 42 for serological and histological evaluation. RESULTS: Tirabrutinib inhibited Btk phosphorylation without decreasing B lymphocytes in vivo. Neutrophil Btk and Vav were phosphorylated when stimulated with MPO and anti-MPO-ICs. Tirabrutinib suppressed MPO and anti-MPO-IC-induced NET formation in vitro and ameliorated experimental MPA in a dose-dependent manner in vivo. Although MPO-ANCA production was not affected, NET-forming neutrophils in the blood were significantly reduced by tirabrutinib. CONCLUSIONS: The Btk inhibitor tirabrutinib suppressed MPO and anti-MPO-IC-induced NET formation in vitro and ameliorated experimental MPA by reducing NET-forming neutrophils but not decreasing MPO-ANCA titer in vivo. This study suggests that Btk is a possible therapeutic target in MPA.

Inhibition of Toll-like receptor 4 and Interleukin-1 receptor prevent SARS-CoV-2 mediated kidney injury.
Daigo Nakazawa, Yohei Takeda, Masatoshi Kanda, Utano Tomaru, Haruko Ogawa, Takashi Kudo, Satoka Shiratori-Aso, Kanako Watanabe-Kusunoki, Yusho Ueda, Atsuko Miyoshi, Fumihiko Hattanda, Saori Nishio, Ryo Uozumi, Akihiro Ishizu, Tatsuya Atsumi
Cell death discovery, 9, 1, 293, 293, 2023年08月10日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Acute kidney injury (AKI) is a common and severe complication of the coronavirus disease 2019 (COVID-19). Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) directly affects the glomerular and tubular epithelial cells to induce AKI; however, its pathophysiology remains unclear. Here, we explored the underlying mechanisms and therapeutic targets of renal involvement in COVID-19. We developed an in vitro human kidney cellular model, including immortalized tubular epithelial and endothelial cell lines, demonstrating that SARS-CoV-2 directly triggers cell death. To identify the molecular targets in the process of SARS-CoV-2-mediated cell injury, we performed transcriptional analysis using RNA sequencing. Tubular epithelial cells were more prone to dying by SARS-CoV-2 than endothelial cells; however, SARS-CoV-2 did not replicate in renal cells, distinct from VeroE6/transmembrane protease serine 2 cells. Transcriptomic analysis revealed increased inflammatory and immune-related gene expression levels in renal cells incubated with SARS-CoV-2. Toll-like receptor (TLR) 3 in renal cells recognized viral RNA and underwent cell death. Furthermore, analysis of upstream regulators identified several key transcriptional regulators. Among them, inhibition of the interleukin-1 receptor (IL-1R) and TLR4 pathways protects tubular epithelial and endothelial cells from injury via regulation of the signal transducer and activator of transcription protein-3/nuclear factor-kB pathway. Our results reveal that SARS-CoV-2 directly injures renal cells via the proinflammatory response without viral replication, and that IL-1R and TLR4 may be used as therapeutic targets for SARS-CoV-2 mediated kidney injury.

CD47 blockade ameliorates autoimmune vasculitis via efferocytosis of neutrophil extracellular traps.
Satoka Shiratori-Aso, Daigo Nakazawa, Takashi Kudo, Masatoshi Kanda, Yusho Ueda, Kanako Watanabe-Kusunoki, Saori Nishio, Sari Iwasaki, Takahiro Tsuji, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Tatsuya Atsumi
JCI insight, 2023年06月27日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Neutrophil extracellular trap (NET) formation contributes to immune defense and is a distinct form of cell death. Excessive NET formation is found in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV), contributing to disease progression. The clearance of dead cells by macrophages, a process known as efferocytosis, is regulated by the CD47-mediated "don't eat me" signal. Hence, we hypothesized that pathogenic NETs in AAV escape from efferocytosis via the CD47 signaling pathway, resulting in the development of necrotizing vasculitis. Immunostaining for CD47 in human renal tissues revealed high CD47 expression in crescentic glomerular lesions of patients with AAV. In ex vivo studies, ANCA-induced netting neutrophils increased the expression of CD47 with the reduction of efferocytosis. After efferocytosis, macrophages displayed pro-inflammatory phenotypes. The blockade of CD47 in spontaneous crescentic glomerulonephritis-forming/Kinjoh (SCG/Kj) mice ameliorated renal disease and reduced myeloperoxidase (MPO)-ANCA titers with a reduction in NETs formation. Thus, CD47 blockade would protect against developing glomerulonephritis in AAV via restored efferocytosis of ANCA-induced NETs.

Congenital melanocytic nevus syndrome(CMNS)疑い患者に発生し、肺原発性と推定された悪性黒色腫の一例　　　　　　　　　　　　　　　
大川 紘弥, 中里 信一, 若林 健人, 清水 亜衣, 高桑 恵美, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 藤原 晶, 松野 吉宏
日本病理学会会誌, 112, 1, 326, 326, (一社)日本病理学会, 2023年03月
日本語

EGFR変異陽性肺癌におけるCD24発現の検討　　　　　　　　　　　　　　　
椎谷 研彦, 野口 卓郎, 外丸 詩野, 有賀 伸, 高島 雄太, 品川 尚文, 木下 一郎, 松野 吉宏, 榊原 純, 秋田 弘俊
日本病理学会会誌, 112, 1, 247, 247, (一社)日本病理学会, 2023年03月
日本語

ANCA関連血管炎に対するアバコパンを含む新規治療 C5a受容体拮抗薬と好中球エラスターゼ阻害剤の好中球活性化抑制比較　　　　　　　　　　　　　　　
荒井 粋心, 西端 友香, 谷口 舞, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 67回, 629, 629, (一社)日本リウマチ学会, 2023年03月
日本語

ANCA関連血管炎に対するアバコパンを含む新規治療 Cathepsin C阻害による好中球細胞外トラップ形成抑制　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 荒井 粋心, 谷口 舞, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 67回, 629, 629, (一社)日本リウマチ学会, 2023年03月
日本語

ANCA関連血管炎に対するアバコパンを含む新規治療 好中球細胞外トラップにDNase I抵抗性を付与するタンパクの同定　　　　　　　　　　　　　　　
谷口 舞, 益田 紗季子, 中村 哲朗, 荒井 粋心, 西端 友香, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 67回, 630, 630, (一社)日本リウマチ学会, 2023年03月
日本語

ベーチェット病 ベーチェット病における口内炎の発生原因の解明　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 西端 友香, 川邊 智宏, 宮前 多佳子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 67回, 649, 649, (一社)日本リウマチ学会, 2023年03月
日本語

自己抗体から紐解く疾患の病理病態 ANCA関連血管炎におけるintermolecular epitope spreadingによる抗GBM抗体の産生　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 112, 1, 196, 196, (一社)日本病理学会, 2023年03月
日本語

SLEモデルマウスへのステロイドパルスは好中球細胞外トラップを誘導する　　　　　　　　　　　　　　　
小川 帆貴, 横田 隼一, 清水 智弘, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 岩崎 倫政, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 67回, 886, 886, (一社)日本リウマチ学会, 2023年03月
日本語

NKG2D Ligand Expression Induced by Oxidative Stress Mitigates Cutaneous Ischemia-Reperfusion Injury.
Keishi Makita, Noriyuki Otsuka, Utano Tomaru, Koji Taniguchi, Masanori Kasahara
The journal of histochemistry and cytochemistry : official journal of the Histochemistry Society, 71, 2, 61, 72, 2023年02月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Pressure ulcers represent a crucial clinical problem, especially in hospitalized patients. Ischemia-reperfusion (I-R) is an important cause of these lesions. Natural killer (NK), invariant NK T (iNKT), and dendritic epidermal T-cells, which express the natural killer group 2, member D (NKG2D) receptor, have been reported to have physiological roles in skin tissue repair and wound healing. However, a role for NKG2D-NKG2D ligand interactions in I-R-induced skin injury has not been determined. Using a murine pressure ulcer model, we demonstrated that I-R-induced ulcers in NKG2D-deficient mice were larger than those in wild-type or T-cell receptor δ knockout mice. Histopathological evaluation revealed that accumulation of macrophages and neutrophils at the peripheral deep dermis and subcutaneous tissue of the ulcers was enhanced in NKG2D-deficient mice. Rae-1 mRNA, which encodes an NKG2D ligand, was induced, and RAE-1 protein was detected immunohistochemically in fibroblasts and inflammatory cells in the dermis after reperfusion. RAE-1 expression was also increased in primary mouse fibroblasts treated with sodium arsenite. These results suggested that NKG2D ligand expression was induced by oxidative stress after I-R injury and support a putative role for this ligand in wound repair. Furthermore, the influx of NKG2D-positive cells at I-R sites may mitigate pressure ulcers via NKG2D-NKG2D ligand interactions.

巨細胞性動脈炎の診断に寄与する新たな超音波所見 生検所見との比較に基づく検討　　　　　　　　　　　　　　　
工藤 悠輔, 原 花梨, 村山 迪史, 加賀 早苗, 表原 里実, 岩井 孝仁, 進藤 由衣香, 菊池 桃佳, 加藤 将, 外丸 詩野, 松野 吉宏, 石津 明洋
脈管学, 63, 1, 16, 16, (一社)日本脈管学会, 2023年02月
日本語

COVID-19関連を含むIgA血管炎皮膚生検標本を使用したNeutrophil Extracellular Traps(NETs)の検証　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 横山 華英, 池田 高治, 西端 友香, 益田 紗季子, 石津 明洋, 外丸 詩野
日本皮膚科学会雑誌, 133, 2, 254, 254, (公社)日本皮膚科学会, 2023年02月
日本語

感染症と血管炎 COVID-19発症後およびCOVID-19ワクチン接種後IgA血管炎の皮膚生検組織における好中球細胞外トラップの沈着 COVID-19非関連IgA血管炎との比較　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 西端 友香, 外丸 詩野, 横山 華英, 池田 高治, 川上 民裕, 石津 明洋
脈管学, 63, 1, 10, 11, (一社)日本脈管学会, 2023年02月
日本語

無症候性血尿を呈した抗糸球体基底膜(GBM)抗体陽性症例の血清を用いた抗体解析　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 佐藤 雅之, 長森 恒久, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 63, 1, 13, 14, (一社)日本脈管学会, 2023年02月
日本語

皮膚血管炎動物モデルの完成　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 中出 一生, 田村 宥人, 伊藤 吹夕, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 63, 1, 15, 15, (一社)日本脈管学会, 2023年02月
日本語

巨細胞性動脈炎の診断に寄与する新たな超音波所見 生検所見との比較に基づく検討　　　　　　　　　　　　　　　
工藤 悠輔, 原 花梨, 村山 迪史, 加賀 早苗, 表原 里実, 岩井 孝仁, 進藤 由衣香, 菊池 桃佳, 加藤 将, 外丸 詩野, 松野 吉宏, 石津 明洋
脈管学, 63, 1, 16, 16, (一社)日本脈管学会, 2023年02月
日本語

EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancer cells perturbs innate immune signaling pathways in the tumor microenvironment.
Akihiko Shiiya, Takuro Noguchi, Utano Tomaru, Shin Ariga, Yuta Takashima, Yoshihito Ohhara, Jun Taguchi, Satoshi Takeuchi, Yasushi Shimizu, Ichiro Kinoshita, Tomonobu Koizumi, Yoshihiro Matsuno, Naofumi Shinagawa, Jun Sakakibara-Konishi, Hirotoshi Dosaka-Akita
Cancer science, 2022年12月18日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Epidermal growth factor receptor (EGFR)-tyrosine kinase inhibitors (TKIs) elicit potent cell cycle arrest in EGFR-mutant non-small-cell lung cancer (NSCLC) cells. However, little is known about the mechanisms through which these drugs alter the tumor phenotype that contributes to the immune escape of EGFR-mutant cells. Using EGFR-mutant NSCLC cell lines and tissue samples from patients, we investigated the changes in immune checkpoints expressed in tumor cells following EGFR inhibition. Subsequently, we also analyzed the role of soluble factors from the dying tumor cells in the activation of immune signaling pathways involved in therapy resistance. Upon EGFR-TKI treatment, we found that EGFR-mutant cells upregulated the expression of innate immune checkpoint CD24 in vitro. We then analyzed biopsy samples from six patients who developed resistance to a first-generation EGFR-TKI without the acquired T790M mutation. Immunohistochemistry revealed that levels of tumor CD24 expression were increased upon treatment compared with those from pre-treatment samples. Monocyte-derived macrophages facilitated antibody-dependent cellular phagocytosis when EGFR-TKI-treated EGFR-mutant cells were incubated with anti-CD24 antibodies in vitro, suggesting that CD24 may be a therapeutical target for EGFR-mutant lung cancer. Moreover, EGFR inhibition accelerated the release of cell-free DNA (cfDNA) from dying tumor cells, which activated the type I interferon signaling pathways in human THP-1 monocytes in a stimulator of interferon genes-dependent manner. Our study indicates that EGFR inhibition in EGFR-mutant NSCLC cells fosters a tumor microenvironment associated with immune escape. Thus, CD24 targeted therapy and cfDNA monitoring may contribute to improved treatment outcomes in patients with EGFR-mutant NSCLC.

Low disease activity of microscopic polyangiitis in patients with anti-myosin light chain 6 antibody that disrupts actin rearrangement necessary for neutrophil extracellular trap formation.
Miku Yoshinari, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Yoshihiro Arimura, Koichi Amano, Yukio Yuzawa, Ken-Ei Sada, Tatsuya Atsumi, Hiroaki Dobashi, Hitoshi Hasegawa, Masayoshi Harigai, Seiichi Matsuo, Hirofumi Makino, Akihiro Ishizu
Arthritis research & therapy, 24, 1, 274, 274, 2022年12月16日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Neutrophil extracellular traps (NETs) are critically involved in microscopic polyangiitis (MPA) pathogenesis, and some patients with MPA possess anti-NET antibody (ANETA). Anti-myosin light chain 6 (MYL6) antibody is an ANETA that affects NETs. This study aimed to determine the significance of anti-MYL6 antibody in MPA. METHODS: The influence of anti-MYL6 antibody on NET formation and actin rearrangement necessary for NET formation was assessed by fluorescent staining. An enzyme-linked immunosorbent assay was established to detect serum anti-MYL6 antibody, and the prevalence of this antibody in MPA was determined. Furthermore, the disease activity and response to remission-induction therapy of MPA were compared between anti-MYL6 antibody-positive and anti-MYL6 antibody-negative MPA patients. RESULTS: Anti-MYL6 antibody disrupted G-actin polymerization into F-actin, suppressing phorbol 12-myristate 13-acetate-induced NET formation. Serum anti-MYL6 antibody was detected in 7 of 59 patients with MPA. The Birmingham vasculitis activity score (BVAS) of anti-MYL6 antibody-positive MPA patients was significantly lower than anti-MYL6 antibody-negative MPA patients. Among the nine BVAS evaluation items, the cutaneous, cardiovascular, and nervous system scores of anti-MYL6 antibody-positive MPA patients were significantly lower than anti-MYL6 antibody-negative MPA patients, although other items, including the renal and chest scores, were equivalent between the two groups. The proportion of patients with remission 6 months after initiation of remission-induction therapy in anti-MYL6 antibody-positive MPA patients was significantly higher than in anti-MYL6 antibody-negative MPA patients. CONCLUSIONS: Collective findings suggested that anti-MYL6 antibody disrupted actin rearrangement necessary for NET formation and could reduce the disease activity of MPA.

Similar deposition of neutrophil extracellular traps in the dermis among COVID-19-associated IgA vasculitis, post-COVID-19 vaccination IgA vasculitis, and COVID-19-unrelated IgA vasculitis.
Tamihiro Kawakami, Kae Yokoyama, Takaharu Ikeda, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
The Journal of dermatology, 50, 5, e151-e152, 2022年12月15日, ［国際誌］
英語

正常ラットにヒストン皮下注射後,抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体と抗リソソーム膜タンパク質2抗体の静脈注射により,皮膚血管炎の発症に成功した　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 中出 一生, 田村 宥人, 伊藤 吹夕, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会プログラム・抄録集, 52回, 215, 215, (一社)日本皮膚免疫アレルギー学会, 2022年12月
日本語

正常ラットにヒストン皮下注射後,抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体と抗リソソーム膜タンパク質2抗体の静脈注射により,皮膚血管炎の発症に成功した　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 中出 一生, 田村 宥人, 伊藤 吹夕, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会プログラム・抄録集, 52回, 215, 215, (一社)日本皮膚免疫アレルギー学会, 2022年12月
日本語

A Novel Antineutrophil Extracellular Trap Antibody Targeting Myosin Light Chain 6 in Microscopic Polyangiitis.
Miku Yoshinari, Fumihiko Hattanda, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
The Journal of rheumatology, 49, 11, 1286, 1288, 2022年11月, ［国際誌］
英語

Transcriptional dynamics of granulocytes in direct response to incubation with SARS-CoV-2.
Daigo Nakazawa, Yohei Takeda, Masatoshi Kanda, Utano Tomaru, Haruko Ogawa, Takashi Kudo, Satoka Shiratori-Aso, Kanako Watanabe-Kusunoki, Yusho Ueda, Atsuko Miyoshi, Fumihiko Hattanda, Saori Nishio, Ryo Uozumi, Akihiro Ishizu, Tatsuya Atsumi
FEBS open bio, 2022年10月22日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Severe coronavirus disease 2019 (COVID-19) is characterized by acute respiratory distress syndrome and multiple organ dysfunction, in which the host immune response plays a pivotal role. Excessive neutrophil activation and subsequent superfluity of neutrophil extracellular traps (NETs) can lead to tissue damage, and several studies have shown the involvement of neutrophils in severe COVID-19. However, the detailed responses of each neutrophil subset to SARS-CoV-2 infection has not been fully described. To explore this issue, we incubated normal-density granulocytes (NDGs) and low-density granulocytes (LDGs) with different viral titers of SARS-CoV-2. NDGs form NETs with chromatin fibers in response to SARS-CoV-2, whereas LDGs incubated with SARS-CoV-2 display a distinct morphology with condensed nuclei and moderate transcriptional changes. Based on these transcriptional changes, we suggest that AGO2 possibly plays a role in LDG regulation in response to SARS-CoV-2.

ベーチェット病皮下の血栓性静脈炎におけるNeutrophil Extracellular Trapsの発現
川上 民裕, 横山 華英, 池田 高治, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
アレルギー, 71, 6-7, 870, 870, (一社)日本アレルギー学会, 2022年08月
日本語

ベーチェット病皮膚生検標本を使用したNETsの検証　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 横山 華英, 池田 高治, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
西日本皮膚科, 84, 4, 371, 371, 日本皮膚科学会-西部支部, 2022年08月
日本語

ベーチェット病皮下の血栓性静脈炎におけるNeutrophil Extracellular Trapsの発現
川上 民裕, 横山 華英, 池田 高治, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
アレルギー, 71, 6-7, 870, 870, (一社)日本アレルギー学会, 2022年08月
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Cyclophilin D regulates NETosis and inflammation in myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.
Takashi Kudo, Daigo Nakazawa, Kanako Watanabe-Kusunoki, Masatoshi Kanda, Satoka Shiratori-Aso, Nobuya Abe, Saori Nishio, Jun-Ichiro Koga, Sari Iwasaki, Takahiro Tsuji, Yuichiro Fukasawa, Miwako Yamasaki, Masahiko Watanabe, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Masaaki Murakami, Yasuaki Aratani, Akihiro Ishizu, Tatsuya Atsumi
Arthritis & rheumatology (Hoboken, N.J.), 75, 1, 71, 83, 2022年07月29日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, OBJECTIVE: Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV) is pathologically characterized by focal fibrinoid necrosis where ANCA-mediated neutrophil extracellular trap (NET) formation and subsequent endothelial necrosis occurs. Cyclophilin D (CypD) plays an important role in mediating cell necrosis and inflammation via opening of mitochondrial permeability transition pores (mPTP). Here, we examined the role of CypD in AAV pathogenesis. METHODS: In vitro, the role and mechanism of CypD in ANCA-stimulated neutrophils were assessed by immunostaining and electron microscopy. A comprehensive RNA sequencing analysis was performed on ANCA-treated murine neutrophils. To investigate the role of CypD in vivo, an-anti-MPO IgG-transfer AAV model or spontaneous AAV model mice were induced in CypD knockout or wild-type mice. RESULTS: In vitro, pharmacological and genetic inhibition of CypD suppressed ANCA-induced NET formation via the suppression of reactive oxygen species/cytochrome c release from the mitochondria. The analysis of RNA sequencing in ANCA-treated murine neutrophils revealed the involvement of inflammatory responses, and CypD deficiency reduced ANCA-induced alterations in gene expression. Furthermore, the upstream regulator analysis revealed the relevance of intracellular calcium (CypD activator) and cyclosporin (CypD inhibitor) in ANCA stimulation, indicating that CypD-dependent mPTP opening is associated with ANCA-induced neutrophil activation and NETosis. In both AAV models, the genetic deletion of CypD ameliorated crescentic glomerulonephritis via the inhibition of CypD-dependent neutrophil and endothelial necrosis. CONCLUSIONS: CypD targeting is a novel and specific therapeutic strategy for AAV via the resolution of necrotizing vasculitis.

Typical cutaneous small-vessel vasculitis induced by combined injection of antiphosphatidylserine/prothrombin complex antibody and anti-LAMP-2 antibody in normal rats.
Tamihiro Kawakami, Issei Nakade, Yuto Tamura, Fuyu Ito, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
The Journal of dermatology, 49, 12, 1233, 1237, 2022年07月25日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, We previously reported that IgA vasculitis and cutaneous arteritis could be dependently associated with the presence of the antiphosphatidylserine/prothrombin complex (anti-PS/PT) antibody and lysosomal-associated membrane protein-2 (LAMP-2). The copy number of LAMP-2 mRNA in skin tissue samples from rats with cutaneous vasculitis induced by intravenous administration of anti-PS/PT antibody after subcutaneous histone injection was significantly higher than in those without cutaneous vasculitis. We found LAMP-2 protein overexpression in neutrophils and vascular endothelial cells of the affected blood vessels in rats with cutaneous vasculitis induced by intravenous administration of anti-PS/PT antibody after cutaneous priming by histones. We found typical cutaneous small-vessel vasculitis in the skin of rats given intravenous injection of both anti-PS/PT antibody and anti-LAMP-2 antibody after cutaneous priming by histones. We suggested that the introduction of skin local histones and anti-PS/PT antibody in serum could move LAMP-2 to the cell surface of neutrophils and vascular endothelial cells, and that anti-LAMP-2 antibody could bridge these cells through antigen-specific binding in typical cutaneous small-vessel vasculitis.

Presence of neutrophil extracellular traps in superficial venous thrombosis of Behçet's disease.
Tamihiro Kawakami, Kae Yokoyama, Takaharu Ikeda, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
The Journal of dermatology, 49, 7, 741, 745, 2022年04月17日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Behçet's disease (BD) has a heterogeneous spectrum of disease manifestations featuring the involvement of different organs and can be characterized with different symptoms depending on the clinical department in charge. We retrospectively reviewed BD patients seen at our hospital and investigated the presence of neutrophils producing neutrophil extracellular traps (NET) in those patients. Immunolabeling of myeloperoxidase and histone citrullination proteins was performed on skin biopsies from three BD patients who had skin biopsy-proven superficial vein thrombophlebitis in their erythema nodosum-like lesions. We observed a higher proportion of female patients and a higher incidence of acne-like eruptions among BD patients seen at our dermatology department, while there was a higher incidence of ocular and gastrointestinal involvement among BD patients treated in other departments. We suggest that sex statistical trends could lead to the co-development of different manifestations and may help clinicians choose the best therapeutic approaches, tailoring them to the specific phenotype of the patient rather than one based on single disease manifestations. NET were found in neutrophils of panniculitis concurrent with superficial vein thrombophlebitis. We suggest that the pathogenesis of BD-related thrombosis could be associated with neutrophil activation and NET are released in the panniculitis of affected skin lesions, erythema nodosum-like lesions.

肺病変にステロイドが奏功したPOIKTMPの1例(アンコール演題)
佐藤 理子, 鈴木 雅, 猪狩 智生, 中村 友彦, 高橋 桂, 佐々木 真知子, 木村 孔一, 木村 裕樹, 宮内 俊成, 乃村 俊史, 氏家 英之, 山口 直子, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 今野 哲
日本呼吸器学会誌, 11, 増刊, 272, 272, (一社)日本呼吸器学会, 2022年04月
日本語

Phorbol 12-myristate 13-acetate stimulation under hypoxia induces nuclear swelling with DNA outflow but not extracellular trap formation of neutrophils.
Sakiko Masuda, Kurumi Kato, Misato Ishibashi, Yuka Nishibata, Ayako Sugimoto, Daigo Nakazawa, Satoshi Tanaka, Utano Tomaru, Ichizo Tsujino, Akihiro Ishizu
Experimental and molecular pathology, 125, 104754, 104754, 2022年04月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Neutrophils stand sentinel over infection and possess diverse antimicrobial weapons, including neutrophil extracellular traps (NETs). NETs are composed of web-like extracellular DNA decorated with antimicrobial substances and can trap and eliminate invading microorganisms. Although phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) is a potent NET inducer, previous studies have demonstrated that not all neutrophils exhibit NET formation even if stimulated by PMA at high concentrations. This study first showed that some neutrophils stimulated by PMA displayed a swollen nucleus but not NET formation and that hypoxic environments suppressed the NET release. Next, characterization of PMA-stimulated neutrophils with a swollen nucleus was accomplished by differentiating between suicidal-type NETosis and apoptosis. Furthermore, the significance of the phenomenon was examined using formalin-fixed, paraffin-embedded human lung disease tissues with and without pneumonia. As a result, histone H3 citrullination, DNA outflow, propidium iodide labeling, resistance to DNase I, and suspended actin rearrangement were characteristics of PMA-stimulated neutrophils with a swollen nucleus distinct from neutrophils that underwent either suicidal-type NETosis or apoptosis. Neutrophils stimulated by PMA under hypoxic conditions secreted matrix metalloproteinase-9 cytotoxic to human lung-derived fibroblasts. Further, deposition of neutrophil-derived citrullinated histone H3+ chromatin substances in pulmonary lesions was greater in patients with pneumonia than in patients without pneumonia and positively correlated with hypoxia-inducible factor-1α expression. The collective findings suggested that neutrophils activated under hypoxic conditions could be putative modulators of hypoxia-related disease manifestations.

肺硬化性肺胞上皮腫および腺癌が同一結節内に併存した一例　　　　　　　　　　　　　　　
木内 隆之, 木内 静香, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 渡邊 幹夫, 松野 吉宏
日本病理学会会誌, 111, 1, 327, 327, (一社)日本病理学会, 2022年03月
日本語

好中球細胞外トラップにDNase I抵抗性を付与するタンパクの探索　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 北野 翔大, 西端 友香, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 111, 1, 214, 214, (一社)日本病理学会, 2022年03月
日本語

SLE・抗リン脂質抗体症候群:基礎 全身性エリテマトーデスへのステロイドパルスが好中球細胞外トラップ形成に及ぼす影響　　　　　　　　　　　　　　　
小川 帆貴, 横田 隼一, 清水 智弘, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 岩崎 倫政, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 66回, 347, 347, (一社)日本リウマチ学会, 2022年03月
日本語

ANCA関連血管炎:基礎研究・予後予測因子 ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤チラブルチニブによるMPO-ANCA関連血管炎誘導モデルの発症抑制　　　　　　　　　　　　　　　
中出 一生, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 66回, 406, 406, (一社)日本リウマチ学会, 2022年03月
日本語

ANCA関連血管炎:基礎研究・予後予測因子 MPO-ANCA関連血管炎モデルにおける新規好中球機能制御化合物薬の抑制効果　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 66回, 407, 407, (一社)日本リウマチ学会, 2022年03月
日本語

SLE・抗リン脂質抗体症候群:基礎 全身性エリテマトーデスへのステロイドパルスが好中球細胞外トラップ形成に及ぼす影響　　　　　　　　　　　　　　　
小川 帆貴, 横田 隼一, 清水 智弘, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 岩崎 倫政, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 66回, 347, 347, (一社)日本リウマチ学会, 2022年03月
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Possible implication of intermolecular epitope spreading in the production of anti-glomerular basement membrane antibody in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis.
Yuka Nishibata, Mayu Nonokawa, Yuto Tamura, Rio Higashi, Ku Suzuki, Hideyuki Hayashi, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Satoshi Tanaka, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Clinical and experimental rheumatology, 40, 4, 691, 704, 2022年02月04日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, OBJECTIVES: Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV) is sometimes complicated by anti-glomerular basement membrane (GBM) disease. Proteases, including elastase, released from neutrophils activated by ANCA are implicated in the pathogenesis of AAV. Epitopes of anti-GBM antibody exist in the α3-subunit non-collagenous (NC1) domain of collagen type IV [Col (IV)]. This region, called α3(IV)NC1, is structurally cryptic. This study aimed to determine the production mechanism of anti-GBM antibody in AAV. METHODS: We first examined whether α3(IV)NC1 could be revealed by the digestion of formalin-fixed, paraffin-embedded (FFPE) normal kidney sections and Col (IV) by proteases, including neutrophil elastase, using immunohistochemistry (IHC) and enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA). Next, the reveal of α3(IV)NC1 and the infiltration of CD11c+ macrophages in the affected kidneys were evaluated by IHC and immunofluorescent staining using FFPE sections. Finally, the production of anti-GBM antibody in AAV rats was determined by ELISA. RESULTS: α3(IV)NC1 was revealed by the digestion of FFPE normal kidney sections and Col (IV) by proteases. Although the reveal of α3(IV)NC1 was observed in sclerotic glomeruli regardless of causative diseases, CD11c+ macrophages near α3(IV)NC1 were characteristics of AAV. Anti-GBM antibody was produced subsequent to ANCA in some AAV rats. IHC demonstrated the reveal of α3(IV)NC1 in affected renal tissues and the infiltration of CD11c+ macrophages around the sites. CONCLUSIONS: The collective findings suggest that, in AAV, proteases released from neutrophils activated by ANCA digest Col (IV) and result in the reveal of α3(IV)NC1, CD11c+ macrophages present GBM epitopes, and then the host's immune system produce anti-GBM antibody.

結節性多発動脈炎と皮膚動脈炎の皮膚生検画像の人工知能による鑑別　　　　　　　　　　　　　　　
柏 航, 加藤 千恵次, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 川上 民裕, 石津 明洋
脈管学, 62, 2, 8, 8, (一社)日本脈管学会, 2022年02月
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結節性多発動脈炎と皮膚動脈炎の皮膚生検画像の人工知能による鑑別　　　　　　　　　　　　　　　
柏 航, 加藤 千恵次, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 川上 民裕, 石津 明洋
脈管学, 62, 2, 8, 8, (一社)日本脈管学会, 2022年02月
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抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体による皮膚血管炎動物モデルの完成　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 董 宇鵬, 田村 宥人, 吉成 未来, 西端 友香, 益田 紗季子, 石津 明洋, 外丸 詩野
日本皮膚科学会雑誌, 132, 1, 91, 91, (公社)日本皮膚科学会, 2022年01月
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抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体による皮膚血管炎動物モデルの完成　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 董 宇鵬, 田村 宥人, 吉成 未来, 西端 友香, 益田 紗季子, 石津 明洋, 外丸 詩野
日本皮膚科学会雑誌, 132, 1, 91, 91, (公社)日本皮膚科学会, 2022年01月
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Neutrophil fixation protocols suitable for substrates to detect anti-neutrophil cytoplasmic antibodies by indirect immunofluorescence
Yuka Nishibata, Shun Matsuzawa, Yosuke Satomura, Takeshi Ohtsuka, Motoki Kuhara, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
PATHOLOGY RESEARCH AND PRACTICE, 228, 2021年12月
英語, 研究論文（学術雑誌）

Neutrophil fixation protocols suitable for substrates to detect anti-neutrophil cytoplasmic antibodies by indirect immunofluorescence.
Yuka Nishibata, Shun Matsuzawa, Yosuke Satomura, Takeshi Ohtsuka, Motoki Kuhara, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Pathology, research and practice, 228, 153661, 153661, 2021年12月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCAs) are autoantibodies that recognize neutrophil cytoplasmic antigens. The major ANCA antigens are myeloperoxidase and proteinase 3. Necrotizing small vessel vasculitis accompanied by ANCA production is called ANCA-associated vasculitis (AAV). In addition to AAV, ANCA is sometimes produced in patients with connective tissue diseases, such as systemic lupus erythematosus, and inflammatory bowel diseases. Indirect immunofluorescence (IIF) and enzyme immunoassay (EIA) have been used to detect ANCAs. Recently, the accuracy of EIA has improved and it has become the gold standard for ANCA detection. However, IIF does not lose its role in ANCA detection because EIA cannot detect ANCAs that recognize antigens other than those coated on the plate. For IIF, neutrophil substrates prepared with two different fixations, namely, ethanol fixation and formalin fixation, are used. There is a recommended protocol for ethanol fixation but not for formalin fixation. This study prepared neutrophil substrates according to the recommended protocol for ethanol fixation and protocols in the literature and original protocols for formalin fixation and then examined ANCA specificity and how storage period would influence the number of cells, antigen distribution, and antigenicity of the substrates. As a result, the number of cells and antigen distribution did not change after storage for up to 2 months regardless of fixation protocols, whereas a time-dependent decline in ANCA antigenicity and a fixation protocol-dependent difference in ANCA specificity were observed. How neutrophils are fixed on the glass slide needs to be checked upon evaluation of ANCAs by IIF.

免疫疾患の形態病理学的理解 ヒストン皮下注射と抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体静脈注射から完成した皮膚血管炎の動物モデル　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 田村 宥人, 董 宇鵬, 吉成 未来, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本臨床免疫学会総会プログラム・抄録集, 49回, 58, 58, (一社)日本臨床免疫学会, 2021年10月
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膠原病・自己免疫疾患 皮膚血管炎動物モデルの完成と抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体
川上 民裕, 田村 宥人, 董 宇鵬, 吉成 未来, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
アレルギー, 70, 6-7, 809, 809, (一社)日本アレルギー学会, 2021年08月
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Expression of the immunoproteasome subunit β5i in non-small cell lung carcinomas.
Takayuki Kiuchi, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Makoto Imagawa, Sari Iwasaki, Akira Suzuki, Noriyuki Otsuka, Yoshihito Ohhara, Ichiro Kinoshita, Yoshihiro Matsuno, Hirotoshi Dosaka-Akita, Masanori Kasahara
Journal of clinical pathology, 74, 5, 300, 306, 2021年05月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, AIM: The immunoproteasome is a specific proteasome isoform whose proteolytic activity enhances the generation of antigenic peptides to be presented by major histocompatibility complex class I molecules to CD8+ T cells. Physiologically, it is expressed abundantly in immune cells and is induced in somatic cells by cytokines, especially interferon-γ. Recently, variable expression of immunoproteasomes has been demonstrated in different types of cancers. However, the clinical significance of immunoproteasome expression in malignant tumours is poorly understood. In this study, we performed clinicopathological evaluation of immunoproteasome subunit β5i in non-small cell lung carcinomas (NSCLCs). METHODS: Tumour tissues were collected from 155 patients with NSCLCs, and immunohistochemical analysis for β5i was performed in relation to the prognosis of patients. RESULTS: High expression of β5i was found in about 20% of all NSCLCs and was found significantly more frequently (40%) in the adenocarcinoma subset. High expression of β5i was associated with a better 5-year relative survival rate in patients with pStage I to II adenocarcinoma and was also a significant and independent favourable prognostic factor in adenocarcinoma patients. In addition, when we performed in vitro analysis using NSCLC cell lines, combined treatment with the immunoproteasome-specific inhibitor ONX0914 and the proteasome inhibitor MG132 enhanced cell death in β5i-expressing NSCLC cell lines. CONCLUSION: The expression of immunoproteasome can be explored as both a prognostic factor and a potential therapeutic target in NSCLCs. Since immunoproteasomes have crucial role in the antigen presentation, further studies may help to provide essential knowledge for therapeutic strategies in anticancer immunotherapy.

Anti-phosphatidylserine/prothrombin complex antibodies in patients with cutaneous vasculitis: Possible involvement in the pathogenesis.
Tamihiro Kawakami, Yuto Tamura, Yupeng Dong, Miku Yoshinari, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
The Journal of dermatology, 48, 5, 703, 706, 2021年05月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, We assessed the IgG and IgM prevalence of anti-phosphatidylserine/prothrombin complex (aPS/PT) antibodies (Abs) in patients with vasculitis using a novel commercial ELISA kit. To examine whether aPS/PT Abs were involved in the pathogenesis of cutaneous vasculitis, inbred wild-type rats were intravenously administered with a rat IgM class aPS/PT monoclonal Ab established previously or with rat immunoglobulins as controls. To express PS on the surface of vascular endothelium, these rats were given a subcutaneous injection of cell-free histones in advance. Serum IgM aPS/PT Ab levels were elevated in patients with systemic vasculitis with skin involvement and cutaneous arteritis compared to those in patients with systemic vasculitis without skin involvement and healthy controls. There was no significant difference in the serum levels of IgG aPS/PT Abs between the patients and healthy controls. Correspondingly, inbred wild-type rats intravenously administered with the aPS/PT monoclonal IgM Ab after appropriate priming-subcutaneous histone injection developed cutaneous vasculitis. Some rats given rat IgM instead of the aPS/PT monoclonal Ab also developed cutaneous vasculitis, whereas vasculitis did not occur in rats given IgG or only priming by histones. We suggested that IgM aPS/PT Abs could be involved in the pathogenesis of cutaneous vasculitis based on these findings.

RNase in the saliva can affect the detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 by real-time one-step polymerase chain reaction using saliva samples.
Yuka Nishibata, Shota Koshimoto, Kenta Ogaki, Erika Ishikawa, Kosuke Wada, Miku Yoshinari, Yuto Tamura, Ryo Uozumi, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Pathology, research and practice, 220, 153381, 153381, 2021年04月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) is a single-stranded RNA virus that causes coronavirus disease 2019, which spread worldwide immediately after the first patient infected with this virus was discovered in Wuhan, China, in December 2019. Currently, polymerase chain reaction (PCR) specimens for the detection of SARS-CoV-2 include saliva, nasopharyngeal swabs, and lower respiratory tract-derived materials such as sputum. Initially, nasopharyngeal swab specimens were applied mainly to the PCR detection of SARS-CoV-2. There was a risk of infection to healthcare workers due to coughing or sneezing by the subjects at the time of sample collection. In contrast, saliva specimens have a low risk of droplet infection and are easy to collect, and their application to PCR testing has been promoted. In this study, we have determined the detection limit of SARS-CoV-2 in saliva samples and examined the effects of storage temperature and storage time of saliva samples on the PCR detection results. As a result, 5 × 103 copies of SARS-CoV-2 could be detected in 1 mL phosphate-buffered saline, whereas 5 × 104 copies of SARS-CoV-2 were needed in 1 mL saliva to detect the virus by real-time one-step PCR. Interestingly, SARS-CoV-2 (5 × 103 copies/mL) could be detected in saliva supplemented with an RNase inhibitor. Concerning the saliva samples supplemented with an RNase inhibitor, the optimal temperature for sample storage was -20 °C, and PCR detection was maintained within 48 h without problems under these conditions. These finding suggest that RNase in the saliva can affect the detection of SARS-CoV-2 by PCR using saliva samples.

ALK転座を伴うdisseminated juvenile xanthogranuloma(D-JXG)の一例　　　　　　　　　　　　　　　
若林 健人, 福井 秀章, 中里 信一, 高桑 恵美, 長 祐子, 本多 昌平, 外丸 詩野, 中澤 温子, 松野 吉宏
日本病理学会会誌, 110, 1, 344, 344, (一社)日本病理学会, 2021年03月
日本語

Expression of cathepsins B, D and K in thymic epithelial tumours.
Naoko Yamaguchi, Utano Tomaru, Takayuki Kiuchi, Akihiro Ishizu, Takahiro Deguchi, Noriyuki Otsuka, Satoshi Tanaka, Katsuji Marukawa, Yoshihiro Matsuno, Masanobu Kitagawa, Masanori Kasahara
Journal of clinical pathology, 74, 2, 84, 90, 2021年02月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, AIM: Cathepsins are proteases that regulate a wide range of physiological processes, including protein turnover, cell signalling and antigen presentation. Recent studies have shown that cathepsins are highly upregulated in many types of tumours. Of the 15 cathepsins in humans, cathepsins V and S are abundantly expressed in the thymus, and we previously showed that the immunostaining of these cathepsins could serve as diagnostic markers for thymic epithelial tumours. However, little is known about the expression of other cathepsins in thymic epithelial tumours. To determine the diagnostic implications of cathepsins, we performed immunohistochemical analysis of cathepsin B (CTB), cathepsin D (CTD) and cathepsin K (CTK), all of which have been reported to correlate with the progression of squamous cell carcinoma. METHODS: The association between cathepsin expression and clinicopathological features was evaluated in 122 cases of thymoma and thymic carcinoma. RESULTS: CTB and CTD were frequently expressed in type A and type AB thymomas. In contrast, CTB and CTD were significantly less common in type B thymomas than in type A or AB thymomas. In type AB thymomas, the expression of CTB correlated with histological features, and was found predominantly in the type A component. Notably, CTK was expressed most commonly in thymic carcinomas, and patients who died of the disease showed increased expression of CTK. CONCLUSIONS: The expression of CTB and CTD correlated with the histological subtype of thymoma. In addition, the expression of CTK appears to be useful for the diagnosis of thymic carcinomas and as a prognostic marker.

人工知能による結節性多発動脈炎と皮膚動脈炎の皮膚生検画像の鑑別
新海 隼人, 加藤 千恵次, 川上 民裕, 高橋 啓, 西端 友香, 益田 紗季子, 田中 敏, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 61, 1, 1, 2, (一社)日本脈管学会, 2021年01月
日本語

人工知能による結節性多発動脈炎と皮膚動脈炎の皮膚生検画像の鑑別
新海 隼人, 加藤 千恵次, 川上 民裕, 高橋 啓, 西端 友香, 益田 紗季子, 田中 敏, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 61, 1, 1, 2, (一社)日本脈管学会, 2021年01月
日本語

Decreased Proteasomal Function Induces Neuronal Loss and Memory Impairment.
Utano Tomaru, Tomoki Ito, Yu Ohmura, Kei Higashikawa, Syota Miyajima, Ruka Tomatsu, Tsunehito Higashi, Akihiro Ishizu, Yuji Kuge, Mitsuhiro Yoshioka, Masanori Kasahara
The American journal of pathology, 191, 1, 144, 156, 2021年01月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Alzheimer disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder and the most common type of dementia worldwide. There is considerable evidence of age-related disruption of proteostasis being responsible for the development of AD. The proteasome is a multicatalytic enzyme complex that degrades both normal and damaged proteins, and an age-related decline in its activity has been implicated in age-related pathologies. Although proteasomal dysfunction is assumed to be a key AD hallmark, it remains unclear whether its role in disease onset is causative or secondary. In this study, we demonstrate that mice with proteasomal dysfunction exhibited memory impairment with associated neuronal loss, accumulation of phosphorylated tau, and activation of endoplasmic reticulum (ER) stress-related apoptosis pathways. Impaired proteasomal activity also activated ER stress-related apoptosis pathways in HT-22, a murine hippocampal neuronal cell line. HT-22 cell death, caused by proteasomal inhibition, was prevented by an inhibitor of c-Jun N-terminal kinase, an ER stress-related molecule. Collective evidence suggests that impaired proteasomal activity alters proteostasis, and subsequent ER stress-mediated pathways play pivotal roles in neuronal loss. Because aging decreases proteasomal function, age-related impairment of proteasomes may be involved in the development and progression of AD in elderly patients.

A case of radio-insensitive SMARCA4-deficient thoracic undifferentiated carcinoma with severe right heart failure.
Shotaro Ito, Hajime Asahina, Naoko Yamaguchi, Utano Tomaru, Tadashi Hasegawa, Yutaka Hatanaka, Kanako C Hatanaka, Hiroshi Taguchi, Taisuke Harada, Hiroshi Ohira, Daisuke Ikeda, Hidenori Mizugaki, Eiki Kikuchi, Junko Kikuchi, Jun Sakakibara-Konishi, Naofumi Shinagawa, Satoshi Konno
Respiratory medicine case reports, 32, 101364, 101364, 2021年, ［国際誌］
英語, SMARCA4-deficient thoracic sarcomatoid tumors were characterized by inactivating mutations of SMARCA4 and often found in the chest of young and middle-aged males with a smoking history. Recently, SMARCA4-deficient thoracic sarcomatoid tumors were reported to represent primarily smoking-associated undifferentiated/de-differentiated carcinomas rather than primary thoracic sarcomas. The main complication of this tumor is compression of the respiratory tract and/or blood vessels. A 39-year-old man presented with a 2-month history of fever and dyspnea. Computed tomography revealed a mediastinal tumor invading the right and left pulmonary arteries. Because of severe right heart failure, we considered him ineligible for bronchoscopy. We scheduled palliative irradiation with 40 Gy/20 Fr to improve hemodynamics and perform endobronchial ultrasound transbronchial needle aspiration later. However, irradiation was ineffective, and his general condition deteriorated quickly and he died after a 7-week hospitalization. An autopsy revealed that the diagnosis was SMARCA4-deficient thoracic undifferentiated carcinoma. It has been reported that this tumor is insensitive to radiotherapy and there were some cases which responded to an immune checkpoint inhibitor. Therefore, when caring for patients with mediastinal tumors that invade and compress the trachea and large vessels, it is important to consider this tumor as a differential diagnosis and try to make a pathological diagnosis as soon as possible.

Association of Neutrophil Extracellular Traps with the Development of Idiopathic Osteonecrosis of the Femoral Head.
Mayu Nonokawa, Tomohiro Shimizu, Miku Yoshinari, Yamato Hashimoto, Yusuke Nakamura, Daisuke Takahashi, Tsuyoshi Asano, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Satoshi Tanaka, Utano Tomaru, Norimasa Iwasaki, Akihiro Ishizu
The American journal of pathology, 190, 11, 2282, 2289, 2020年11月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Idiopathic osteonecrosis of the femoral head (ONFH) is defined as necrosis of osteocytes due to a non-traumatic ischemia of the femoral head. Iatrogenic glucocorticoid administration and habitual alcohol intake are regarded as risk factors. It has been suggested that glucocorticoid-induced activation of platelets contributes to the local blood flow disturbance of the femoral head. Both activated platelets and alcohol can induce neutrophil extracellular traps (NETs). To determine the association of NETs with the development of idiopathic ONFH, surgically resected femoral heads of patients with idiopathic ONFH and osteoarthritis were assessed for existence of NET-forming neutrophils by immunofluorescence staining. NET-forming neutrophils were present in small vessels surrounding the femoral head of patients with idiopathic ONFH but not osteoarthritis. Moreover, Wistar-Kyoto rats were intravenously injected with NET-forming neutrophils or neutrophils without NET induction, and then the ischemic state of the tissue around the femoral head was evaluated by immunohistochemistry for hypoxia-inducible factor-1α. NET-forming neutrophils circulated into the tissue around the femoral head, and hypoxia-inducible factor-1α expression in the tissue was higher compared with that of rats intravenously administered with neutrophils without NET induction. Furthermore, ischemic change of osteocytes was observed in the femoral head of rats given an i.v. injection of NET-forming neutrophils. The collective findings suggest that NETs are possibly associated with the development of idiopathic ONFH.

特発性大腿骨頭壊死症の発生における好中球細胞外トラップの関与　　　　　　　　　　　　　　　
清水 智弘, 野々川 茉佑, 西端 友香, 益田 紗季子, 高橋 大介, 浅野 毅, 田中 敏, 外丸 詩野, 岩崎 倫政, 石津 明洋
日本整形外科学会雑誌, 94, 8, S1801, S1801, (公社)日本整形外科学会, 2020年09月
日本語

中小型血管炎(ANCA関連血管炎) 抗好中球細胞質抗体(ANCA)に続き抗糸球体基底膜(GBM)抗体が産生されるメカニズム　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 64回, 507, 507, (一社)日本リウマチ学会, 2020年08月
日本語

中小型血管炎(ANCA関連血管炎) 抗好中球細胞質抗体(ANCA)に続き抗糸球体基底膜(GBM)抗体が産生されるメカニズム　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 64回, 507, 507, (一社)日本リウマチ学会, 2020年08月
日本語

Fluvastatin prevents the development of arthritis in env-pX rats via up-regulation of Rho GTPase-activating protein 12.
Shun Tanimura, Mutsumi Nishida, Tatsunori Horie, Tamotsu Kamishima, Hitomi Matsumoto, Yutaka Morimura, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
Experimental and molecular pathology, 115, 104454, 104454, 2020年08月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The pleiotropic effects of statins, including an antiarthritic potential, have been noted. This study aimed to determine the efficacy of statins on rheumatoid arthritis (RA) and clarify how statins affect its pathogenesis. Fluvastatin (500 μg/kg/day) or vehicle was given per os to env-pX rats, which carry the human T-cell leukemia virus type I env-pX gene and spontaneously develop destructive arthritis mimicking RA, for 30 days. Blood sampling and ultrasonography (US) of the ankle joints were conducted on days 0, 10, 20, and 30. On day 30, all rats were euthanized, and the ankle joints were subjected to histological analysis. To clarify how fluvastatin affects the pathogenesis of RA, comprehensive serum exosomal microRNA (miRNA) analysis was performed. Gene expression in the primary culture of synovial fibroblasts derived from arthritic rat and human and non-arthritic rat periarticular tissues was determined quantitatively by real-time reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). As a result, the development of arthritis in env-pX rats was significantly suppressed by fluvastatin, which was evident from the viewpoints of serology, US imaging, and histology. Comprehensive serum exosomal miRNA analysis suggested that the expression of Rho GTPase-activating protein 12 (Arhgap12) was decreased in arthritic env-pX rats but increased with the administration of fluvastatin. Corresponding results were obtained by quantitative RT- PCR using primary culture of synovial fibroblasts. The collective findings suggest that fluvastatin prevents the development of arthritis in env-pX rats via the up-regulation of ARHGAP12. This study suggests that ARHGAP12 can be a possible therapeutic target of RA.

Pharmaceutical immunoglobulins reduce neutrophil extracellular trap formation and ameliorate the development of MPO-ANCA-associated vasculitis.
Ryo Uozumi, Risa Iguchi, Sakiko Masuda, Yuka Nishibata, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Modern rheumatology, 30, 3, 544, 550, 2020年05月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Objectives: Intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy is effective against some autoimmune diseases. We examined the effects of pharmaceutical immunoglobulins on the development of MPO-ANCA-associated vasculitis (MPO-AAV).Methods: Peripheral blood neutrophils were pretreated with 5 mg/ml sulfo-immunoglobulins (IVIG-S) and then exposed to 100 nM phorbol myristate acetate (PMA). Thereafter, neutrophil extracellular traps (NETs) were detected by flow cytometry. Next, Wistar-Kyoto rats were given oral administration of 10 mg/kg/day propylthiouracil for 28 days and intraperitoneal (i.p.) injection of 1 μg PMA on days 0 and 7. These rats were divided into two groups: Group 1 with i.p. injection of 400 mg/kg IVIG-S on days 8-12 and Group 2 with vehicle similarly. ANCA titers were chronologically determined by indirect immunofluorescence. On day 28, all rats were killed to examine NET formation in the peritoneum and the development of AAV.Results: IVIG-S significantly inhibited NET formation induced by PMA in vitro. NET amounts in the peritoneum in Group 1 were significantly smaller than in Group 2, and ANCA titers in Group 1 were significantly lower than in Group 2. The degree of pulmonary hemorrhage in Group 1 was also smaller than in Group 2.Conclusion: IVIG-S reduce NET formation and ameliorate the development of MPO-AAV.

胸腺上皮性腫瘍におけるカテプシンB、D、K発現　　　　　　　　　　　　　　　
山口 直子, 外丸 詩野, 木内 隆之, 石津 明洋, 松野 吉宏, 北川 昌伸, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 109, 1, 299, 299, (一社)日本病理学会, 2020年03月
日本語

肺基礎疾患を有する肺炎患者における分解抵抗性好中球細胞外トラップの形成　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 石橋 美郷, 加藤 くるみ, 西端 友香, 田中 敏, 外丸 詩野, 辻野 一三, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 109, 1, 308, 308, (一社)日本病理学会, 2020年03月
日本語

抗GBM抗体が認識するエピトープの表出に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 野々川 茉佑, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 田中 敏, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 60, 2, 19, 19, (一社)日本脈管学会, 2020年02月
日本語

Relationship between lysosomal-associated membrane protein-2 and anti-phosphatidylserine/prothrombin complex antibody in the pathogenesis of cutaneous vasculitis.
Tamihiro Kawakami, Ayaka Kikuchi, Chie Miyabe, Takaharu Ikeda, Sora Takeuchi, Yuto Tamura, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Clinical and experimental rheumatology, 2020年01月27日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, OBJECTIVES: We investigated the relationship between lysosomal-associated membrane protein-2 (LAMP-2) and anti-phosphatidylserine/prothrombin (PS/PT) antibody in the pathogenesis of cutaneous vasculitis. METHODS: Cell surface LAMP-2 expression of human neutrophils was measured using flow cytometry. Twenty inbred wild-type Wistar-King-Aptekman-Hokudai (WKAH) rats were divided into four groups: Group 1, rabbit IgG injection only as negative control (n=5); Group 2, both histone and rabbit IgG injection (n=5); Group 3, anti-LAMP-2 antibody injection only (n=5); and Group 4, both histone and anti-LAMP-2 antibody injection (n=5). Ten WKAH rats were divided into two groups: Group A, histone, anti-PS/PT antibody, and anti-LAMP-2 antibody injection (n=5), and Group B, histone, anti-PS/PT antibody, and rabbit IgG injection as control (n=5). RESULTS: LAMP-2 expression on human neutrophils was induced by cell-free histone exposure in a dose- and time-dependent manner. Histopathological examination revealed the recruitment of neutrophils in cutaneous small vessels in all Group 4 rats. These observations were not evident in systemic organs other than the skin. LAMP-2 expression on the surface of vascular endothelial cells was evident in Group 2, exclusively in the skin, but not in Group 1. Thrombi were detected in various organs in all Groups A and B rats. However, no apparent thrombi were observed in the skin. CONCLUSIONS: Anti-PS/PT and anti-LAMP-2 antibodies are responsible for independent effector mechanisms in the rats given intravenous injection of cell-free histones. We considered that undetermined factors other than cell-free histones could be required for the induction of cutaneous vasculitis by anti-PS/PT and anti-LAMP-2 antibodies.

A histopathological report of a 16-year-old male with peripheral pulmonary artery stenosis and Moyamoya disease with a homozygous RNF213 mutation.
Kei Takahashi, Junichi Nakamura, Shinya Sakiyama, Toshitaka Nakaya, Takahiro Sato, Taku Watanabe, Hiroshi Ohira, Keishi Makita, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Ichizo Tsujino
Respiratory medicine case reports, 29, 100977, 100977, 2020年, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, Peripheral pulmonary artery stenosis (PPAS) is a rare pulmonary vasculopathy characterized by multiple stenoses and obstructions in the peripheral pulmonary arteries. PPAS often develops in children with congenital diseases such as Williams syndrome and Alagille syndrome; however, recent studies have reported PPAS cases in adults with Moyamoya disease (MMD). Recent genetic studies have demonstrated that ring finger protein 213 (RNF213) is a susceptibility gene for MMD. However, the pathophysiology of combined PPAS and MMD and the relationship between the two diseases remain largely unknown. Here we report a case of PPAS in a 16-year-old male, with a history of MMD, who died suddenly at 24. An autopsy was performed, and remarkable pathological changes were identified in the pulmonary arteries and in other arteries. Furthermore, genetic analysis revealed that the patient had a homozygous c.14576G > A (p.R4859K) mutation in RNF213. This is the first report to demonstrate the histopathology of systemic arteriopathy in a case with MMD and PPAS with a confirmed homozygous RNF213 mutation. We also review immunohistochemical data from the case and discuss how RNF213 mutation could have resulted in the observed vascular abnormalities.

Native myeloperoxidase is required to make the experimental vasculitis model.
Mayu Nonokawa, Ku Suzuki, Hideyuki Hayashi, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Satoshi Tanaka, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Arthritis research & therapy, 21, 1, 296, 296, 2019年12月21日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語

皮膚血管炎の発症機序における抗リソソーム膜タンパク2抗体(抗LAMP2抗体)と抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体(抗PSPT抗体)の役割　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 宮部 千恵, 池田 高治, 菊池 彩花, 西端 友香, 益田 紗季子, 石津 明洋, 中沢 大悟, 外丸 詩野
日本皮膚科学会雑誌, 129, 12, 2533, 2533, (公社)日本皮膚科学会, 2019年11月
日本語

Detection of Increased Vascular Signal in Arthritis-Prone Rats Without Joint Swelling Using Superb Microvascular Imaging Ultrasonography.
Tatsunori Horie, Mutsumi Nishida, Shun Tanimura, Tamotsu Kamishima, Erika Tamai, Yutaka Morimura, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
Ultrasound in medicine & biology, 45, 8, 2086, 2093, 2019年08月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, This study aimed to determine whether ultrasonography (US) can detect increased vascular signal in the synovial tissue before overt synovitis in rheumatoid arthritis (RA). Env-pX rats that spontaneously develop RA-like synovitis were used. Ankle joints of 15 pre-morbid env-pX rats were observed with power Doppler and superb microvascular imaging (SMI) using an ultrahigh-frequency (8-24 MHz) probe. Signal values were counted as the number of pixels. The total number of vessels and vessel area in the synovial tissue were histologically evaluated. Dilated vessels were determined from the mean value of synovial vessels in three wild-type rats. In all env-pX rats, apparent synovial proliferation was not observed. However, vasodilation was evident. Only SMI values were significantly correlated with the number of dilated vessels (r = 0.585, p = 0.022) but not with the total number of vessels. US with SMI using ultrahigh-frequency probe can detect increased vascular signal in the synovial tissue of arthritis-prone rats.

The presence of anti-neutrophil extracellular trap antibody in patients with microscopic polyangiitis.
Fumihiko Hattanda, Daigo Nakazawa, Kanako Watanabe-Kusunoki, Yoshihiro Kusunoki, Haruki Shida, Sakiko Masuda, Saori Nishio, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
Rheumatology (Oxford, England), 58, 7, 1293, 1298, 2019年07月01日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, OBJECTIVE: Although ANCA is the major autoantibody in patients with ANCA-associated vasculitis, previous studies have suggested the presence of anti-neutrophil extracellular trap (NET) antibody in patients with microscopic polyangiitis (MPA), one type of ANCA-associated vasculitis. In this study, we aimed to determine the prevalence and pathogenic role of anti-NET antibody (ANETA) in MPA. METHODS: We examined the presence or absence of ANETA in sera obtained from 19 MPA patients by indirect immunofluorescence. We compared the clinical parameters, including age, sex, MPO-ANCA, creatinine, CRP, MPO-DNA complexes and vasculitis activity, in ANETA-positive and ANETA-negative MPA patients. We investigated the serum NET induction and degradation abilities of ANETA-positive and ANETA-negative MPA patients with reference to healthy controls (n = 8). Furthermore, we assessed the relationship between ANETA and the effect of IgG depletion on the serum NET degradation ability. RESULTS: ANETA was present in 10 of the 19 MPA patients. There was no significant difference in the clinical parameters in ANCA-positive and ANCA-negative MPA patients. Although the NET induction ability was higher and the NET degradation ability was lower in MPA sera than those in healthy controls, these abilities were not different between ANETA-positive and ANETA-negative MPA sera. Interestingly, the NET degradation ability in some sera with ANETA was markedly increased by IgG depletion. CONCLUSION: Some MPA patients produce ANETA and some ANETA possess an inhibitory function against the serum NET degradation ability. Although further studies are needed, ANETA is worthy of attention in order to understand the pathophysiology of MPA.

特発性大腿骨頭壊死症の発生における好中球細胞外トラップの関与
野々川 茉佑, 西端 友香, 益田 紗季子, 石津 明洋, 清水 智弘, 高橋 大介, 浅野 毅, 岩崎 倫政, 田中 敏, 外丸 詩野
北海道医学雑誌, 94, 1, 59, 59, 北海道医学会, 2019年05月
日本語

プロテアソーム阻害剤使用後の薬剤性心筋症の一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
飯田 圭祐, 土橋 大樹, 木内 隆之, 大塚 紀幸, 石立 尚路, 辻 隆裕, 山口 圭介, 外丸 詩野, 深澤 雄一郎, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 108, 1, 454, 454, (一社)日本病理学会, 2019年04月
日本語

末梢性T細胞リンパ腫関連血球貪食症候群による劇症肝炎の一例　　　　　　　　　　　　　　　
村山 千咲, 松田 真奈, 大塚 紀幸, 山口 直子, 木内 隆之, 紺野 潤, 田中 敏, 外丸 詩野, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 108, 1, 456, 456, (一社)日本病理学会, 2019年04月
日本語

血小板増多を示し、腫瘍内に髄外造血巣を伴ったAB型胸腺腫の一例　　　　　　　　　　　　　　　
若林 健人, 福井 秀章, 高桑 恵美, 岡田 宏美, 新垣 雅人, 外丸 詩野, 三橋 智子, 松野 吉宏
日本病理学会会誌, 108, 1, 475, 475, (一社)日本病理学会, 2019年04月
日本語

抗GBM抗体が認識するエピトープの表出に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 東 里緒, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 田中 敏, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 108, 1, 298, 298, (一社)日本病理学会, 2019年04月
日本語

ANCA関連血管炎(AAV)の壊死性病変部における好中球細胞外トラップ(NETs)の存在と病的意義　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 野々川 茉佑, 西端 友香, 岩崎 沙理, 辻 隆裕, 田中 敏, 外丸 詩野, 川上 民裕, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 108, 1, 327, 327, (一社)日本病理学会, 2019年04月
日本語

Formation and Disordered Degradation of Neutrophil Extracellular Traps in Necrotizing Lesions of Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis.
Sakiko Masuda, Mayu Nonokawa, Emika Futamata, Yuka Nishibata, Sari Iwasaki, Takahiro Tsuji, Yutaka Hatanaka, Daigo Nakazawa, Satoshi Tanaka, Utano Tomaru, Tamihiro Kawakami, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
The American journal of pathology, 189, 4, 839, 846, 2019年04月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Antineutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV) is characterized by the production of ANCAs and systemic necrotizing vasculitis in small vessels. Disordered regulation of neutrophil extracellular traps (NETs) is critically involved in the pathogenesis of AAV. NETs are web-like DNA decorated with antimicrobial proteins; they are extruded from activated neutrophils. The principal degradation factor of NETs in vivo is DNase I; however, NETs resistant to DNase I can persist in tissues and can lead to the production of ANCAs. Deposition of NETs has been demonstrated in glomerular crescents and necrotizing vasculitis in AAV. Here, the amount of NETs in formalin-fixed, paraffin-embedded tissue sections was examined, and the results for AAV were compared with the results for diseases that should be distinguished from AAV. NETs were more abundant in necrotizing vasculitis of AAV than in non-ANCA-associated vasculitis, or in granulomatous angiitis. Pulmonary granulomas in AAV and non-ANCA-associated diseases were further studied. The amount of NETs was significantly greater in necrotizing granulomas of AAV than in granulomas of sarcoidosis without necrosis. Although NETs were formed in necrotizing granulomas of tuberculosis equivalently to those formed in AAV, they were more susceptible to degradation by DNase I than were NETs in AAV. The formation and disordered degradation of NETs in necrotizing lesions are characteristics of AAV and are possibly related to its pathogenesis.

Epitope recognized by anti-glomerular basement membrane (GBM) antibody in a patient with repeated relapse of anti-GBM disease.
Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Satoshi Tanaka, Utano Tomaru, Mandkhai Nergui, Xiaoyu Jia, Zhao Cui, Ming-Hui Zhao, Kimimasa Nakabayashi, Akihiro Ishizu
Experimental and molecular pathology, 107, 165, 170, 2019年04月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The major epitopes recognized by autoantibodies in anti-glomerular basement membrane (GBM) disease are found in the α3-subunit non-collagenous domain of type IV collagen [α3(IV)NC1], which is present in the glomerular and alveolar basement membranes. These epitopes are structurally cryptic, owing to the hexamer formation of the non-collagenous domain of α3, α4, and α5 subunits and are expressed by the dissociation of the hexamer. Anti-GBM disease usually manifests as a single attack (SA), and we rarely see patients who repeatedly relapse. We recently treated a patient with anti-GBM disease who exhibited repeated relapse (RR). Here, we conducted immunohistochemistry of formalin-fixed paraffin-embedded normal kidney sections and immunoblotting using recombinant human α3(IV)NC1 to compare the epitopes recognized by anti-GBM antibodies in the RR patient and SA patients. Although a clear staining of GBM especially in the connecting basement membrane of Bowman's capsule was observed when IgGs of SA patients were used as primary antibodies, such staining was not obtained when IgG of the RR patient was employed. In immunoblotting of α3(IV)NC1 using the IgG of the RR patient as a primary antibody, an 18-kDa band was detected besides the 56.8-kDa band corresponding to the whole-size α3(IV)NC1. Whereas the 56.8-kDa band disappeared after digestion of the recombinant α3(IV)NC1 by protease, the 18-kDa band remained. Furthermore, the 18-kDa band was not detected by a commercially available anti-α3(IV)NC1 monoclonal antibody. These findings suggest that the IgG of the RR patient recognizes the epitope distinct from that recognized by the anti-α3(IV)NC1 monoclonal antibody.

抗糸球体基底膜抗体病(抗GBM病)の頻回再発症例の抗GBMが認識するエピトープ　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 東 里緒, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 田中 敏, 外丸 詩野, 中林 公正, 石津 明洋
脈管学, 59, 3, 19, 19, (一社)日本脈管学会, 2019年03月
日本語

ヒストンは好中球細胞上にLAMP2を表出し、抗LAMP2抗体と連携して皮膚小血管炎の発症機序に関与している　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 竹内 そら, 菊池 彩翔, 西端 友香, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 59, 3, 22, 22, (一社)日本脈管学会, 2019年03月
日本語

ANCA関連血管炎の壊死性病変部における好中球細胞外トラップの存在と病的意義　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 西端 友香, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 川上 民裕, 渥美 達也, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 63回, 777, 777, (一社)日本リウマチ学会, 2019年03月
日本語

Author Correction: Pathogenesis and therapeutic interventions for ANCA-associated vasculitis.
Daigo Nakazawa, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Nature reviews. Rheumatology, 15, 2, 123, 123, 2019年02月, ［国際誌］
英語, In the originally published online version of this article there were errors in the Supplementary Information. All three Supplementary Tables had incorrectly numbered references. These errors have now been corrected in the HTML and PDF versions of the manuscript.

The Diagnostic and Clinical Utility of the Myeloperoxidase-DNA Complex as a Biomarker in Otitis Media With Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis.
Shinya Morita, Yuji Nakamaru, Daigo Nakazawa, Masanobu Suzuki, Kimiko Hoshino, Atsushi Fukuda, Fumihiko Hattanda, Kanako Kusunoki, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Akihiro Homma
Otology & neurotology : official publication of the American Otological Society, American Neurotology Society [and] European Academy of Otology and Neurotology, 40, 2, e99-e106, e106, 2019年02月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, OBJECTIVE: This prospective study aimed to evaluate the diagnostic and clinical utility of the myeloperoxidase (MPO)-DNA complex as a NETosis-derived product in the middle ear fluid of patients with otitis media with antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis (OMAAV). STUDY DESIGN: Prospective study. SETTING: Tertiary referral center. PATIENTS: Twenty-two patients diagnosed with OMAAV. INTERVENTION: Collection of the fluid samples from middle ear. MAIN OUTCOME MEASURE: The levels of the MPO-DNA complex in the fluid samples were quantified using an enzyme-linked immunosorbent assay. RESULTS: Patients with both systemic and localized forms of OMAAV showed significantly higher levels of the MPO-DNA complex compared to the controls (p < 0.001 and p = 0.002, respectively). In particular, they showed significantly higher levels of MPO-DNA complex compared to the controls, regardless of serum antineutrophil cytoplasmic antibody status (p < 0.001 and p < 0.001, respectively) or immunosuppressive therapy (p < 0.001 and p < 0.001, respectively) at the time of sampling. An optical density cutoff value of 0.16 at 405 nm according to the receiver operating characteristic curve showed a sensitivity of 86.4%, specificity of 95.5%, positive predictive value of 95.0% and negative predictive value of 87.5% for the diagnosis of OMAAV. Significant positive correlations were observed between the levels of MPO-DNA complex and the values for air conduction - (r = 0.49, p = 0.022) and bone conduction - pure tone average thresholds (r = 0.45, p = 0.035). CONCLUSIONS: The detection and quantification of the MPO-DNA complex in the otitis media fluid may aid in providing a definite diagnosis as well as predicting the activity and severity of OMAAV.

Pathogenesis and therapeutic interventions for ANCA-associated vasculitis.
Daigo Nakazawa, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Nature reviews. Rheumatology, 15, 2, 91, 101, 2019年02月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV) affects systemic small vessels and is accompanied by the presence of ANCAs in the serum. This disease entity includes microscopic polyangiitis, granulomatosis with polyangiitis, eosinophilic granulomatosis with polyangiitis and drug-induced AAV. Similar to other autoimmune diseases, AAV develops in patients with a predisposing genetic background who have been exposed to causative environmental factors. The mechanism by which ANCAs cause vasculitis involves ANCA-mediated excessive activation of neutrophils that subsequently release inflammatory cytokines, reactive oxygen species and lytic enzymes. In addition, this excessive activation of neutrophils by ANCAs induces formation of neutrophil extracellular traps (NETs). Although NETs are essential elements in innate immunity, excessive NET formation is harmful to small vessels. Moreover, NETs are involved not only in ANCA-mediated vascular injury but also in the production of ANCAs themselves. Therefore, a vicious cycle of NET formation and ANCA production is considered to be involved in the pathogenesis of AAV. In addition to this role of NETs in AAV, some other important discoveries have been made in the past few years. Incorporating these new insights into our understanding of the pathogenesis of AAV is needed to fully understand and ultimately overcome this disease.

Restricted Expression of the Thymoproteasome Is Required for Thymic Selection and Peripheral Homeostasis of CD8+ T Cells.
Utano Tomaru, Saori Konno, Syota Miyajima, Rikuto Kimoto, Mari Onodera, Shizuka Kiuchi, Shigeo Murata, Akihiro Ishizu, Masanori Kasahara
Cell reports, 26, 3, 639, 651, 2019年01月15日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The thymoproteasome subunit β5t is specifically expressed in cortical thymic epithelial cells (TECs) and generates unique peptides to support positive selection. In this study, using a mouse model ubiquitously expressing β5t, we showed that aberrant expression of self-peptides generated by β5t affects CD8+ T cell homeostasis, including thymic selection and maintenance of the peripheral naive pool of CD8+ T cells. In mice in which β5t was expressed both in cortical and medullary TECs, the abundance of CD8+ lineage thymocytes was reduced, and extra-thymic expression of β5t caused accumulation of CD8+ T cells with the memory or exhausted phenotype and induced autoreactive T cell responses. We found that thymoproteasomes are essential for positive selection but that the subsequent change in peptide repertoire in the medulla is also crucial for thymic selection and that β5t-derived peptide must be confined to the thymus to avoid autoimmunity in peripheral tissues.

Detection of Autoreactive Type II NKT Cells: A Pilot Study of Comparison Between Healthy Individuals and Patients with Vasculitis.
Yusuke Nishioka, Takaomi Sonoda, Haruki Shida, Yoshihiro Kusunoki, Fumihiko Hattanda, Shun Tanimura, Ryo Uozumi, Mai Yamada, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
Cytometry. Part A : the journal of the International Society for Analytical Cytology, 93, 11, 1157, 1164, 2018年11月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, NKT cells are defined as T cells that recognize hydrophobic antigens presented by class I MHC-like molecules, including CD1d. Among CD1d-restricted NKT cells, type I and type II subsets have been noted. CD1d-restricted type I NKT cells are regarded as pro-inflammatory cells in general. On the contrary, accumulated evidence has demonstrated an anti-inflammatory property of CD1d-restricted type II NKT cells. In our earlier study using a rat model with vasculitis, we demonstrated the pro-inflammatory function of CD1d-restricted type II NKT cells and identified that one such cell recognized P518-532 of rat sterol carrier protein 2 (rSCP2518-532 ), which appeared on vascular endothelial cells presented by CD1d. Based on this evidence, we attempted to detect human CD1d-restricted type II NKT cells in peripheral blood using hSCP2518-532 , the human counterpart of rSCP2518-532, together with a CD1d tetramer in flow cytometry. First, we determined the binding of hSCP2518-532 to CD1d. Next, we detected CD3-positive hSCP2518-532 -loaded CD1d (hSCP2518-532 /CD1d) tetramer-binding cells in peripheral blood of healthy donors. The abundance of TGF-β-producing cells rather than TNF-α-producing cells in CD3-positive hSCP2518-532 /CD1d tetramer-binding cells suggests the anti-inflammatory property of SCP2-loaded CD1d (SCP2/CD1d) tetramer-binding type II NKT cells in healthy individuals. Furthermore, we compared cytokine profile between healthy individuals and patients with vasculitis in a pilot study. Interestingly, the percentage of TGF-β-producing cells in SCP2/CD1d tetramer-binding type II NKT cells in vasculitic patients was significantly lower than that in healthy controls despite the greater number of these cells. Although further studies to clarify the mechanism and significance of this phenomenon are needed, SCP2/CD1d tetramer-binding type II NKT cells in peripheral blood should be examined in more detail to understand the pathophysiology of vasculitides in humans. © 2018 International Society for Advancement of Cytometry.

Clinicopathological significance of PSF3 expression in uterine endometrial carcinomas.
Park JK, Otsuka N, Tomaru U, Suzuki H, Azuma M, Okamoto K, Yamashiro K, Kasahara M
Human pathology, 80, 104, 112, 2018年10月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, PSF3 (Partner of SLD Five 3) is a member of the heterotetrameric complex termed GINS. Previous studies have shown that PSF3 is up-regulated in several cancers and is associated with tumor malignancy. However, the clinicopathological significance of PSF3 expression in endometrial lesions is still poorly understood. To investigate whether PSF3 could serve as a useful biomarker for endometrial carcinomas, we performed immunohistochemical analysis of PSF3 expression. In 155 cases of endometrial carcinomas (ECs), the mean tumor proportion score of PSF3 expression was 30.7% in G1 endometrioid carcinoma, 55.0% in G2 endometrioid carcinoma, 59.0% in G3 endometrioid carcinoma, and 58.9% in nonendometrioid carcinomas. In 25 cases of atypical hyperplasia, the mean tumor proportion score of PSF3 expression was significantly lower (10.4%). High expression of PSF3 was associated with more advanced pathologic T stage (P = .000), lymphatic invasion (P = .001), and poor clinical outcomes such as shorter relapse-free survival (P = .000) and overall survival (P = .001). When we compared the immunostaining of PSF3 and Ki-67, the proportions of PSF3-positive cells in tumor epithelial cells were comparable to those of Ki-67-positive cells. However, PSF3-positive cells were selectively found in tumor cells, whereas Ki-67-positive cells were also found in tumor stromal cells. These results demonstrated that PSF3 immunostaining was valuable as a histopathologic marker for differential diagnosis between atypical hyperplasia and ECs, for tumor histologic grading, and for determining a patient's prognosis. PSF3 may play a crucial role in tumor progression in EC.

Anti-neutrophil extracellular trap antibody in a patient with relapse of anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis: A case report
Haruki Shida, Nobuhiro Hashimoto, Yoshihiro Kusunoki, Fumihiko Hattanda, Yayoi Ogawa, Terumasa Hayashi, Daigo Nakazawa, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
BMC Nephrology, 19, 1, 145, BioMed Central Ltd., 2018年06月22日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Pleuloparenchymal fibroelastosisの病理解剖5症例　　　　　　　　　　　　　　　
土橋 大樹, 木内 隆之, 桑原 健, 牧田 啓史, 仲川 心平, 鈴木 雅, 大塚 紀幸, 田中 敏, 外丸 詩野, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 107, 1, 528, 528, (一社)日本病理学会, 2018年04月
日本語

致死的な腹腔内出血を来した顕微鏡的多発血管炎の一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
伊丹 久実, 木内 隆之, 外丸 詩野, 大塚 紀幸, 田中 敏, 石津 明洋, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 107, 1, 535, 535, (一社)日本病理学会, 2018年04月
日本語

ANCA関連血管炎(AAV)の壊死性病変部における好中球細胞外トラップ(NETs)の存在と病的意義　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 野々川 茉佑, 西端 友香, 岩崎 沙理, 辻 隆裕, 田中 敏, 外丸 詩野, 川上 民裕, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 107, 1, 330, 330, (一社)日本病理学会, 2018年04月
日本語

免疫グロブリン大量静注療法(IVIG)は好中球細胞外トラップ(NETs)の抑制によりMPO-ANCA関連血管炎を抑制する　　　　　　　　　　　　　　　
魚住 諒, 井口 理彩, 益田 紗季子, 西端 友香, 谷村 瞬, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 107, 1, 331, 331, (一社)日本病理学会, 2018年04月
日本語

Elevated Level of Myeloperoxidase-Deoxyribonucleic Acid Complex in the Middle Ear Fluid Obtained from Patients with Otitis Media Associated with Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-associated Vasculitis
Shinya Morita, Yuji Nakamaru, Daigo Nakazawa, Fumihiko Hattanda, Haruki Shida, Yoshihiro Kusunoki, Kanako Watanabe, Sakiko Masuda, Dai Takagi, Masanobu Suzuki, Kimiko Hoshino, Atsushi Fukuda, Utano Tomaru, Akihiro Homma, Akihiro Ishizu
Otology and Neurotology, 39, 4, e257, e262, Lippincott Williams and Wilkins, 2018年04月01日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Brain-derived neurotrophic factor induces angiogenin secretion and nuclear translocation in human umbilical vein endothelial cells
Ayako Mori, Yusuke Nishioka, Mai Yamada, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Naoyuki Honma, Takanori Moriyama, Akihiro Ishizu
Pathology Research and Practice, 214, 4, 521, 526, Elsevier GmbH, 2018年04月01日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

CD1d-restricted type II NKT cells reactive with endogenous hydrophobic peptides
Yusuke Nishioka, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Frontiers in Immunology, 9, 548, Frontiers Media S.A., 2018年03月15日, ［査読有り］
英語

ANCA関連血管炎の壊死性病変部におけるNETsの存在と病的意義　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 野々川 茉佑, 西端 友香, 岩崎 沙理, 辻 隆裕, 田中 敏, 外丸 詩野, 川上 民裕, 石津 明洋
脈管学, 58, 3, 35, 35, (一社)日本脈管学会, 2018年03月
日本語

プロテアーゼによる抗糸球体基底膜抗体病の隔絶抗原の表出　　　　　　　　　　　　　　　
西端 友香, 植松 千浩, 益田 紗季子, 田中 敏, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 58, 3, 36, 37, (一社)日本脈管学会, 2018年03月
日本語

血管炎1:血管炎のバイオマーカー・病態解析 免疫グロブリン製剤は好中球細胞外トラップ(NETs)の形成抑制を介してMPO-ANCA関連血管炎(MPO-AAV)の発症を抑制する　　　　　　　　　　　　　　　
魚住 諒, 益田 紗季子, 西端 友香, 谷村 瞬, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 62回, 433, 433, (一社)日本リウマチ学会, 2018年03月
日本語

リウマチ性疾患の画像2:関節エコーその他 超高周波プローブを用いたSuperb Micro-vascular Imagingによる超音波検査でのラット足関節の早期関節炎診断　　　　　　　　　　　　　　　
西田 睦, 谷村 瞬, 神島 保, 西端 友香, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 渥美 達也, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 62回, 485, 485, (一社)日本リウマチ学会, 2018年03月
日本語

スタチンの関節炎抑制効果とその機序の解明　　　　　　　　　　　　　　　
谷村 瞬, 西田 睦, 神島 保, 西端 友香, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 渥美 達也, 石津 明洋
日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 62回, 778, 778, (一社)日本リウマチ学会, 2018年03月
日本語

Vanishing Immunoglobulins: The Formation of Pauci-Immune Lesions in Myeloperoxidase-Antineutrophil Cytoplasmic Antibody-Associated Vasculitis
Emika Futamata, Sakiko Masuda, Yuka Nishibata, Satoshi Tanaka, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
Nephron, 138, 4, 328, 330, S. Karger AG, 2018年03月01日, ［査読有り］
英語

Superb micro-vascular imaging法のシグナル強度と関節内血管径の関係性 関節リウマチの実験動物モデル(Relationship between Superb Micro-vascular Imaging Signal Quantity and Vessel Diameter in the Joints: Experimental Animal Models of Rheumatoid Arthritis)　　　　　　　　　　　　　　　
玉井 絵里香, 神島 保, 森村 豊, 堀江 達則, 谷村 瞬, 西田 睦, 石津 明洋, 外丸 詩野
日本放射線技術学会雑誌, 73, 9, 855, 855, (公社)日本放射線技術学会, 2017年09月
英語

Measurement of NET formation in vitro and in vivo by flow cytometry
Sakiko Masuda, Sakika Shimizu, Junji Matsuo, Yuka Nishibata, Yoshihiro Kusunoki, Fumihiko Hattanda, Haruki Shida, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
CYTOMETRY PART A, 91A, 8, 822, 829, 2017年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Establishment of a rat model of thrombosis induced by intravenous injection of anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibody
Mai Yamada, Tamihiro Kawakami, Kohei Takashima, Yusuke Nishioka, Yuka Nishibata, Sakiko Masuda, Shigeru Yoshida, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
RHEUMATOLOGY, 56, 6, 1013, 1018, 2017年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Prediction of response to remission induction therapy by gene expression profiling of peripheral blood in Japanese patients with microscopic polyangiitis
Akihiro Ishizu, Utano Tomaru, Sakiko Masuda, Ken-ei Sada, Koichi Amano, Masayoshi Harigai, Yasushi Kawaguchi, Yoshihiro Arimura, Kunihiro Yamagata, Shoichi Ozaki, Hiroaki Dobashi, Sakae Homma, Yasunori Okada, Hitoshi Sugiyama, Joichi Usui, Naotake Tsuboi, Seiichi Matsuo, Hirofumi Makino
ARTHRITIS RESEARCH & THERAPY, 19, 1, 117, 2017年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

比較的急速に進行した脱髄疾患の1剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
松林 里佳, 小林 珠代, 木内 隆之, 外丸 詩野, 柳内 充, 大塚 紀幸, 田中 敏, 辻 隆裕, 深澤 雄一郎, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 106, 1, 508, 508, (一社)日本病理学会, 2017年03月
日本語

フローサイトメトリーによる定量的好中球細胞外トラップ測定法　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 西端 友香, 松尾 淳司, 外丸 詩野, 石津 明洋
日本病理学会会誌, 106, 1, 350, 350, (一社)日本病理学会, 2017年03月
日本語

血管炎の実験動物モデル 抗PSPT抗体は、正常ラットに血栓を発症させる　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 山田 真衣, 高島 滉平, 西岡 佑介, 西端 友香, 益田 紗季子, 吉田 繁, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 57, 2, 22, 22, (一社)日本脈管学会, 2017年02月
日本語

Expression of cathepsins V and S in thymic epithelial tumors
Shizuka Kiuchi, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Makoto Imagawa, Takayuki Kiuchi, Sari Iwasaki, Akira Suzuki, Noriyuki Otsuka, Takahiro Deguchi, Tomohiro Shimizu, Katsuji Marukawa, Yoshihiro Matsuno, Masanori Kasahara
HUMAN PATHOLOGY, 60, 66, 74, 2017年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Type II Natural Killer T Cells that Recognize Sterol Carrier Protein 2 Are Implicated in Vascular Inflammation in the Rat Model of Systemic Connective Tissue Diseases
Yusuke Nishioka, Madoka Yamaguchi, Ai Kawakami, Maya Munehiro, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, 187, 1, 176, 186, 2017年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

The Presence of Anti-Lactoferrin Antibodies in a Subgroup of Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis Patients and Their Possible Contribution to Enhancement of Neutrophil Extracellular Trap Formation
Haruki Shida, Daigo Nakazawa, Yu Tateyama, Arina Miyoshi, Yoshihiro Kusunoki, Fumihiko Hattanda, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Tamihiro Kawakami, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, 7, 636, 2016年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

膵島移植の長期生着のための課題と克服 膵島移植におけるプロテアソーム阻害による早期グラフト障害の抑制
小野 仁, 旭 よう, 吉田 雅, 腰塚 靖之, 渡辺 正明, 外丸 詩野, 江本 慎, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 藤堂 省, 山下 健一郎
移植, 51, 2-3, 273, 273, (一社)日本移植学会, 2016年08月
日本語

NETosis markers: Quest for specific, objective, and quantitative markers
Saldko Masuda, Daigo Nakazawa, Haruki Shida, Anna Miyoshi, Yoshihiro Kusunoki, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
CLINICA CHIMICA ACTA, 459, 89, 93, 2016年08月, ［査読有り］
英語

Peptidylarginine Deiminase Inhibitor Suppresses Neutrophil Extracellular Trap Formation and MPO-ANCA Production
Yoshihiro Kusunoki, Daigo Nakazawa, Haruki Shida, Fumihiko Hattanda, Arina Miyoshi, Sakiko Masuda, Saori Nishio, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, 7, 1, 7, 2016年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

胆嚢悪性腫瘍が疑われたIgG4関連胆嚢炎の一例　　　　　　　　　　　　　　　
庄子 尚子, 竹元 小乃美, 渡邉 洋章, 木内 隆之, 大塚 紀幸, 和田 雅孝, 外丸 詩野, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 105, 1, 579, 579, (一社)日本病理学会, 2016年04月
日本語

The responses of macrophages in interaction with neutrophils that undergo NETosis
Daigo Nakazawa, Haruki Shida, Yoshihiro Kusunoki, Arina Miyoshi, Saori Nishio, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
JOURNAL OF AUTOIMMUNITY, 67, 19, 28, 2016年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Novel monoclonal antibodies that recognize both rat and mouse phosphatidylserine/prothrombin complexes
Tamihiro Kawakami, Sun Young Yoon, Sora Takeuchi, Yoshinao Soma, Sayo Kuroha, Shigeru Yoshida, Haruki Shida, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
MODERN RHEUMATOLOGY, 26, 3, 470, 471, 2016年, ［査読有り］
英語

Circulating Neutrophil Extracellular Trap Levels in Well-Controlled Type 2 Diabetes and Pathway Involved in Their Formation Induced by High-Dose Glucose
Arina Miyoshi, Mai Yamada, Haruki Shida, Daigo Nakazawa, Yoshihiro Kusunoki, Akinobu Nakamura, Hideaki Miyoshi, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
PATHOBIOLOGY, 83, 5, 243, 251, 2016年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

A PROTEASOME INHIBITOR, BORTEZOMIB PREVENTS PANCREATIC ISLET GRAFT LOSS AFTER TRANSPLANTATION.
Hitoshi Ono, Yoh Asahi, Tadashi Yoshida, Yasuyuki Koshizuka, Masaaki Watanabe, Utano Tomaru, Nozomi Kobayashi, Shin Emoto, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi, Satoru Todo, Kenichiro Yamashita
TRANSPLANTATION, 99, 11, S122, S122, 2015年11月, ［査読有り］
英語

A proteasome inhibitor, bortezomib prevents pancreatic islet graft loss after transplantation
Hitoshi Ono, Yoh Asahi, Tadashi Yoshida, Yasuyuki Koshizuka, Masaaki Watanabe, Utano Tomaru, Nozomi Kobayashi, Shin Emoto, Moto Fukai, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi, Satoru Todo, Kenichiro Yamashita
XENOTRANSPLANTATION, 22, S75, S75, 2015年11月, ［査読有り］
英語

Fatal cardiac small-vessel involvement in ANCA-associated vasculitis: an autopsy case report
Sari Iwasaki, Akira Suzuki, Takashi Fujisawa, Taiju Sato, Shinya Shirai, Mitsunori Kamigaki, Noriyuki Otsuka, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
CARDIOVASCULAR PATHOLOGY, 24, 6, 408, 410, 2015年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

HTLV-1 Tax induces Th1 master regulator T-bet and thus IFN-gamma in CD4+CCR4+T-cells of virus-associated myelopathy patients
Araya Natsumi, Sato Tomoo, Tomaru Utano, Coler-Reilly Ariella, Yagishita Naoko, Yamauchi Junji, Hasegawa Atsuhiko, Kannagi Mari, Akiyama Hisanao, Hasegawa Yasuhiro, Takahashi Katsunori, Kunitomo Yasuo, Tanaka Yuetsu, Utsunomiya Atae, Jacobson Steven, Yamano Yoshihisa
RETROVIROLOGY, 12, 2015年08月28日, ［査読有り］

Decreased expression of thymus-specific proteasome subunit β5t in Down syndrome patients.
Tomaru U, Tsuji T, Kiuchi S, Ishizu A, Suzuki A, Otsuka N, Ito T, Ikeda H, Fukasawa Y, Kasahara M
Histopathology, 67, 2, 235, 244, 2015年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Presence of autoimmune regulator and absence of desmoglein 1 in a thymoma in a patient with pemphigus foliaceus.
Tsuchisaka A, Kaneko S, Imaoka K, Ota M, Kishimoto K, Tomaru U, Kasahara M, Ohata C, Furumura M, Takamori S, Morita E, Hashimoto T
The British journal of dermatology, 173, 1, 268, 271, 2015年07月, ［査読有り］

Decreased proteasomal function accelerates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in mice
Yosuke Yamada, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Tomoki Ito, Takayuki Kiuchi, Ayako Ono, Syota Miyajima, Katsura Nagai, Tsunehito Higashi, Yoshihiro Matsuno, Hirotoshi Dosaka-Akita, Masaharu Nishimura, Soichi Miwa, Masanori Kasahara
LABORATORY INVESTIGATION, 95, 6, 625, 634, 2015年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

A case of sargomatoid carcinoma of the penis
Atsushi Wanifuchi, Keisuke Taguchi, Yoshinori Ikehata, Yuichiro Kurimura, Yoshiki Hiyama, Utano Tomaru
Acta Urologica Japonica, 61, 6, 249, 252, Editorial Board of Acta Urologica Japonica, 2015年06月01日, ［査読有り］
日本語, 研究論文（学術雑誌）

Establishment of a vascular endothelial cell-reactive type II NKT cell clone from a rat model of autoimmune vasculitis
Chihiro Iinuma, Masashi Waki, Ai Kawakami, Madoka Yamaguchi, Utano Tomaru, Naomi Sasaki, Sakiko Masuda, Yuki Matsui, Sari Iwasaki, Tomohisa Baba, Masanori Kasahara, Takashi Yoshiki, Daniel Paletta, Thomas Herrmann, Akihiro Ishizu
INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 27, 2, 105, 114, 2015年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Expression of Fucosyltransferase 8 Is Associated with an Unfavorable Clinical Outcome in Non-Small Cell Lung Cancers
Rio Honma, Ichiro Kinoshita, Eiji Miyoshi, Utano Tomaru, Yoshihiro Matsuno, Yasushi Shimizu, Satoshi Takeuchi, Yuka Kobayashi, Kichizo Kaga, Naoyuki Taniguchi, Hirotoshi Dosaka-Akita
ONCOLOGY, 88, 5, 298, 308, 2015年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Overexpression of TNF-α converting enzyme promotes adipose tissue inflammation and fibrosis induced by high fat diet.
Matsui Y, Tomaru U, Miyoshi A, Ito T, Fukaya S, Miyoshi H, Atsumi T, Ishizu A
Experimental and molecular pathology, 97, 3, 354, 358, 2014年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Expression of α1,6-fucosyltransferase is associated with prognosis and histology in non-small cell lung cancers　　　　　　　　　　　　　　　
Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Akita DH
2014年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4+CCR4+ T cells.
Natsumi Araya, Tomoo Sato, Hitoshi Ando, Utano Tomaru, Mari Yoshida, Ariella Coler-Reilly, Naoko Yagishita, Junji Yamauchi, Atsuhiko Hasegawa, Mari Kannagi, Yasuhiro Hasegawa, Katsunori Takahashi, Yasuo Kunitomo, Yuetsu Tanaka, Toshihiro Nakajima, Kusuki Nishioka, Atae Utsunomiya, Steven Jacobson, Yoshihisa Yamano
J. Clin. Invest., 124, 8, 3431, 3442, 2014年08月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) is linked to multiple diseases, including the neuroinflammatory disease HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP) and adult T cell leukemia/lymphoma. Evidence suggests that HTLV-1, via the viral protein Tax, exploits CD4+ T cell plasticity and induces transcriptional changes in infected T cells that cause suppressive CD4+CD25+CCR4+ Tregs to lose expression of the transcription factor FOXP3 and produce IFN-γ, thus promoting inflammation. We hypothesized that transformation of HTLV-1-infected CCR4+ T cells into Th1-like cells plays a key role in the pathogenesis of HAM/TSP. Here, using patient cells and cell lines, we demonstrated that Tax, in cooperation with specificity protein 1 (Sp1), boosts expression of the Th1 master regulator T box transcription factor (T-bet) and consequently promotes production of IFN-γ. Evaluation of CSF and spinal cord lesions of HAM/TSP patients revealed the presence of abundant CD4+CCR4+ T cells that coexpressed the Th1 marker CXCR3 and produced T-bet and IFN-γ. Finally, treatment of isolated PBMCs and CNS cells from HAM/TSP patients with an antibody that targets CCR4+ T cells and i

HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4(+)CCR4(+) T cells
Natsumi Araya, Tomoo Sato, Hitoshi Ando, Utano Tomaru, Mari Yoshida, Ariella Coler-Reilly, Naoko Yagishita, Junji Yamauchi, Atsuhiko Hasegawa, Mari Kannagi, Yasuhiro Hasegawa, Katsunori Takahashi, Yasuo Kunitomo, Yuetsu Tanaka, Toshihiro Nakajima, Kusuki Nishioka, Atae Utsunomiya, Steven Jacobson, Yoshihisa Yamano
JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, 124, 8, 3431, 3442, 2014年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Decreased proteasomal activity causes photoreceptor degeneration in mice
Ryo Ando, Kousuke Noda, Utano Tomaru, Mamoru Kamoshita, Yoko Ozawa, Shoji Notomi, Toshio Hisatomi, Mika Noda, Atsuhiro Kanda, Tatsuro Ishibashi, Masanori Kasahara, Susumu Ishida
Investigative Ophthalmology and Visual Science, 55, 7, 4682, 4690, Association for Research in Vision and Ophthalmology Inc., 2014年07月03日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Enhanced Formation and Disordered Regulation of NETs in Myeloperoxidase-ANCA-Associated Microscopic Polyangiitis
Daigo Nakazawa, Haruki Shida, Utano Tomaru, Masaharu Yoshida, Saori Nishio, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu
JOURNAL OF THE AMERICAN SOCIETY OF NEPHROLOGY, 25, 5, 990, 997, 2014年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Corticomedullary differentiation and maturational arrest in thymomas
Philipp Stroebel, Elena Hartmann, Andreas Rosenwald, Joerg Kalla, German Ott, Godehard Friedel, Berthold Schalke, Masanori Kasahara, Utano Tomaru, Alexander Marx
HISTOPATHOLOGY, 64, 4, 557, 566, 2014年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Expression of thymoproteasome subunit β5t in type AB thymoma.
Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Kiuchi T, Kasahara M, Matsuno Y
Journal of clinical pathology, 67, 3, 276, 278, 2014年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Serum level of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a biomarker of disease activity in relapsing polychondritis
Tomoo Sato, Yoshihisa Yamano, Utano Tomaru, Yukiko Shimizu, Hitoshi Ando, Takahiro Okazaki, Hiroko Nagafuchi, Jun Shimizu, Shoichi Ozaki, Teruomi Miyazawa, Kazuo Yudoh, Hiroshi Oka, Noboru Suzuki
MODERN RHEUMATOLOGY, 24, 1, 129, 136, 2014年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Possible linkage between microscopic polyangiitis and thrombosis via neutrophil extracellular traps
T. Imamoto, D. Nakazawa, H. Shida, A. Suzuki, N. Otsuka, U. Tomaru, A. Ishizu
CLINICAL AND EXPERIMENTAL RHEUMATOLOGY, 32, 1, 149, 150, 2014年01月, ［査読有り］
英語

Ag and IL-2 immune complexes efficiently expand Ag-specific Treg cells that migrate in response to chemokines and reduce localized immune responses
Ryoko Hamano, Tomohisa Baba, Soichiro Sasaki, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Mitsuhiro Kawano, Masakazu Yamagishi, Naofumi Mukaida
European Journal of Immunology, 44, 4, 1005, 1015, Wiley-VCH Verlag, 2014年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

[NETs in pathogenesis of vasculitis].
Nakazawa D, Nishio S, Tomaru U, Atsumi T, Ishizu A
Nihon Jinzo Gakkai shi, 56, 2, 117, 123, 2014年, ［査読有り］

Pulmonary veno-occlusive disease(PVOD)の一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
山田 洋介, 大塚 紀幸, 大平 洋, 辻野 一三, 深谷 進司, 外丸 詩野, 石津 明洋
脈管学, 53, December, 242, 243, (一社)日本脈管学会, 2013年12月, ［査読有り］
日本語

Possible implication of disordered neutrophil extracellular traps in the pathogenesis of MPO-ANCA-associated vasculitis
Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu
CLINICAL AND EXPERIMENTAL NEPHROLOGY, 17, 5, 631, 633, 2013年10月, ［査読有り］
英語

Thymoproteasome: Role in thymic selection and clinical significance as a diagnostic marker for thymic epithelial tumors
Utano Tomaru, Masanori Kasahara
Archivum Immunologiae et Therapiae Experimentalis, 61, 5, 357, 365, 2013年10月, ［査読有り］
英語

Lysosomal-associated membrane protein-2 plays an important role in the pathogenesis of primary cutaneous vasculitis
Sora Takeuchi, Satoko Kimura, Yoshinao Soma, Masashi Waki, Madoka Yamaguchi, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Tamihiro Kawakami
RHEUMATOLOGY, 52, 9, 1592, 1598, 2013年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus-associated myelopathy
Hitoshi Ando, Tomoo Sato, Utano Tomaru, Mari Yoshida, Atae Utsunomiya, Junji Yamauchi, Natsumi Araya, Naoko Yagishita, Ariella Coler-Reilly, Yukiko Shimizu, Kazuo Yudoh, Yasuhiro Hasegawa, Kusuki Nishioka, Toshihiro Nakajima, Steven Jacobson, Yoshihisa Yamano
BRAIN, 136, Pt 9, 2876, 2887, 2013年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Human papillomavirus 16-positive uterine cervical squamous cell carcinoma with coinfection with human papillomavirus 34 has a lower incidence in lymph node metastasis than that without coinfection with human papillomavirus 34
Rie Michimata, Hidemichi Watari, Utano Tomaru, Noriaki Sakuragi, Akihiro Ishizu
Pathobiology, 80, 5, 259, 264, 2013年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

[Successful rituximab treatment for acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura complicated with Coombs-negative autoimmune hemolytic anemia].
Hashimoto A, Fujimi A, Kanisawa Y, Matsuno T, Okuda T, Minami S, Doi T, Ishikawa K, Uemura N, Tomaru U
[Rinsho ketsueki] The Japanese journal of clinical hematology, 54, 6, 568, 573, The Japanese Society of Hematology, 2013年06月, ［査読有り］
日本語, 後天性無巨核球性血小板減少性紫斑病(AATP)は，骨髄巨核球が選択的に消失または高度に減少する希少疾患である。症例は67歳，男性。2ヶ月前からの出血傾向を自覚し近医を受診。高度の血小板減少を認め，当科紹介となった。骨髄は巨核球のみが欠如し，顆粒球系，赤芽球系に異形成を認めないことからAATPと診断した。また，軽度の正球性正色素性貧血，ハプトグロビン測定感度以下，直接・間接coombs試験陰性および赤血球結合IgG高値より，coombs陰性自己免疫性溶血性貧血(AIHA)の併発と診断した。Cyclosporin 200 mg/日を開始し，prednisoloneを併用するも血小板輸血依存性であった。Rituximab 375 mg/m²/週の8回の投与にて著明な貧血と血小板減少の改善が得られた。AATPは血小板減少症の鑑別疾患の一つであり，免疫抑制療法が第一選択と考えられる。AATPにAIHAが併発しrituximabが奏効した症例は本報告が初である。

Protective Roles of Epithelial Cells in the Survival of Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma Cells
Yukiko Miyatake, Andre L. A. Oliveira, Mohamed Ali Jarboui, Shuichi Ota, Utano Tomaru, Takanori Teshima, William W. Hall, Masanori Kasahara
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, 182, 5, 1832, 1842, 2013年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Prediction of Response to Treatment by Gene Expression Profiling of Peripheral Blood in Patients with Microscopic Polyangiitis
Akihiro Ishizu, Utano Tomaru, Taichi Murai, Tomohiro Yamamoto, Tatsuya Atsumi, Takashi Yoshiki, Wako Yumura, Kunihiro Yamagata, Hidehiro Yamada, Shunichi Kumagai, Manae S. Kurokawa, Machi Suka, Hirofumi Makino, Shoichi Ozaki
PLOS ONE, 8, 5, e63182, 2013年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Serum level of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a biomarker of disease activity in relapsing polychondritis.
Sato T, Yamano Y, Tomaru U, Shimizu Y, Ando H, Okazaki T, Nagafuchi H, Shimizu J, Ozaki S, Miyazawa T, Yudoh K, Oka H, Suzuki N
Modern rheumatology / the Japan Rheumatism Association, 2013年02月, ［査読有り］

Overexpression of TNF-α-converting enzyme in fibroblasts augments dermal fibrosis after inflammation.
Fukaya S, Matsui Y, Tomaru U, Kawakami A, Sogo S, Bohgaki T, Atsumi T, Koike T, Kasahara M, Ishizu A
Laboratory investigation; a journal of technical methods and pathology, 93, 1, 72, 80, 2013年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Possible implication of Fc γ receptor-mediated trogocytosis in susceptibility to systemic autoimmune disease.
Masuda S, Iwasaki S, Tomaru U, Baba T, Katsumata K, Ishizu A
Clinical & developmental immunology, 2013, 345745, 2013年, ［査読有り］
英語

Primary diffuse large B-cell lymphoma of the uterine cervix successfully treated with rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone chemotherapy - A case report
Akari Hashimoto, Akihito Fujimi, Yuji Kanisawa, Teppei Matsuno, Toshinori Okuda, Shinya Minami, Tadashi Doi, Kazuma Ishikawa, Naoki Uemura, Yuko Jyomen, Utano Tomaru
Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy, 40, 13, 2589, 2592, Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy Publishers Inc., 2013年, ［査読有り］
日本語, 研究論文（学術雑誌）

肉芽腫性乳腺炎の1例
飯村 泰昭, 岩井 和浩, 狭間 一明, 浅野 賢道, 佐藤 暢人, 京極 典憲, 大塚 紀幸, 外丸 詩野
北海道外科雑誌, 57, 2, 195, 195, 北海道外科学会, 2012年12月
日本語

Mechanism of Fcγ receptor-mediated trogocytosis-based false-positive results in flow cytometry.
Masuda S, Iwasaki S, Tomaru U, Sato J, Kawakami A, Ichijo K, Sogo S, Baba T, Katsumata K, Kasahara M, Ishizu A
PloS one, 7, 12, e52918, 2012年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Abnormal conformation and impaired degradation of propylthiouracil-induced neutrophil extracellular traps Implications of disordered neutrophil extracellular traps in a rat model of myeloperoxidase antineutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis
Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akira Suzuki, Sakiko Masuda, Risa Hasegawa, Toshiaki Kobayashi, Saori Nishio, Masanori Kasahara, Akihiro Ishizu
ARTHRITIS AND RHEUMATISM, 64, 11, 3779, 3787, 2012年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Proteasome subunit β5t expression in cervical ectopic thymoma.
Tomaru U, Yamada Y, Ishizu A, Kuroda T, Matsuno Y, Kasahara M
Journal of clinical pathology, 65, 9, 858, 859, 2012年09月, ［査読有り］
英語

Decrease of Peripheral and Intestinal NKG2A-Positive T Cells in Patients with Ulcerative Colitis
Takehiko Katsurada, Waka Kobayashi, Utano Tomaru, Tomohisa Baba, Shigeru Furukawa, Akihiro Ishizu, Kazuyoshi Takeda, Naoya Sakamoto, Masahiro Asaka, Hiroshi Takeda, Masanori Kasahara
PLOS ONE, 7, 9, e44113, 2012年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Novel process of intrathymic tumor-immune tolerance through CCR2-mediated recruitment of Sirpα+ dendritic cells: a murine model.
Baba T, Badr Mel S, Tomaru U, Ishizu A, Mukaida N
PloS one, 7, 7, e41154, 2012年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

The activity of the inosine triphosphate pyrophosphatase affects toxicity of 6-mercaptopurine during maintenance therapy for acute lymphoblastic leukemia in Japanese children.
Tanaka Y, Manabe A, Nakadate H, Kondoh K, Nakamura K, Koh K, Tomaru U, Kikuchi A, Komiyama T
Leukemia research, 36, 5, 560, 564, 2012年05月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The association between inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA) activity and toxicity of 6-mercaptopurine (6-MP) was retrospectively evaluated in 65 Japanese children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Patients with an ITPA activity of less than 126 μmol/h/gHb presented with hepatotoxicity more frequently than those with higher ITPA activity (p<0.01). The average 6-MP dose during maintenance therapy administered to two patients with the ITPA deficiency was lower than that given to the other patients. Measuring ITPA activity is important for ensuring the safety of maintenance therapy for Asians with ALL because thiopurine S-methyl transferase mutations are rare in the Asian population.

プロテアソームサブユニットβ5tの胸腺腫における発現
山田 洋介, 外丸 詩野, 石津 明洋, 木内 隆之, 丸川 活司, 松野 吉宏, 笠原 正典
北海道醫學雜誌 = Acta medica Hokkaidonensia, 87, 2, 71, 71, 2012年04月01日
日本語

プロテアソーム機能の低下とCOPDに対する病理作用　　　　　　　　　　　　　　　
山田 洋介, 外丸 詩野, 木内 隆之, 石津 明洋, 松野 吉宏, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 101, 1, 279, 279, (一社)日本病理学会, 2012年03月, ［査読有り］
日本語

肺腺癌に伴うトルソー症候群により肺高血圧症を合併した一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
今本 鉄平, 大塚 紀幸, 山田 洋介, 外丸 詩野, 高階 太一, 石津 明洋, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 101, 1, 439, 439, (一社)日本病理学会, 2012年03月, ［査読有り］
日本語

Decreased Proteasomal Activity Causes Age-Related Phenotypes and Promotes the Development of Metabolic Abnormalities
Utano Tomaru, Satomi Takahashi, Akihiro Ishizu, Yukiko Miyatake, Aya Gohda, Sayuri Suzuki, Ayako Ono, Jiro Ohara, Tomohisa Baba, Shigeo Murata, Keiji Tanaka, Masanori Kasahara
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, 180, 3, 963, 972, 2012年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Comparative genomic analysis of the proteasome β5t subunit gene: implications for the origin and evolution of thymoproteasomes.
Sutoh Y, Kondo M, Ohta Y, Ota T, Tomaru U, Flajnik MF, Kasahara M
Immunogenetics, 64, 1, 49, 58, 2012年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Acute Renal Failure due to Thrombotic Microangiopathy in Patient with Scleroderma: Autopsy Case Report.
Ishizu A, Fukaya S, Tomaru U, Katsumata K, Suzuki A, Umemoto Y, Furusaki A, Amasaki Y
Annals of vascular diseases, 5, 4, 458, 461, 2012年, ［査読有り］

Abundant neutrophil extracellular traps in thrombus of patient with microscopic polyangiitis
Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Chiho Yamamoto, Satoshi Jodo, Akihiro Ishizu
FRONTIERS IN IMMUNOLOGY, 3, 333, 2012年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

プロテアソームサブユニットβ5tの胸腺腫における発現　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 山田 洋介, 木内 隆之, 丸川 活司, 松野 吉宏, 黒田 徹, 石津 明洋, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 100, 2, 37, 37, (一社)日本病理学会, 2011年09月, ［査読有り］
日本語

Expression of proteasome subunit β5t in thymic epithelial tumors.
Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Kiuchi T, Marukawa K, Matsuno Y, Kasahara M
The American journal of surgical pathology, 35, 9, 1296, 1304, 2011年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

プロテアソーム機能の低下と喫煙負荷がもたらす老化関連呼吸器系疾患の病態解明　　　　　　　　　　　　　　　
山田 洋介, 外丸 詩野, 木内 隆之, 高橋 里実, 石津 明洋, 松野 吉宏, 笠原 正典
日本病理学会会誌, 100, 1, 332, 332, (一社)日本病理学会, 2011年03月, ［査読有り］
日本語

Plasma-dependent, antibody- and Fcγ receptor-mediated translocation of CD8 molecules from T cells to monocytes.
Iwasaki S, Masuda S, Baba T, Tomaru U, Katsumata K, Kasahara M, Ishizu A
Cytometry. Part A : the journal of the International Society for Analytical Cytology, 79A, 1, 46, 56, 2011年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

High Prevalence of Multiple Human Papillomavirus Infection in Japanese Patients with Invasive Uterine Cervical Cancer
Hidemichi Watari, Rie Michimata, Motoaki Yasuda, Akihiro Ishizu, Utano Tomaru, Ying Xiong, Mohamed K. Hassan, Noriaki Sakuragi
PATHOBIOLOGY, 78, 4, 220, 226, 2011年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Frequency and pattern of expression of the stem cell marker CD133 have strong prognostic effect on the surgical outcome of colorectal cancer patients
Shusaku Takahashi, Toshiya Kamiyama, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Toshiyuki Shida, Mineji Osaka, Yutaka Sato, Yutaka Saji, Michitaka Ozaki, Satoru Todo
ONCOLOGY REPORTS, 24, 5, 1201, 1212, 2010年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Invasive group A streptococcal infection in pregnancy
Takahiro Yamada, Takashi Yamada, Mie K. Yamamura, Kenichi Katabami, Mineji Hayakawa, Utano Tomaru, Shigeki Shimada, Mamoru Morikawa, Toshio Seki, Satoshi Ariga, Kaoru Ishikawa, Tadayoshi Ikebe, Satoshi Gando, Hisanori Minakami
JOURNAL OF INFECTION, 60, 6, 417, 424, 2010年06月, ［査読有り］
英語

Cyclic AMP response element-binding protein is implicated in IL-6 production from arthritic synovial cells
Akihiro Ishizu, Asami Abe, Yukiko Miyatake, Tomohisa Baba, Chihiro Iinuma, Utano Tomaru, Takashi Yoshiki
MODERN RHEUMATOLOGY, 20, 2, 134, 138, 2010年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

プロテアソームサブユニットβ5tの胸腺腫における発現　　　　　　　　　　　　　　　
山田 洋介, 外丸 詩野, 木内 隆之, 丸川 活司, 笠原 正典, 石津 明洋, 松野 吉宏
日本病理学会会誌, 99, 1, 216, 216, (一社)日本病理学会, 2010年03月, ［査読有り］
日本語

Human Endogenous Retrovirus-R Env Glycoprotein as Possible Autoantigen in Autoimmune Disease
Naomi Sasaki, Yayoi Ogawa, Chihiro Iinuma, Utano Tomaru, Kazuaki Katsumata, Noriyuki Otsuka, Masanori Kasahara, Takashi Yoshiki, Akihiro Ishizu
AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 25, 9, 889, 896, 2009年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Exclusive expression of proteasome subunit beta 5t in the human thymic cortex
Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Shigeo Murata, Yukiko Miyatake, Sayuri Suzuki, Satomi Takahashi, Taku Kazamaki, Jiro Ohara, Tomohisa Baba, Sari Iwasaki, Kazunori Fugo, Noriyuki Otsuka, Keiji Tanaka, Masanori Kasahara
BLOOD, 113, 21, 5186, 5191, 2009年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

血管内皮細胞における硬化剤の作用に関する研究:最終報告　　　　　　　　　　　　　　　
William Mol, 長尾 宗朝, 斉藤 亮, 斉藤 典子, 林 利彦, 畠 真也, 古川 洋志, 佐々木 了, 山本 有平, 外丸 詩野
日本形成外科学会会誌, 28, 5, 348, 348, (一社)日本形成外科学会, 2008年05月
日本語

創傷治癒に関わる新見解 ケロイド体質とCirculating fibrocyte　　　　　　　　　　　　　　　
長尾 宗朝, 外丸 詩野, 石津 明洋, 岩崎 沙理, 馬場 智久, 笠原 正典, 小山 明彦, 小浦場 祥夫, 古川 洋志, 山本 有平
日本病理学会会誌, 97, 1, 201, 201, (一社)日本病理学会, 2008年03月
日本語

Rat CD4(+)CD8(+) macrophages kill tumor cells through an NKG2D-and granzyme/perforin-dependent mechanism
Tomohisa Baba, Sari Iwasaki, Takako Maruoka, Akira Suzuki, Utano Tomaru, Hitoshi Ikeda, Takashi Yoshiki, Masanori Kasahara, Akihiro Ishizu
JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 180, 5, 2999, 3006, 2008年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Two novel NKG2D ligands of the mouse H60 family with differential expression patterns and binding affinities to NKG2D
Akio Takada, Shigeru Yoshida, Mizuho Kajikawa, Yukiko Miyatake, Utano Tomaru, Masaharu Sakai, Hitoshi Chiba, Katsumi Maenaka, Daisuke Kohda, Kazunori Fugo, Masanori Kasahara
JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 180, 3, 1678, 1685, 2008年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Evaluation of the sclerotherapeutic efficacy of ethanol, polidocanol, and OK-432 using an in vitro model
William Mol, Hiroshi Furukawa, Satoru Sasaki, Utano Tomaru, Toshihiko Hayashi, Akira Saito, Munetomo Nagao, Noriko Saito, Shinya Hata, Yuhei Yamamoto
DERMATOLOGIC SURGERY, 33, 12, 1452, 1459, 2007年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Enhanced production of p24 Gag protein in HIV-1-infected rat cells fused with uninfected human cells
Jing Chen, Xudong Zhao, Yurong Lai, Akira Suzuki, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, Akio Takada, Hitoshi Ikeda, Masanori Kasahara, Takashi Yoshiki
EXPERIMENTAL AND MOLECULAR PATHOLOGY, 83, 1, 125, 130, 2007年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

MHC class I-like MILL molecules are beta(2)-microglobulin-associated, GPI-anchored glycoproteins that do not require TAP for cell surface expression
Mizuho Kajikawa, Tomohisa Baba, Utano Tomaru, Yutaka Watanabe, Satoru Koganei, Sachiyo Tsuji-Kawahara, Naoki Matsumoto, Kazuo Yamamoto, Masaaki Miyazawa, Katsumi Maenaka, Akihiro Shizu, Masanori Kasahara
JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 177, 5, 3108, 3115, 2006年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Role of neuronal interferon-gamma in the development of myelopathy in rats infected with human T-cell leukemia virus type 1
Y Miyatake, H Ikeda, A Ishizu, T Baba, T Ichihashi, A Suzuki, U Tomaru, M Kasahara, T Yoshiki
AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, 169, 1, 189, 199, 2006年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

CD4(+)/CD8(+) macrophages infiltrating at inflammatory sites: a population of monocytes/macrophages with a cytotoxic phenotype
T Baba, A Ishizu, S Iwasaki, A Suzuki, U Tomaru, H Ikeda, T Yoshiki, M Kasahara
BLOOD, 107, 5, 2004, 2012, 2006年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

HLA-DRB5*0101 and-DRB1*1501 expression in the multiple sclerosis-associated HLA-DR15 haplotype
E Prat, U Tomaru, L Sabater, DM Park, R Granger, N Kruse, JM Ohayon, MP Bettinotti, R Martin
JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY, 167, 1-2, 108, 119, 2005年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Aberrant gene expression by CD25(+)CD4(+) immunoregulatory T cells in autoimmune-prone rats carrying the human T cell leukemia virus type-I gene
H Hayase, A Ishizu, H Ikeda, Y Miyatake, T Baba, M Higuchi, A Abe, U Tomaru, T Yoshiki
INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 17, 6, 677, 684, 2005年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Chronic graft-versus-host disease-like autoimmune disorders spontaneously occurred in rats with neonatal thymus atrophy
T Baba, A Ishizu, H Ikeda, Y Miyatake, T Tsuji, A Suzuki, U Tomaru, T Yoshiki
EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 35, 6, 1731, 1740, 2005年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Virus-induced dysfunction of CD4+CD25+T cells in patients with HTLV-I-associated neuroimmunological disease
Y Yamano, N Takenouchi, HC Li, U Tomaru, K Yao, CW Grant, DA Maric, S Jacobson
JOURNAL OF CLINICAL INVESTIGATION, 115, 5, 1361, 1368, 2005年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Peptide/HLA-GFP complexes: Detection of antigen-specific T cells by acquisition of peptide/HLA-GFP complexes
Utano Tomaru, Yoshihisa Yamano, Steven Jacobson
Analyzing T Cell Responses: How to Analyze Cellular Immune Responses against Tumor Associated Antigens, 261, 274, Springer Netherlands, 2005年, ［査読有り］
英語, 論文集(書籍)内論文

Increased expression of human T lymphocyte virus type I (HTLV-I) Tax11-19 peptide-human histocompatibility leukocyte antigen A*201 complexes on CD4(+) CD25(+) T cells detected by peptide-specific, major histocompatibility complex-restricted antibodies in patients with HTLV-I-associated neurologic disease
Y Yamano, CJ Cohen, N Takenouchi, K Yao, U Tomaru, HC Li, Y Reiter, S Jacobson
JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 199, 10, 1367, 1377, 2004年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Provirus expansion and deregulation of apoptosis-related genes in the spinal cord of a rat model for human T-lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy
U Tomaru, H Ikeda, XY Jiang, O Ohya, T Yoshiki
JOURNAL OF NEUROVIROLOGY, 9, 5, 530, 538, 2003年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Detection of virus-specific T cells and CD8(+) T-cell epitopes by acquisition of peptide-HLA-GFP complexes: analysis of T-cell phenotype and function in chronic viral infections
U Tomaru, Y Yamano, M Nagai, D Maric, PTP Kaumaya, W Biddison, S Jacobson
NATURE MEDICINE, 9, 4, 469, 475, 2003年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Direct phenotypic analysis of human MHC class I antigen presentation: Visualization, quanititation, and in situ detection of human viral epitopes using peptide-specific, MHC-restricted human recombinant antibodies
CJ Cohen, O Sarig, Y Yamano, U Tomaru, S Jacobson, Y Reiter
JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 170, 8, 4349, 4361, 2003年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Role of HTLV-I specific CTL in HAM/TSP
Y Yamano, U Tomaru, S Jacobson
TWO DECADES OF ADULT T-CELL LEUKEMIA AND HTLV-I RESEARCH, 50, 171, 182, 2003年, ［査読有り］
英語, 研究論文（国際会議プロシーディングス）

Further evidence of hepatic transdifferentiation in hepatoid adenocarcinomas of the stomach: quantitative analysis of mRNA for albumin and hepatocyte nuclear factor-4 alpha
T Yano, T Kishimoto, U Tomaru, Y Kawarada, H Kato, T Yoshiki, H Ishikura
PATHOLOGY, 35, 1, 75, 78, 2003年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Correlation of human T-cell lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) mRNA with proviral DNA load, virus-specific CD8(+) T cells, and disease severity in HTLV-1-associated myelopathy (HAM/TSP)
Y Yamano, M Nagai, M Brennan, CA Mora, SS Soldan, U Tomaru, N Takenouchi, S Izumo, M Osame, S Jacobson
BLOOD, 99, 1, 88, 94, 2002年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Adult neuroblastoma of the retroperitoneum and abdomen - Clinicopathologic distinction from primitive neuroectodermal tumor
T Hasegawa, T Hirose, AG Ayala, S Ito, U Tomaru, Y Matsuno, T Shimoda, S Hirohashi
AMERICAN JOURNAL OF SURGICAL PATHOLOGY, 25, 7, 918, 924, 2001年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma growing into the common bile duct
Makoto Saito, Syuhei Hige, Hiroshi Takeda, Utano Tomaru, Masahiko Shibata, Masahiro Asaka
Journal of Gastroenterology, 36, 12, 842, 847, 2001年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

A rat model for human T lymphocyte virus type I-associated myeloneuropathy - Down-regulation of bcl-2 expression and increase in sensitivity to TNF-alpha of the spinal oligodendrocytes
XY Jiang, H Ikeda, U Tomaru, K Morita, Y Tanaka, T Yoshiki
JOURNAL OF NEUROIMMUNOLOGY, 106, 1-2, 105, 113, 2000年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Human T-lymphocyte virus type I (HTLV-I)-induced myeloneuropathy in rats: Oligodendrocytes undergo apoptosis in the presence of HTLV-I
O Ohya, H Ikeda, U Tomaru, Yamashita, I, T Kasai, K Morita, A Wakisaka, T Yoshiki
APMIS, 108, 6, 459, 466, 2000年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Primary lymphoma of the prostate with features of low grade B-cell lymphoma of mucosa associated lymphoid tissue: A rare cause of urinary obstruction
U Tomaru, H Ishikura, SI Kon, M Kanda, H Harada, T Yoshiki
JOURNAL OF UROLOGY, 162, 2, 496, 497, 1999年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

A rat model of human T lymphocyte virus type I (HTLV-I) infection: In situ detection of HTLV-I provirus DNA in microglia/macrophages in affected spinal cords of rats with HTLV-1-induced chronic progressive myeloneuropathy
T Kasai, H Ikeda, U Tomaru, Yamashita, I, O Ohya, K Morita, A Wakisaka, E Matsuoka, T Moritoyo, K Hashimoto, Higuchi, I, S Izumo, M Osame, T Yoshiki
ACTA NEUROPATHOLOGICA, 97, 2, 107, 112, 1999年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）

Models of HTLV-I-induced diseases. Infectious transmission of HTLV-I in inbred rats and HTVL-I env-pX transgenic rats.
T Yoshiki, H Ikeda, U Tomaru, O Ohya, T Kasai, I Yamashita, K Morita, H Yamazaki, A Ishizu, Y Nakamaru, K Kikuchi, S Tanaka, A Wakisaka
Leukemia, 11 Suppl 3, 245, 6, 1997年04月, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, To examine the pathogenic roles of HTLV-I in HTLV-I-induced diseases, we developed two models; namely HTLV-I carrier rats and HTLV-I env-pX transgenic rats. Among life long HTLV-I carriers in seven rat strains, only WKAH rats with the RT1k haplotype developed chronic progressive myeloneuropathy, resembling HAM/TSP clinically and histologically in humans, designated as HAM rat disease and after long incubation periods. Apoptosis of myelin forming cells, oligodendrocytes and Schwann cells associated with HTLV-I infection appears to be the primary cause of HAM rat disease. Local activation of the pX gene and TNF alpha gene was evident in these rats. WKAH rats transgenic for HTLV-I env-pX gene were established and at age 5 weeks, swelling of the bilateral ankle joints began to develop and histological features of the affected joints resembled findings in cases of rheumatoid arthritis (RA): high-titers of rheumatoid factors were present in these rats. A series of vascular collagen diseases such as polyarteritis nodosa-like angiitis, polymyositis, myocarditis, and Sjögren's syndrome-like sialodenitis together with RA were present, even in one individual animal. These transgenic rats as well as HAM rats appear to be suitable animal models for elucidating pathogenic mechanisms implicated in HTLV-I-induced diseases and also various demyelinating vascular collagen diseases of unknown etiology.

皮膚血管炎動物モデルの完成
川上民裕, 中出一生, 田村宥人, 伊藤吹夕, 西端友香, 益田紗季子, 外丸詩野, 石津明洋, 脈管学(Web), 63, 1, 2023年

正常ラットに抗PSPT抗体と抗LAMP2抗体の静脈注射により皮膚血管炎の発症に成功した
川上民裕, 中出一生, 田村宥人, 西端友香, 益田紗季子, 石津明洋, 伊藤吹夕, 外丸詩野, 日本皮膚科学会雑誌, 133, 3, 2023年

人工知能による結節性多発動脈炎と皮膚動脈炎の皮膚生検画像の鑑別
新海隼人, 加藤千恵次, 川上民裕, 高橋啓, 西端友香, 益田紗季子, 田中敏, 外丸詩野, 石津明洋, 脈管学(Web), 61, 1, 2021年

myosin light chain6を認議する抗好中球細胞外トラップ(NETs)抗体はNETs分解阻害活性を持つ
西端友香, 益田紗季子, 外丸詩野, 石津明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 65th, 2021年

低酸素環境が好中球細胞外トラップ形成へ与える影響
益田紗季子, 西端友香, 田中敏, 外丸詩野, 辻野一三, 石津明洋, 日本病理学会会誌, 110, 1, 2021年

Recombinant thrombomodulin ameliorates autoimmune vasculitis via immune response regulation and tissue injury protection.
Kanako Watanabe-Kusunoki, Daigo Nakazawa, Yoshihiro Kusunoki, Takashi Kudo, Fumihiko Hattanda, Saori Nishio, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Takeshi Kondo, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu, Journal of autoimmunity, 108, 102390, 102390, 2020年03月, ［国際誌］
Anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated vasculitis (AAV) is characterized by necrotizing vasculitis with the presence of pathogenic ANCA. ANCA can potentially cause neutrophil activation and induce neutrophil extracellular traps (NETs), resulting in endothelial damage as well as activation of autoreactive B cells and alternative complement pathway. Recombinant thrombomodulin (rTM) protects the endothelium from vascular injury during disseminated intravascular coagulation, thus we hypothesized that rTM ameliorates necrotizing vasculitis in AAV. In this study, rTM was administered in an experimental AAV rat model. Treatment of experimental AAV rats with rTM improved pulmonary hemorrhage and glomerulonephritis, with a suppression of ANCA production and NETs formation. In addition, in vitro experiments showed that rTM bound to neutrophils via Mac-1 (macrophage-1 antigen) and inhibited ANCA-induced NETs formation accompanied by a suppression of histone citrullination, leading to a protection of the endothelium from NETs toxicity. Additionally, rTM affected lymphocytes leading to the inhibition of pro-inflammatory cytokine/chemokin in PBMC during the antibody production process, which might indirectly be involved in the reduction of pathogenic ANCA. Our data revealed that the rTM could ameliorate autoimmune vasculitis through a combination of different biological mechanisms., 英語

抗GBM抗体が認識するエピトープの表出に関する検討
西端友香, 野々川茉佑, 益田紗季子, 中沢大悟, 田中敏, 外丸詩野, 石津明洋, 脈管学(Web), 60, 2, 2020年

HIGH DOSE IMMUNOGLOBULINS CAN INHIBIT NEUTROPHIL EXTRACELLULAR TRAP FORMATION, EVENTUALLY PREVENT THE DEVELOPMENT OF MPO-ANCA-ASSOCIATED VASCULITIS
Ryo Uozumi, Sakiko Masuda, Yuka Nishibata, Shun Tanimura, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, RHEUMATOLOGY, 58, 2019年03月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

抗糸球体基底膜抗体病(抗GBM病)の頻回再発症例の抗GBMが認識するエピトープ
西端友香, 東里緒, 益田紗季子, 中沢大悟, 田中敏, 外丸詩野, 中林公正, 石津明洋, 脈管学(Web), 59, 3, 2019年

シクロフィリンDをターゲットとしたANCA関連壊死性血管炎に対する新規治療薬の開発
工藤孝司, 中沢大悟, 白鳥里佳, 楠加奈子, 西尾妙織, 益田紗季子, 外丸詩野, 石津明洋, 渥美達也, 日本臨床免疫学会総会プログラム・抄録集, 47th, 2019年

ヒストンは好中球細胞上にLAMP2を表出し,抗LAMP2抗体と連携して皮膚小血管炎の発症機序に関与している
川上民裕, 竹内そら, 菊池彩翔, 西端友香, 益田紗季子, 外丸詩野, 石津明洋, 脈管学(Web), 59, 3, 2019年

EFFECTS OF RECOMBINANT THROMBOMODULIN ON EXPERIMENTAL AUTOIMMUNE VASCULITIS VIA THE INHIBITION OF NEUTROPHIL EXTRACELLULAR TRAPS
Kanako Watanabe, Daigo Nakazawa, Yoshihiro Kusunoki, Fumihiko Hattanda, Saori Nishio, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu, NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, 33, 34, 34, 2018年05月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

ANCA関連血管炎(AAV)の壊死性病変部における好中球細胞外トラップ(NETs)の存在と病的意義　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 野々川 茉佑, 西端 友香, 岩崎 沙理, 辻 隆裕, 田中 敏, 外丸 詩野, 川上 民裕, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 107, 1, 330, 330, 2018年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

免疫グロブリン大量静注療法(IVIG)は好中球細胞外トラップ(NETs)の抑制によりMPO-ANCA関連血管炎を抑制する　　　　　　　　　　　　　　　
魚住 諒, 井口 理彩, 益田 紗季子, 西端 友香, 谷村 瞬, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 107, 1, 331, 331, 2018年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

致死的な腹腔内出血を来した顕微鏡的多発血管炎の一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
伊丹 久実, 木内 隆之, 外丸 詩野, 大塚 紀幸, 田中 敏, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 107, 1, 535, 535, 2018年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

血管炎1:血管炎のバイオマーカー・病態解析 免疫グロブリン製剤は好中球細胞外トラップ(NETs)の形成抑制を介してMPO-ANCA関連血管炎(MPO-AAV)の発症を抑制する　　　　　　　　　　　　　　　
魚住 諒, 益田 紗季子, 西端 友香, 谷村 瞬, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 62回, 433, 433, 2018年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

リウマチ性疾患の画像2:関節エコーその他 超高周波プローブを用いたSuperb Micro-vascular Imagingによる超音波検査でのラット足関節の早期関節炎診断　　　　　　　　　　　　　　　
西田 睦, 谷村 瞬, 神島 保, 西端 友香, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 渥美 達也, 石津 明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 62回, 485, 485, 2018年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

スタチンの関節炎抑制効果とその機序の解明　　　　　　　　　　　　　　　
谷村 瞬, 西田 睦, 神島 保, 西端 友香, 益田 紗季子, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 渥美 達也, 石津 明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 62回, 778, 778, 2018年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

BDNFはHUVECにおけるangiogeninの分泌と核移行を誘導する
森綾子, 西岡祐介, 山田真衣, 西端友香, 益田紗季子, 外丸詩野, 本間直幸, 森山隆則, 石津明洋, 日本血管生物医学会学術集会プログラム・抄録集, 26th, 2018年

スタチンの関節炎抑制効果と機序の検討
谷村瞬, 渥美達也, 西田睦, 堀江達則, 神島保, 玉井絵里香, 森村豊, 西端友香, 益田紗季子, 石津明洋, 外丸詩野, 北海道医学雑誌, 93, 2, 2018年

プロテアーゼによる抗糸球体基底膜抗体病の隔絶抗原の表出
西端友香, 植松千浩, 益田紗季子, 田中敏, 外丸詩野, 石津明洋, 脈管学(Web), 58, 3, 2018年

ANCA関連血管炎の壊死性病変部におけるNETsの存在と病的意義
益田紗季子, 野々川茉佑, 西端友香, 岩崎沙理, 辻隆裕, 田中敏, 外丸詩野, 川上民裕, 石津明洋, 脈管学(Web), 58, 3, 2018年

原発性肺扁平上皮癌におけるPD-L1とNT5E(CD73)の発現と予後に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
桑原 健, 畑中 豊, 畑中 佳奈子, 清水 知浩, 岡田 宏美, 加賀 基知三, 樋田 泰浩, 秋田 弘俊, 榊原 純, 外丸 詩野, 松野 吉宏, 日本癌学会総会記事, 76回, P, 3259, 2017年09月
日本癌学会, 英語

原発性肺扁平上皮癌におけるPD-L1とNT5E(CD73)の発現と予後に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
桑原 健, 畑中 豊, 畑中 佳奈子, 清水 知浩, 岡田 宏美, 加賀 基知三, 樋田 泰浩, 秋田 弘俊, 榊原 純, 外丸 詩野, 松野 吉宏, 日本癌学会総会記事, 76回, P, 3259, 2017年09月
日本癌学会, 英語

病理診断に直結した組織学 VI.胸郭,漿膜 2.胸腺
中智昭, 外丸詩野, 松野吉宏, 病理と臨床, 35, 151‐160, 2017年04月11日
日本語

プロテアソーム機能低下モデルマウスにおける脳機能障害の解析　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 伊藤 智樹, 大村 優, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 106, 1, 323, 323, 2017年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

フローサイトメトリーによる定量的好中球細胞外トラップ測定法　　　　　　　　　　　　　　　
益田 紗季子, 西端 友香, 松尾 淳司, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 106, 1, 350, 350, 2017年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

_7 RAT TYPE II NKT CELL CLONE PATHOGENIC FOR SMALL VESSEL VASCULITIS RECOGNIZES STEROL CARRIER PROTEIN 2
Yusuke Nishioka, Madoka Yamaguchi, Ai Kawakami, Maya Munehiro, Sakiko Masuda, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, RHEUMATOLOGY, 56, 30, 31, 2017年03月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

THE EFFECT OF PEPTIDYLARGININE DEIMINASE INHIBITOR ON NET FORMATION AND MPO-ANCA PRODUCTION IN MOUSE MODEL
Yoshihiro Kusunoki, Daigo Nakazawa, Haruki Shida, Fumihiko Hattanda, Arina Miyoshi, Sakiko Masuda, Saori Nishio, Utano Tomaru, Tatsuya Atsumi, Akihiro Ishizu, RHEUMATOLOGY, 56, 112, 113, 2017年03月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

自己免疫疾患とNETosis
楠由宏, 益田紗季子, 外丸詩野, 石津明洋, 月刊リウマチ科, 57, 4, 2017年

ANCA関連血管炎(AAV)における抗NETs抗体の存在と病的意義
八反田文彦, 楠由宏, 志田玄貴, 中沢大悟, 西尾妙織, 益田紗季子, 外丸詩野, 渥美達也, 石津明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 61st, 2017年

スタチン製剤の関節炎抑制効果と機序の検討
谷村瞬, 渥美達也, 西田睦, 堀江達則, 神島保, 齋藤克己, 西端友香, 益田紗季子, 石津明洋, 外丸詩野, 北海道医学雑誌, 92, 2, 2017年

抗PSPT抗体による抗リン脂質抗体症候群動物モデルの完成
川上民裕, 石津明洋, 益田紗季子, 外丸詩野, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 61st, 2017年

抗PSPT抗体は,正常ラットに血栓を発症させる
川上民裕, 山田真衣, 高島滉平, 西岡佑介, 西端友香, 益田紗季子, 吉田繁, 外丸詩野, 石津明洋, 脈管学(Web), 57, 2, 2017年

プロテアソームとCD8+ T細胞レパトアの形成　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 石津 明洋, 宮島 祥太, 木内 静香, 笠原 正典, MHC: Major Histocompatibility Complex, 23, 2Suppl., 95, 95, 2016年10月
日本組織適合性学会, 日本語

CD8+ T細胞の胸腺選択にプロテアソームβ5サブユニットが与える影響　　　　　　　　　　　　　　　
宮島 祥太, 外丸 詩野, 石津 明洋, 木内 静香, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 105, 1, 375, 375, 2016年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

胸腺上皮性腫瘍におけるカテプシンV及びカテプシンSの発現　　　　　　　　　　　　　　　
木内 静香, 外丸 詩野, 石津 明洋, 大塚 紀幸, 今川 誠, 岩崎 沙理, 鈴木 昭, 丸川 活司, 松野 吉宏, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 105, 1, 471, 471, 2016年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

非小細胞肺癌における免疫プロテアソームサブユニットβ5iの発現　　　　　　　　　　　　　　　
木内 隆之, 外丸 詩野, 石津 明洋, 今川 誠, 岩崎 沙理, 鈴木 昭, 松野 吉宏, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 105, 1, 534, 534, 2016年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

肺移植施行後に日和見感染症により死亡に至った肺ランゲルハンス細胞組織球症の一例　　　　　　　　　　　　　　　
四宮 万里絵, 松林 里佳, 外丸 詩野, 木内 隆之, 大塚 紀幸, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 105, 1, 585, 585, 2016年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

Peptigylarginine deiminase 4阻害薬は好中球細胞外トラップの形成阻害を介してMPO-ANCA産生を抑制する
楠由宏, 中沢大悟, 志田玄貴, 八反田文彦, 益田紗季子, 外丸詩野, 西尾妙織, 渥美達也, 石津明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 60th, 2016年

MPO-ANCA関連血管炎におけるNETs-ANCA悪循環
志田玄貴, 八反田文彦, 三次有奈, 楠由宏, 中沢大悟, 佐藤遥, 橋本展洋, 林晃正, 益田紗季子, 石津明洋, 外丸詩野, 北海道医学雑誌, 91, 2, 2016年

抗ラクトフェリン抗体は好酸球性多発血管炎性肉芽腫症において好中球細胞外トラップの形成を促進し,疾患活動性に関与する
志田玄貴, 中沢大悟, 八反田文彦, 楠由宏, 益田紗季子, 外丸詩野, 川上民裕, 渥美達也, 石津明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 60th, 2016年

自己血管内皮細胞反応性小型血管炎惹起性type II NKT細胞が認識する分子の同定
西岡佑介, 山口まどか, 川上愛, 宗廣真矢, 山田真衣, 益田紗季子, 外丸詩野, 石津明洋, 日本病理学会会誌, 105, 1, 2016年

プロテアソームと老化関連疾患 (特集 プロテアソームと疾患)
外丸 詩野, 笠原 正典, 細胞, 47, 12, 586, 589, 2015年11月
ニューサイエンス社, 日本語

The Impact of c-Fos/Activator Protein-1 Inhibition on Allogeneic Pancreatic Islet Transplantation
T. Yoshida, K. Yamashita, M. Watanabe, Y. Koshizuka, D. Kuraya, M. Ogura, Y. Asahi, H. Ono, S. Emoto, T. Mizukami, N. Kobayashi, S. Shibasaki, U. Tomaru, H. Kamachi, M. Matsushita, S. Shiozawa, S. Hirono, S. Todo, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 15, 10, 2565, 2575, 2015年10月
英語

Proteasome Inhibition by Bortezomib Prevents Early Graft Failure After Pancreatic Islet Transplantation
H. Ono, Y. Asahi, T. Yoshida, Y. Koshizuka, M. Watanabe, U. Tomaru, S. Emoto, M. Fukai, A. Taketomi, S. Todo, K. Yamashita, AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION, 15, 2015年05月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

基礎研究・移植再生 膵島移植におけるプロテアソーム阻害による早期グラフト障害の抑制
小野 仁, 旭 よう, 吉田 雅, 腰塚 靖之, 渡辺 正明, 外丸 詩野, 江本 慎, 深井 原, 嶋村 剛, 武冨 紹信, 藤堂 省, 山下 健一郎, 日本外科学会定期学術集会抄録集, 115回, OP, 7, 2015年04月
(一社)日本外科学会, 日本語

MPO-ANCA関連血管炎に対するPAD4阻害薬の効果　　　　　　　　　　　　　　　
楠 由宏, 中沢 大悟, 三次 有奈, 志田 玄貴, 外丸 詩野, 西尾 妙織, 渥美 達也, 石津 明洋, 日本腎臓学会誌, 57, 3, 507, 507, 2015年04月
(一社)日本腎臓学会, 日本語

高血糖による好中球細胞外トラップ(neutrophil extracellular traps:NETs)の形成亢進　　　　　　　　　　　　　　　
三次 有奈, 山田 真衣, 舘山 ゆう, 楠 由宏, 志田 玄貴, 中沢 大悟, 中村 昭伸, 外丸 詩野, 三好 秀明, 渥美 達也, 石津 明洋, 糖尿病, 58, Suppl.1, S, 392, 2015年04月
(一社)日本糖尿病学会, 日本語

その他のアレルギー疾患・免疫疾患 リウマトイド血管炎患者とモデルラットで認めた血中抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体上昇　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 竹内 そら, 相馬 良直, 川上 愛, 外丸 詩野, 石津 明洋, アレルギー, 64, 3-4, 490, 490, 2015年04月
(一社)日本アレルギー学会, 日本語

悪性腹膜中皮腫との鑑別に苦慮したatypical mesothelial proliferationの1例　　　　　　　　　　　　　　　
石川 麻美, 堀井 恒哉, 小山内 翔祐, 勘野 真紀, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 石津 明洋, 高木 芳武, 日本臨床細胞学会雑誌, 54, Suppl.1, 279, 279, 2015年04月
(公社)日本臨床細胞学会, 日本語

ANCA関連血管炎と好中球細胞外トラップ(neutrophil extracellular traps:NETs)を正しく理解する 抗好中球細胞質抗体(ANCA) 好中球細胞外トラップ(NETs)の悪循環　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 楠 由宏, 志田 玄貴, 西尾 妙織, 外丸 詩野, 渥美 達也, 石津 明洋, 脈管学, 55, 2, 35, 35, 2015年03月
(一社)日本脈管学会, 日本語

リウマトイド血管炎を発症した患者とモデルラットでは血中抗ホスファチジルセリン・プロトロンビン複合体抗体が上昇している　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 竹内 そら, 相馬 良直, 川上 愛, 外丸 詩野, 石津 明洋, 脈管学, 55, 2, 40, 40, 2015年03月
(一社)日本脈管学会, 日本語

血管炎 動物モデル全身に血栓形成を誘導させる新規抗リン脂質抗体の作成に成功した　　　　　　　　　　　　　　　
川上 民裕, 志田 玄貴, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 59回, 351, 351, 2015年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

血管炎 抗ラクトフェリン抗体の病原性　　　　　　　　　　　　　　　
志田 玄貴, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 川上 民裕, 渥美 達也, 石津 明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会プログラム・抄録集, 59回, 351, 351, 2015年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

胸腺T細胞選択におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの役割　　　　　　　　　　　　　　　
宮島 祥太, 外丸 詩野, 石津 明洋, 木内 静香, 大井 智貴, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 104, 1, 284, 284, 2015年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

プロテアソーム機能低下マウスにおける記銘力障害の解析　　　　　　　　　　　　　　　
伊藤 智樹, 外丸 詩野, 大村 優, 戸松 留花, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 104, 1, 322, 322, 2015年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

高血糖による好中球細胞外トラップ(neutrophil extracellular traps:NETs)の形成亢進　　　　　　　　　　　　　　　
三次 有奈, 山田 真衣, 舘山 ゆう, 楠 由宏, 志田 玄貴, 中沢 大悟, 外丸 詩野, 三好 秀明, 渥美 達也, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 104, 1, 379, 379, 2015年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5tの発現低下　　　　　　　　　　　　　　　
木内 静香, 外丸 詩野, 辻 隆裕, 石津 明洋, 鈴木 昭, 大塚 紀幸, 伊藤 智樹, 池田 仁, 深澤 雄一郎, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 104, 1, 460, 460, 2015年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

壁在結節を伴う卵巣粘液産生腺癌の3例　　　　　　　　　　　　　　　
河内 麻里亜, 横山 達也, 大塚 紀幸, 藤本 俊郎, 池田 仁, 高木 芳武, 石津 明洋, 外丸 詩野, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 104, 1, 522, 522, 2015年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

TypeB胸腺腫、胸腺癌におけるカテプシンの発現　　　　　　　　　　　　　　　
安部 樹太朗, 有賀 茜, 外丸 詩野, 木内 静香, 石津 明洋, 大塚 紀幸, 清水 知浩, 丸川 活司, 松野 吉宏, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 104, 1, 528, 528, 2015年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

Churg-Strauss症候群による多発小腸穿孔により死亡した症例　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 江辺 広志, 浄土 智, 藤咲 淳, 脈管学, 54, 12, 208, 208, 2014年12月
(一社)日本脈管学会, 日本語

MPO-ANCA関連血管炎患者におけるneutrophil extracelular traps(NETs)の制御異常　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 志田 玄貴, 西尾 妙織, 渥美 達也, 吉田 雅治, 外丸 詩野, 石津 明洋, 脈管学, 54, 12, 221, 221, 2014年12月
(一社)日本脈管学会, 日本語

鑑別に苦慮した胸腺腫瘍の1例　　　　　　　　　　　　　　　
桑原 健, 岩崎 沙理, 桑原 博昭, 外丸 詩野, 笠原 正典, 石津 明洋, 松野 吉宏, 鈴木 昭, 日本病理学会会誌, 103, 2, 46, 46, 2014年09月
(一社)日本病理学会, 日本語

DECREASED FREQUENCY OF PERIPHERAL AND INTESTINAL NKG2A-POSITIVE T CELLS IN ULCERATIVE COLITIS PATIENTS
W. Kobayashi, T. Katsurada, U. Tomaru, N. Sakamoto, M. Kasahara, GUT, 63, A177, A177, 2014年06月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

顕微鏡的多発血管炎と血栓症はMPO-ANCAと好中球細胞外トラップを介して関連する　　　　　　　　　　　　　　　
今本 鉄平, 中沢 大悟, 志田 玄貴, 鈴木 昭, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 石津 明洋, 北海道医学雑誌, 89, 1, 91, 91, 2014年05月
北海道医学会, 日本語

ENHANCED FORMATION AND DISORDERED REGULATION OF NETS IN MPO-ANCA-ASSOCIATED VASCULITIS
Nakazawa Daigo, Shida Haruki, Tomaru Utano, Yoshida Masaharu, Nishio Saori, Atsumi Tatsuya, Ishizu Akihiro, NEPHROLOGY, 19, 149, 150, 2014年05月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

胸腺におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの発現とT細胞選択　　　　　　　　　　　　　　　
木内 静香, 外丸 詩野, 紺野 沙織, 石津 明洋, 宮島 祥太, 平川 彩香, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 103, 1, 247, 247, 2014年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

高齢男性でみられたEBV陽性肝脾γδT細胞リンパ腫の一例　　　　　　　　　　　　　　　
竹中 淳規, 大塚 紀幸, 藤田 裕美, 中馬 誠, 外丸 詩野, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 103, 1, 407, 407, 2014年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

血管炎症候群の新しい考え方(第7回) 血管炎の新たな発症機構 「好中球の網」NETs　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 志田 玄貴, 西尾 妙織, 渥美 達也, 吉田 雅治, 外丸 詩野, 石津 明洋, 分子リウマチ治療, 7, 1, 34, 38, 2014年01月
(株)先端医学社, 日本語

von Recklinghausen病による動脈破裂の病理組織学的検討　　　　　　　　　　　　　　　
木内 隆之, 外丸 詩野, 高田 明生, 石津 明洋, 脈管学, 53, December, 222, 223, 2013年12月
(一社)日本脈管学会, 日本語

MPO-ANCAのaffinityとNETs誘導率はMPO-ANCA関連血管炎の疾患活動性を反映する　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 石川 康暢, 柴崎 跡也, 西尾 妙織, 渥美 達也, 外丸 詩野, 吉田 雅治, 石津 明洋, 北海道医学雑誌, 88, 4-5, 160, 160, 2013年09月
北海道医学会, 日本語

血管炎症候群の新しい考え方(第4回)血管炎の予後は予測できるか : 予測因子検索の道
石津 明洋, 外丸 詩野, 村井 太一, 分子リウマチ治療, 6, 2, 82, 86, 2013年05月
先端医学社, 日本語

炎症・免疫機構の新基軸と疾病の病理 好中球細胞外トラップ(NETs)の異常とMPO-ANCA関連血管炎の発症　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 外丸 詩野, 西尾 妙織, 渥美 達也, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 102, 1, 185, 185, 2013年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

血管炎の発症メカニズム 自己血管内皮細胞反応性NKT細胞による血管炎発症モデル　　　　　　　　　　　　　　　
川上 愛, 飯沼 千景, 脇 雅, 山口 まどか, 外丸 詩野, 笠原 正典, 吉木 敬, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 102, 1, 198, 198, 2013年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

プロテアソームの発現異常における免疫応答の変化　　　　　　　　　　　　　　　
紺野 沙織, 外丸 詩野, 岸本 栞奈, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 102, 1, 330, 330, 2013年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

顕微鏡的多発血管炎と血栓症はMPO-ANCAと好中球細胞外トラップを介して関連する　　　　　　　　　　　　　　　
今本 鉄平, 中沢 大悟, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 102, 1, 502, 502, 2013年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

HELLP症候群に合併したhepatic ruptureの一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
山本 岳, 藤井 真理子, 大塚 紀幸, 光部 兼六郎, 櫻井 宏治, 外丸 詩野, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 102, 1, 502, 502, 2013年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

リツキシマブ投与後に日和見感染症を併発した顕微鏡的多発血管炎の一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
味藤 静, 外丸 詩野, 大塚 紀幸, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 102, 1, 503, 503, 2013年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

潰瘍性大腸炎における末梢血および大腸粘膜固有層NKG2A+ T細胞の減少
桂田 武彦, 小林 和夏, 外丸 詩野, 馬場 智久, 古川 滋, 石津 明洋, 竹田 和由, 坂本 直哉, 浅香 正博, 武田 宏司, 笠原 正典, 北海道醫學雜誌 = Acta medica Hokkaidonensia, 88, 2, 104, 104, 2013年04月01日
日本語

Abundant neutrophil extracellular traps in thrombus of patient with microscopic polyangiitis
D. Nakazawa, U. Tomaru, S. Jodo, S. Nishio, T. Atsumi, A. Ishizu, PRESSE MEDICALE, 42, 4, 755, 755, 2013年04月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Prediction of outcome of treatment by gene expression profiling of peripheral blood in patients with microscopic polyangiitis
A. Ishizu, U. Tomaru, T. Murai, T. Yamamoto, T. Atsumi, T. Yoshiki, H. Makino, S. Ozaki, PRESSE MEDICALE, 42, 4, 733, 733, 2013年04月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

血管炎 顕微鏡的多発血管炎(MPA)患者に合併した深部静脈血栓における過剰なNETs形成　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 外丸 詩野, 浄土 智, 渥美 達也, 石津 明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 57回・22回, 434, 434, 2013年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

プロテアソーム機能不全による網膜変性　　　　　　　　　　　　　　　
安藤 亮, 野田 航介, 外丸 詩野, 野田 実香, 高階 沙織, 董 陽子, 木下 哲志, 福原 淳一, 董 震宇, 神田 敦宏, 石田 晋, 日本眼科学会雑誌, 117, 臨増, 312, 312, 2013年03月
(公財)日本眼科学会, 日本語

【血管炎-基礎と臨床のクロストーク-】 ANCA関連血管炎の病因・病理、診断・治療 ANCA関連血管炎(AAV)の基礎研究から臨床へのアプローチ ANCA関連血管炎の病因とそのバイオマーカー プロピルチオウラシルとNETsの異常形成・分解異常　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 外丸 詩野, 西尾 妙織, 渥美 達也, 石津 明洋, 日本臨床, 71, 増刊1 血管炎, 244, 249, 2013年02月
(株)日本臨床社, 日本語

【血管炎-基礎と臨床のクロストーク-】 最新の研究トピックス AP-VAS 2012から 血管炎の基礎研究 自己反応性NKT細胞と血管炎　　　　　　　　　　　　　　　
飯沼 千景, 脇 雅, 山口 まどか, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本臨床, 71, 増刊1 血管炎, 502, 505, 2013年02月
(株)日本臨床社, 日本語

深部静脈血栓症を伴った顕微鏡的多発血管炎(MPA)の一剖検例 MPAと血栓の関連について　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 外丸 詩野, 山本 知穂, 浄土 智, 石津 明洋, 北海道医学雑誌, 87, 4-5, 212, 212, 2012年08月
北海道医学会, 日本語

プロテアソームの機能低下は老化, 脂肪代謝の異常を引き起こす
外丸 詩野, 高橋 里美, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 合田 文, 鈴木 小百合, 小野 綾子, 小原 次郎, 馬場 智久, 村田 茂穂, 田中 啓二, 笠原 正典, 北海道醫學雜誌 = Acta medica Hokkaidonensia, 87, 4, 207, 207, 2012年08月01日
日本語

Presence of anti-LAMP-2 antibody induces cutaneous vasculitis of rats
Tamihiro Kawakami, Sora Takeuchi, Satoko Kimura, Yoshinao Soma, Masashi Waki, Madoka Yamaguchi, Daigo Nakazawa, Utano Tomaru, Akihiro Ishizu, JOURNAL OF DERMATOLOGY, 39, 49, 49, 2012年06月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

ABNORMAL CONFORMATION AND IMPAIRED DEGRADATION OF NEUTROPHIL EXTRACELLULAR TRAPS INDUCED BY PROPYLTHIOURACIL ARE IMPLICATED IN THE PATHOGENESIS OF MPO-ANCA-ASSOCIATED VASCULITIS
Daigo Nakazawa, Saori Nishio, Sekiya Shibasaki, Utano Tomaru, Ishizu Akihiro, NEPHROLOGY DIALYSIS TRANSPLANTATION, 27, 442, 442, 2012年05月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

血漿因子に依存し, 抗体およびFcγ受容体が媒介するT細胞から単球へのCD8分子の移動
岩崎 沙理, 益田 紗季子, 馬場 智久, 外丸 詩野, 勝俣 一晃, 笠原 正典, 石津 明洋, 北海道醫學雜誌 = Acta medica Hokkaidonensia, 87, 2, 68, 68, 2012年04月01日
日本語

血管炎(2) 自己血管内皮細胞反応性NKT細胞による血管炎発症モデル　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 56回・21回, 330, 330, 2012年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

血管炎(2) プロピルチオウラシルによるNETs(neutrophil extracellular traps)の形成および分解障害とMPO-ANCAの産生 MPO-ANCA関連血管炎の発症機序　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 56回・21回, 331, 331, 2012年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

プロテアソーム活性の低下が腫瘍微小環境に与える影響 腫瘍増殖の抑制効果について　　　　　　　　　　　　　　　
小野 綾子, 外丸 詩野, 石津 明洋, 小原 次郎, 紺野 沙織, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 101, 1, 283, 283, 2012年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

成人T細胞白血病(ATL)の病態における上皮細胞の役割の検討　　　　　　　　　　　　　　　
宮武 由甲子, 外丸 詩野, Sheehy Noreen, 石津 明洋, Hall William W, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 101, 1, 291, 291, 2012年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

TNFα変換酵素(TACE)の過剰発現が糖および脂質代謝へ及ぼす影響　　　　　　　　　　　　　　　
松井 由希, 深谷 進司, 外丸 詩野, 渥美 達也, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 101, 1, 314, 314, 2012年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

胸腺プロテアソームの発現異常がT細胞分化に与える影響について　　　　　　　　　　　　　　　
小原 次郎, 外丸 詩野, 鈴木 小百合, 紺野 沙織, 村田 茂穂, 田中 啓二, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 101, 1, 435, 435, 2012年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

Expression of Thymoproteasome Subunit beta 5t in Type AB Thymoma
Y. Yamada, U. Tomaru, K. Kubota, A. Ishizu, T. Kiuchi, T. Mitsuhashi, Y. Matsuno, M. Kasahara, LABORATORY INVESTIGATION, 92, 493A, 493A, 2012年02月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Expression of Thymoproteasome Subunit beta 5t in Type AB Thymoma
Y. Yamada, U. Tomaru, K. Kubota, A. Ishizu, T. Kiuchi, T. Mitsuhashi, Y. Matsuno, M. Kasahara, MODERN PATHOLOGY, 25, 493A, 493A, 2012年02月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

自己免疫の基礎病態 自己血管内皮細胞反応性血管炎惹起性T細胞の認識分子の同定(Identification of the vascular endothelial antigen recognized by T cells pathogenic for vasculitis)　　　　　　　　　　　　　　　
山口 まどか, 一條 加奈, 飯沼 千景, 脇 雅, 川上 愛, 佐々木 直美, 外丸 詩野, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 40, 83, 83, 2011年11月
(NPO)日本免疫学会, 英語

プロテアソーム活性の低下が腫瘍微小環境に与える影響 腫瘍増殖の抑制効果について(Proteasomal inhibition on the tumor microenvironment affects tumor proliferation)　　　　　　　　　　　　　　　
小野 綾子, 外丸 詩野, 石津 明洋, 小原 次郎, 紺野 沙織, 笠原 正典, 日本癌学会総会記事, 70回, 337, 337, 2011年09月
日本癌学会, 英語

正常血圧性強皮症腎クリーゼの病理所見　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 深谷 進司, 外丸 詩野, 古崎 章, 天崎 吉晴, 北海道医学雑誌, 86, 4-5, 241, 241, 2011年08月
北海道医学会, 日本語

血管炎 自己血管内皮細胞反応性T細胞による血管炎発症モデル　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 55回・20回, 439, 439, 2011年06月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

A model of vasculitis induced by autoreactive T cells against vascular endothelial cells
Akihiro Ishizu, Chihiro Iinuma, Masashi Waki, Madoka Yamaguchi, Naomi Sasaki, Utano Tomaru, Takashi Yoshiki, CLINICAL AND EXPERIMENTAL IMMUNOLOGY, 164, 128, 128, 2011年05月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

プロピルチオウラシル(PTU)投与によるMPO-ANCA関連血管炎のモデル開発と病態解析　　　　　　　　　　　　　　　
中沢 大悟, 長谷川 梨沙, 一條 加奈, 西尾 妙織, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 100, 1, 315, 315, 2011年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

自己血管内皮細胞反応性T細胞による血管炎発症モデル　　　　　　　　　　　　　　　
脇 雅, 桜沢 貴代, 飯沼 千景, 山口 まどか, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 100, 1, 316, 316, 2011年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

プロテアソームの機能異常による病理作用 脂質代謝や脂肪肝との関連性について　　　　　　　　　　　　　　　
高橋 里美, 外丸 詩野, 合田 文, 小野 綾子, 小原 次郎, 宮武 由甲子, 村田 茂穂, 田中 啓二, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 100, 1, 333, 333, 2011年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

TNFα変換酵素の過剰発現による炎症・線維化病態への影響　　　　　　　　　　　　　　　
松井 由希, 深谷 進司, 外丸 詩野, 渥美 達也, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 100, 1, 344, 344, 2011年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

BCG接種後に判明した慢性肉芽腫症の一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
定本 圭弘, 大塚 紀幸, 藤田 裕美, 菊地 慶介, 外丸 詩野, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 100, 1, 494, 494, 2011年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

胸腺プロテアソームの異所性発現によるT細胞分化の異常　　　　　　　　　　　　　　　
小原 次郎, 外丸 詩野, 鈴木 小百合, 高橋 里美, 宮武 由甲子, 村田 茂穂, 田中 啓二, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 100, 1, 496, 496, 2011年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

von Recklinghausen病による動脈破裂の病理組織学的検討(第二報)　　　　　　　　　　　　　　　
木内 隆之, 高田 明生, 池田 仁, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 100, 1, 501, 501, 2011年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

Circulaing fibrocytesに対するケロイド治療薬の効果の検討-第2報-
長尾宗朝, 外丸詩野, 石津明洋, 馬場智久, 小山明彦, 古川洋志, 山本有平, 小林誠一郎, 日本形成外科学会基礎学術集会プログラム・抄録集, 20th, 2011年

Fcγ受容体を介したtrogocytosisの意義と制御機構の解析
益田紗季子, 岩崎沙理, 岩崎沙理, 佐藤樹里, 外丸詩野, 笠原正典, 石津明洋, 日本病理学会会誌, 100, 1, 2011年

Circulating fibrocyteの性質異常とケロイド病態との関連性 創傷モデルマウスを用いた検討　　　　　　　　　　　　　　　
長尾 宗朝, 小山 明彦, 村尾 尚規, 小浦場 祥夫, 古川 洋志, 山本 有平, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本形成外科学会会誌, 30, 11, 649, 649, 2010年11月
(一社)日本形成外科学会, 日本語

【血管炎症候群の新展開】 トランスクリプトミクスによる血管炎関連因子の探索　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 村井 太一, 山本 智宏, 吉木 敬, 炎症と免疫, 18, 5, 509, 513, 2010年08月
(株)先端医学社, 日本語

好酸球性肉芽腫性血管炎により小腸壊死を呈したが、アレルギー症状や好酸球増加を認めず、診断に苦慮した症例　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 高橋 利幸, 外丸 詩野, 深谷 進司, 堀田 彰一, 森田 高行, 古崎 章, 天崎 吉晴, 北海道医学雑誌, 85, 4, 281, 281, 2010年07月
北海道医学会, 日本語

動脈破裂をきたしたvon Recklinghausen病の2症例 破裂血管におけるhypoxia-inducible factor-1a発現の検討　　　　　　　　　　　　　　　
木内 隆之, 外丸 詩野, 高田 明生, 武藤 修一, 大岡 智学, 村上 達哉, 宮武 司, 大場 淳一, 青木 秀俊, 石津 明洋, 脈管学, 50, 2, 220, 221, 2010年04月
(一社)日本脈管学会, 日本語

OP-052-5 発現頻度・発現パターンから見た大腸癌における癌幹細胞マーカーCD133の臨床的意義についての検討(腫瘍基礎-2,一般口演,第110回日本外科学会定期学術集会)
高橋 周作, 神山 俊哉, 島田 信吾, 工藤 岳秋, 廣瀬 邦弘, 佐治 裕, 崎浜 秀康, 尾崎 倫孝, 外丸 詩野, 石津 明洋, 藤堂 省, 日本外科学会雑誌, 111, 2, 372, 372, 2010年03月05日
一般社団法人日本外科学会, 日本語

血管炎・APS 血管炎惹起性T細胞クローンの樹立と解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 54回・19回, 543, 543, 2010年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

TNFα変換酵素(TACE)トランスジェニックマウスの解析　　　　　　　　　　　　　　　
深谷 進司, 外丸 詩野, 松井 由希, 保田 晋助, 堀田 哲也, 片岡 浩, 渥美 達也, 小池 隆夫, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 99, 1, 206, 206, 2010年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

血管炎惹起性T細胞クローンの樹立と解析　　　　　　　　　　　　　　　
飯沼 千景, 脇 雅, 山口 まどか, 佐々木 直美, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 99, 1, 210, 210, 2010年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

胸腺プロテアソームの異所性発現によるT細胞分化の異常　　　　　　　　　　　　　　　
鈴木 小百合, 外丸 詩野, 高橋 里実, 小原 次郎, 風巻 拓, 小野 綾子, 宮武 由甲子, 村田 茂穂, 田中 啓二, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 99, 1, 217, 217, 2010年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

プロテアソームの機能異常による病理作用　　　　　　　　　　　　　　　
高橋 里実, 外丸 詩野, 鈴木 小百合, 小野 綾子, 宮武 由甲子, 風巻 拓, 小原 次郎, 村田 茂穂, 田中 啓二, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 99, 1, 225, 225, 2010年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

von Recklinghausen病による動脈破裂の病理組織学的検討　　　　　　　　　　　　　　　
木内 隆之, 外丸 詩野, 高田 明生, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 99, 1, 367, 367, 2010年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

血管炎・APS JMAAVトランスクリプトーム解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 吉木 敬, 湯村 和子, 山縣 邦弘, 山田 秀裕, 熊谷 俊一, 黒川 真奈絵, 須賀 万智, 尾崎 承一, Japanese study, group for, MPO-ANCA-associated vasculitis(JMAAV, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 54回・19回, 543, 543, 2010年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

ヒト末梢血に検出されるCD8陽性単球・顆粒球の解析
益田紗季子, 岩崎沙理, 岩崎沙理, 馬場智久, 勝俣一晃, 外丸詩野, 笠原正典, 石津明洋, 日本病理学会会誌, 99, 1, 2010年

MPO-ANCA陽性であったが糸球体腎炎や血管炎は確認されず、間質性肺炎に感染症を合併して死亡した症例
石津 明洋, 岩崎 沙理, 外丸 詩野, 武田 広子, 大塚 紀幸, 富居 一範, 笠原 正典, 清水 健一, 南須原 康行, 西村 正治, 北海道医学雑誌, 84, 5, 403, 403, 2009年09月
北海道医学会, 日本語

当科で経験した耳下腺導管癌の1例　　　　　　　　　　　　　　　
前田 昌紀, 黒田 徹, 富居 一範, 外丸 詩野, 石津 明洋, 耳鼻咽喉科臨床 補冊, 補冊124, 134, 134, 2009年06月
耳鼻咽喉科臨床学会, 日本語

血管炎 MPO-ANCA関連血管炎患者末梢血のトランスクリプトーム解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 岩崎 沙理, 吉木 敬, 尾崎 承一, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 53回・18回, 209, 209, 2009年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

MPO-ANCA関連血管炎患者末梢血のトランスクリプトーム解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 岩崎 沙理, 飯沼 千景, 村井 太一, 山本 智宏, 吉木 敬, 尾崎 承一, 日本病理学会会誌, 98, 1, 211, 211, 2009年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

胸腺プロテアソームの発現とT細胞分化に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
鈴木 小百合, 外丸 詩野, 石津 明洋, 高橋 里実, 小原 次郎, 風巻 拓, 宮武 由甲子, 村田 茂穂, 田中 啓二, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 98, 1, 277, 277, 2009年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

自己血管内皮細胞反応性ラットT細胞の解析　　　　　　　　　　　　　　　
飯沼 千景, 佐々木 直美, 岩崎 沙理, 外丸 詩野, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 98, 1, 292, 292, 2009年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

プロテアソームのキモトリプシン様活性の異常と病態形成に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 石津 明洋, 高橋 里実, 鈴木 小百合, 小原 次郎, 風巻 拓, 宮武 由甲子, 村田 茂穂, 田中 啓二, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 98, 1, 368, 368, 2009年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

分子標的薬sunitinib投与症例における甲状腺萎縮の病理学的解析　　　　　　　　　　　　　　　
中村 静香, 大塚 紀幸, 鈴木 昭, 富居 一範, 外丸 詩野, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 98, 1, 400, 400, 2009年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

【中小型血管炎の新展開】 MPO-ANCA関連血管炎の予後予測因子の探索　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 村井 太一, 吉木 敬, 尾崎 承一, 脈管学, 49, 1, 45, 51, 2009年02月
(一社)日本脈管学会, 日本語

ヒト末梢血に検出されるCD8陽性単球の解析
岩崎沙理, 岩崎沙理, 馬場智久, 益田紗季子, 勝俣一晃, 外丸詩野, 笠原正典, 石津明洋, 日本病理学会会誌, 98, 1, 2009年

ヒト末梢血におけるCD8陽性単球の解析
岩崎沙理, 益田紗季子, 馬場智久, 勝俣一晃, 外丸詩野, 笠原正典, 石津明洋, 臨床病理, 57, 2009年

リツキシマブ投与後に日和見感染症を併発して死亡した顕微鏡的多発血管炎の一剖検例
外丸 詩野, 富居 一範, 武田 広子, 小川 弥生, 堀田 哲也, 深谷 進司, 橋本 陶子, 石津 明洋, 北海道医学雑誌, 84, 1, 62, 62, 2009年01月
北海道医学会, 日本語

潰瘍性大腸炎における末梢血および大腸粘膜内NKG2A+T細胞の減少　　　　　　　　　　　　　　　
桂田 武彦, 外丸 詩野, 笠原 正典, 馬場 智久, 古川 滋, 武田 宏司, 浅香 正博, 田中 淳司, 石津 明洋, 北海道医学雑誌, 84, 1, 62, 62, 2009年01月
北海道医学会, 日本語

MPO-ANCA関連血管炎患者末梢血のトランスクリプトーム解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 村井 太一, 西平 順, 吉木 敬, 尾崎 承一, 脈管学, 48, 5, 489, 490, 2008年10月
(一社)日本脈管学会, 日本語

顕微鏡的多発血管炎の肺病変について　　　　　　　　　　　　　　　
斉藤 永秀, 岩崎 沙理, 外丸 詩野, 石津 明洋, 脈管学, 48, 5, 496, 496, 2008年10月
(一社)日本脈管学会, 日本語

リツキシマブ投与後に日和見感染症を併発して死亡した顕微鏡的多発血管炎の一剖検例
外丸 詩野, 武田 広子, 小川 弥生, 堀田 哲也, 深谷 進司, 橋本 陶子, 富居 一範, 石津 明洋, 脈管学, 48, 5, 494, 494, 2008年10月
(一社)日本脈管学会, 日本語

顕微鏡的多発血管炎患者末梢血のトランスクリプトーム解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 村井 太一, 吉木 敬, 尾崎 承一, 日本病理学会会誌, 97, 2, 23, 23, 2008年09月
(一社)日本病理学会, 日本語

肺限局型MPO-ANCA関連血管炎と考えられた一剖検例　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 武田 広子, 岩崎 沙理, 大塚 紀幸, 富居 一範, 笠原 正典, 清水 健一, 南須原 康行, 西村 正治, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 97, 2, 33, 33, 2008年09月
(一社)日本病理学会, 日本語

新規NKG2DリガンドH60b、H60cの機能解析(Functional analysis of novel members of NKG2D ligand, H60b and H60c)　　　　　　　　　　　　　　　
富居 一範, 吉田 繁, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 笠原 正典, 日本癌学会総会記事, 67回, 443, 444, 2008年09月
日本癌学会, 英語

血管炎症候群研究の進歩 自己血管内皮細胞反応性ラットT細胞の解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 飯沼 千景, 岩崎 沙理, 佐々木 直美, 馬場 智久, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 52回・17回, 156, 156, 2008年04月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

潰瘍性大腸炎におけるNKG2A陽性T細胞の減少と病態への関与　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 52回・17回, 280, 280, 2008年04月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

炎症研究の新しい展開 CD4/CD8 double positiveマクロファージの発見と自然免疫系における新しいエフェクター細胞としての展開　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 岩崎 浩理, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 笠原 正典, 向田 直史, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 97, 1, 142, 142, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

自己免疫病発症機構の新たな概念 自己血管内皮細胞反応性ラットT細胞の解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 岩崎 沙理, 飯沼 千景, 佐藤 亜矢, 佐々木 直美, 馬場 智久, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 97, 1, 169, 169, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

胸腺プロテアソームの発現とT細胞分化に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 高橋 里実, 小原 次郎, 村田 茂穂, 田中 啓二, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 97, 1, 203, 203, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

ヒト末梢血におけるCD8陽性単球の解析　　　　　　　　　　　　　　　
岩崎 沙理, 馬場 智久, 勝俣 一晃, 外丸 詩野, 笠原 正典, 石津 明洋, 日本病理学会会誌, 97, 1, 203, 203, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

MPO-ANCA関連血管炎患者末梢血のトランスクリプトーム解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 村井 太一, 西平 順, 吉木 敬, 尾崎 承一, 日本病理学会会誌, 97, 1, 261, 261, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

ヒト組織におけるプロテアソームサブユニットβ5t発現に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 鈴木 小百合, 風巻 拓, 村田 茂穂, 田中 啓二, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 97, 1, 309, 309, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

ヒト組織におけるプロテアソームサブユニットβ5t発現に関する検討　　　　　　　　　　　　　　　
風巻 拓, 外丸 詩野, 石津 明洋, 鈴木 小百合, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 97, 1, 392, 392, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

潰瘍性大腸炎における末梢血および大腸粘膜内NKG2A+T細胞の減少　　　　　　　　　　　　　　　
桂田 武彦, 外丸 詩野, 馬場 智久, 古川 滋, 武田 宏司, 田中 淳司, 浅香 正博, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 97, 1, 233, 233, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

NKG2DリガンドH60b、H60cの機能解析　　　　　　　　　　　　　　　
吉田 繁, 富居 一範, 大塚 紀幸, 外丸 詩野, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 97, 1, 203, 203, 2008年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

Churg-Strauss syndrome(CSS)-associated eosinophilic endocarditisの一例　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 平林 鑑, 三山 博史, 筒井 裕之, 保田 晋介, 吉木 敬, 北海道医学雑誌, 82, 6, 441, 442, 2007年11月
北海道医学会, 日本語

潰瘍性大腸炎における末梢血中NKG2A陽性T細胞の減少と病態への関与　　　　　　　　　　　　　　　
桂田 武彦, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 笠原 正典, 古川 滋, 武田 宏司, 浅香 正博, 田中 淳司, 石津 明洋, 北海道医学雑誌, 82, 6, 441, 441, 2007年11月
北海道医学会, 日本語

抗腫瘍免疫反応の免疫調節 CD4+/CD8+マクロファージはNKG2D及びグランザイム/パーフォリン依存性メカニズムを介して殺腫瘍細胞作用を示す(Immunoregulation of Anti-tumor Immune Responses CD4+/CD8+ macrophages kill tumor cells through an NKG2D-and granzyme/perforin-dependent mechanism)　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 馬場 智久, 岩崎 沙理, 外丸 詩野, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本癌学会総会記事, 66回, 74, 74, 2007年08月
日本癌学会, 英語

マウスH60ファミリーの異なる発現パターンとNKG2Dへの結合親和性を持つ二つの新しいNKG2Dリガンド(Two Novel NKG2D Ligands of the Mouse H60 Family with Differential Expression Patterns and Binding Affinities to NKG2D)　　　　　　　　　　　　　　　
吉田 繁, 高田 明生, 富居 一範, 宮武 由甲子, 外丸 詩野, 笠原 正典, 日本癌学会総会記事, 66回, 41, 41, 2007年08月
日本癌学会, 英語

潰瘍性大腸炎における末梢血中NKG2A陽性T細胞の減少と病態への関与　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 51回・16回, 338, 338, 2007年04月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

自己血管内皮細胞反応性ラットT細胞の解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 岩崎 沙理, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 51回・16回, 373, 373, 2007年04月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

CD4/CD8 double positiveマクロファージによる抗腫瘍メカニズムの解明　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 岩崎 沙理, 石津 明洋, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 96, 1, 205, 205, 2007年02月
(一社)日本病理学会, 日本語

自己血管内皮細胞反応性ラットT細胞の解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 馬場 智久, 佐々木 直美, 岩崎 沙理, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 96, 1, 222, 222, 2007年02月
(一社)日本病理学会, 日本語

潰瘍性大腸炎における末梢血中NKG2A陽性T細胞の減少と病態への関与　　　　　　　　　　　　　　　
桂田 武彦, 外丸 詩野, 古川 滋, 武田 宏司, 田中 淳司, 浅香 正博, 鈴木 昭, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 96, 1, 226, 226, 2007年02月
(一社)日本病理学会, 日本語

新しいマウスNKG2Dリガンドの同定と解析　　　　　　　　　　　　　　　
吉田 繁, 富居 一範, 高田 明生, 宮武 由甲子, 鈴木 昭, 石津 明洋, 外丸 詩野, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 96, 1, 205, 205, 2007年02月
(一社)日本病理学会, 日本語

生殖細胞特異的に発現する新規MHC class I様分子の解析　　　　　　　　　　　　　　　
富居 一範, 吉田 繁, 宮武 由甲子, 高田 明生, 鈴木 昭, 石津 明洋, 外丸 詩野, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 96, 1, 206, 206, 2007年02月
(一社)日本病理学会, 日本語

Micronodular thymoma with lymphoid hyperplasia(MNT)の一例　　　　　　　　　　　　　　　
古西 崇寛, 山田 綾子, 富居 一範, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 96, 1, 355, 355, 2007年02月
(一社)日本病理学会, 日本語

メソトレキセート(MTX)関連リンパ増殖性疾患と考えられた症例　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 金井 直樹, 北海道医学雑誌, 81, 6, 562, 562, 2006年11月
北海道医学会, 日本語

NK細胞とMHC受容体 新たなマウスNKG2D ligand様分子の同定とその機能に関する解析　　　　　　　　　　　　　　　
富居 一範, 吉田 繁, 宮武 由甲子, 鈴木 昭, 石津 明洋, 外丸 詩野, 笠原 正典, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 36, 253, 253, 2006年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

CD4/CD8 double positiveマクロファージの抗腫瘍メカニズムの検討　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 岩崎 沙理, 石津 明洋, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 池田 仁, 吉木 敬, 笠原 正典, 日本癌学会総会記事, 65回, 329, 329, 2006年09月
日本癌学会, 日本語

CD4/CD8 double positiveマクロファージの抗腫瘍活性の検討　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 岩崎 沙理, 石津 明洋, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 95, 1, 201, 201, 2006年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

血管炎惹起性ラットT細胞の樹立と解析　　　　　　　　　　　　　　　
佐々木 直美, 石津 明洋, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 95, 1, 228, 228, 2006年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

HTLV-I持続感染ラットの脊髄症発症におけるNeuronal IFN-γの役割　　　　　　　　　　　　　　　
宮武 由甲子, 石津 明洋, 池田 仁, 馬場 智久, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 95, 1, 231, 231, 2006年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

子宮頸部病理検体において検出されるHPVジェノタイプと臨床病理学的因子の関連　　　　　　　　　　　　　　　
道又 理恵, 尾川 直樹, 石津 明洋, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 95, 1, 291, 291, 2006年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

リバビリン併用インターフェロン療法開始後,急速に肝不全をきたして死亡したHCVとHIVの重複感染例　　　　　　　　　　　　　　　
三次 有奈, 浅野 拓行, 石津 明洋, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 池田 仁, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 95, 1, 382, 382, 2006年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

Granulomatous slack skinの一例　　　　　　　　　　　　　　　
石井 生, 久田 敦史, 鈴木 昭, 近藤 信夫, 外丸 詩野, 石津 明洋, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 95, 1, 385, 385, 2006年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

潰瘍性大腸炎患者の末梢血Tリンパ球における抑制性NKレセプター発現の検討　　　　　　　　　　　　　　　
桂田 武彦, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 石津 明洋, 古川 滋, 武田 宏司, 田中 淳司, 浅香 正博, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 95, 1, 196, 196, 2006年04月
(一社)日本病理学会, 日本語

動物モデルでの自己免疫疾患の解析 血管炎惹起性ラットT細胞の樹立と解析　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 佐々木 直美, 外丸 詩野, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 50回・15回, 160, 160, 2006年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

自己免疫状態におけるヒト内在性レトロウイルスHERV-Rの抗原性について　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 佐々木 直美, 田中 敏, 大塚 紀幸, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 池田 仁, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 35, 35, 35, 2005年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

細胞傷害活性をもつCD4/CD8 double positiveマクロファージの解析　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 石津 明洋, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 池田 仁, 吉木 敬, 笠原 正典, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 35, 124, 124, 2005年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

HTLV-I感染ラットにおける脊髄症の発症にはニューロンでのIL-12を介したIFN-γの産生不応答が関与する　　　　　　　　　　　　　　　
宮武 由甲子, 池田 仁, 石津 明洋, 外丸 詩野, 鈴木 昭, 吉木 敬, 笠原 正典, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 35, 177, 177, 2005年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

原疾患の増悪に対するステロイド増量後に大動脈瘤破裂をきたして死亡した皮膚筋炎の症例　　　　　　　　　　　　　　　
佐々木 直美, 石津 明洋, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 笠原 正典, 保田 晋助, 桜井 典之, 北海道医学雑誌, 80, 5, 537, 537, 2005年09月
北海道医学会, 日本語

HTLV-I感染によるHAMラット病の発症はニューロンにおけるIL-12を介したIFN-γの反応性に依存する　　　　　　　　　　　　　　　
宮武 由甲子, 池田 仁, 馬場 智久, 道又 理恵, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 石津 明洋, 吉木 敬, 笠原 正典, 日本癌学会総会記事, 64回, 343, 343, 2005年09月
日本癌学会, 日本語

DNAアレイ法を用いた子宮頸癌症例のHPVジェノタイピング　　　　　　　　　　　　　　　
道又 理恵, 尾川 直樹, 石津 明洋, 渡利 英道, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 櫻木 範明, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本癌学会総会記事, 64回, 93, 93, 2005年09月
日本癌学会, 日本語

膠原病研究の新たな展開 分子病態と制御モデル HTLV-I pX遺伝子導入ラットと正常Wistarラットの交配種における胸腺異常とchronic GVHD様疾患の発症　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 馬場 智久, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 49回・14回, 116, 116, 2005年04月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

ラットモデルを用いた壊死性血管炎発症機序の解析　　　　　　　　　　　　　　　
佐々木 直美, 石津 明洋, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 94, 1, 213, 213, 2005年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

HTLV-I pX遺伝子導入ラットと正常Wistarラットの交配種における胸腺異常と免疫病理　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 石津 明洋, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 池田 仁, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 94, 1, 219, 219, 2005年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

ヒトCD4,CCR5,MHC class II transactivator遺伝子導入ラットの作製と末梢血単核球へのHIV-1の感染　　　　　　　　　　　　　　　
鈴木 昭, 陳 晶, 馬場 智久, 外丸 詩野, 石津 明洋, 池田 仁, 笠原 正典, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 94, 1, 225, 225, 2005年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

T細胞による抗原提示と免疫制御　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 山野 嘉久, 鈴木 昭, 石津 明洋, 吉木 敬, 笠原 正典, 日本病理学会会誌, 94, 1, 370, 370, 2005年03月
(一社)日本病理学会, 日本語

HTLV-I感染によるHAMラット病感受性および抵抗性は脊髄における宿主の対ウイルス反応性に依存する　　　　　　　　　　　　　　　
宮武 由甲子, 池田 仁, 鈴木 昭, 馬場 智久, 道又 理恵, 外丸 詩野, 石津 明洋, 吉木 敬, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 34, 95, 95, 2004年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

T細胞による抗原提示と免疫制御機構　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 山野 嘉久, 石津 明洋, 吉木 敬, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 34, 100, 100, 2004年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

HTLV-IpX遺伝子導入ラットと正常Wistarラットの交配種における胸腺異常とchronic GVHD様疾患の発症　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 34, 278, 278, 2004年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

ペプチド/HLA複合体の抗原特異的T細胞による獲得 抗原提示の新しい増幅メカニズム　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 山野 嘉久, 石津 明洋, 池田 仁, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 93, 1, 239, 239, 2004年05月
(一社)日本病理学会, 日本語

HTLV-1 pXトランスジェニックラットと正常Wistarラットの交配種における全身性炎症性疾患の発症　　　　　　　　　　　　　　　
馬場 智久, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 93, 1, 240, 240, 2004年05月
(一社)日本病理学会, 日本語

HTLV-I感染によるHAM感受性ラット及び抵抗性ラットの脊髄における遺伝子発現の解析　　　　　　　　　　　　　　　
宮武 由甲子, 外丸 詩野, 石津 明洋, 池田 仁, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 93, 1, 249, 249, 2004年05月
(一社)日本病理学会, 日本語

HTLV-IトランスジェニックラットにおけるCD4+CD25+regulatory T cellの解析　　　　　　　　　　　　　　　
早瀬 広子, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 93, 1, 294, 294, 2004年05月
(一社)日本病理学会, 日本語

ヒト大腸癌培養株DLD-1細胞とその5-FU耐性株の比較　　　　　　　　　　　　　　　
伊藤 僚子, 吉木 敬, 池田 仁, 石津 明洋, 外丸 詩野, 日本病理学会会誌, 93, 1, 304, 304, 2004年05月
(一社)日本病理学会, 日本語

免疫の多様性 自己免疫疾患モデルとしてのHTLV-I env-pX遺伝子導入ラット　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 早瀬 広子, 宮武 由甲子, 富居 一範, 樋口 正人, 阿部 麻美, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本病理学会会誌, 93, 1, 163, 163, 2004年05月
(一社)日本病理学会, 日本語

リウマチ性疾患を発症するHTLV-I遺伝子導入ラットにおける免疫制御性CD25+4+T細胞の解析　　　　　　　　　　　　　　　
早瀬 広子, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 48回, 172, 172, 2004年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

転写因子CREBを標的とした関節リウマチの遺伝子治療モデル　　　　　　　　　　　　　　　
石津 明洋, 馬場 智久, 早瀬 広子, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本リウマチ学会総会・学術集会・国際リウマチシンポジウムプログラム・抄録集, 48回, 317, 317, 2004年03月
(一社)日本リウマチ学会, 日本語

HTLV-1トランスジェニックラットにおけるCD25+4+ regulatory T cellの解析　　　　　　　　　　　　　　　
早瀬 広子, 石津 明洋, 宮武 由甲子, 外丸 詩野, 池田 仁, 吉木 敬, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 33, 42, 42, 2003年11月
(NPO)日本免疫学会, 日本語

HTLV-1 pXトランスジェニックラット胸腺腫の悪性化とp16遺伝子異常の解析　　　　　　　　　　　　　　　
辻 隆裕, 池田 仁, 外丸 詩野, 石津 明洋, 吉木 敬, 日本癌学会総会記事, 62回, 241, 241, 2003年08月
日本癌学会, 日本語

HTLV-1 Env領域におけるCD8+T細胞エピトープの同定 抗原特異的Tリンパ球の新たな検出法　　　　　　　　　　　　　　　
外丸 詩野, 山野 嘉久, 石津 明洋, 池田 仁, 吉木 敬, 日本癌学会総会記事, 62回, 242, 242, 2003年08月
日本癌学会, 日本語

Detection of HTLV-I Tax11-19 peptide/HLA-A*201 complexes are overexpressed in HAM/TSP patients.
Y Yamano, CJ Cohen, U Tomaru, Y Reiter, S Jacobson, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 19, S38, S38, 2003年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Components of the cellular membrane involved in HTLV-I Env-mediated entry.
KS Jones, U Tomaru, Y Yamano, C Sadowski, M Dambach, S Jacobson, FW Ruscetti, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 19, S28, S28, 2003年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Transference of peptide/HLA complexes among HTLV-I-specific T cells; A new concept of antigen spread in HTLV-I-associated disease.
U Tomaru, Y Yamano, M Nagai, S Jacobson, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 19, S8, S9, 2003年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Detection of HTLV-I-specific T cells and novel CD8+ T cell epitopes by acquisition of peptide/HLA-GFP complexes.
U Tomaru, Y Yamano, M Nagai, D Maric, PT Kaumaya, W Biddison, S Jacobson, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 19, S44, S45, 2003年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

T cell differentiation phenotype and cytolytic function of CMV and HTLV-I-specific CD8+ T cells in HAM/TSP patients: Evidence for insufficient control of persistent HTLV-I infection.
Y Yamano, U Tomaru, M Nagai, S Jacobson, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 19, S41, S41, 2003年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Blood levels of vascular endothelial growth factor in obstructive sleep apneahypopnea syndrome [5] (multiple letters)
Yoshihisa Yamano, Masahiro Nagai, Meghan Brennan, Carlos A. Mora, Samantha S. Soldan, Utano Tomaru, Norihiro Takenouchi, Shuji Izumo, Mitsuhiro Osame, Steven Jacobson, Blood, 99, 1, 393, 394, 2002年01月01日
英語, 速報，短報，研究ノート等（学術雑誌）

Real-time quantitative RT-PCR analysis of human T-cell lymphotropic virus type-1 (HTLV-I) tax mRNA: Correlation with HTLV-I proviral DNA load, Tax protein expression, Tax specific CD8+T-cell frequency and disease severity in patients with HTLV-I-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis (HAM/TSP)
Y Yamano, M Nagai, MG Brennan, CA Mora, SS Soldan, U Tomaru, M Osame, S Jacobson, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 17, S25, S25, 2001年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Human T lymphocyte virus type I-induced myeloneuropathy in rats: Implication of local activation of the pX and tumor necrosis factor-alpha genes in pathogenesis
U Tomaru, H Ikeda, O Ohya, M Abe, T Kasai, Yamasita, I, K Morita, A Wakisaka, T Yoshiki, JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES, 174, 2, 318, 323, 1996年08月
英語

HTLV-I INDUCED MYELONEUROPATHY IN WKAH RATS - APOPTOSIS AND LOCAL ACTIVATION OF THE HTLV-I PX AND TNF-ALPHA GENES IMPLICATED IN THE PATHOGENESIS
U TOMARU, H IKEDA, O OHYA, T KASAI, YAMASHITA, I, K MORITA, A WAKISAKA, T YOSHIKI, JOURNAL OF ACQUIRED IMMUNE DEFICIENCY SYNDROMES AND HUMAN RETROVIROLOGY, 10, 2, 230, 230, 1995年10月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

HTLV-I INDUCED MYELONEUROPATHY IN WKAH RATS - APOPTOSIS AND LOCAL ACTIVATION OF HTLV-I PX AND THE TNF-ALPHA GENES IMPLICATED IN THE PATHOGENESIS
U TOMARU, H IKEDA, O OHYA, T KASAI, YAMASITA, I, K MORITA, A WAKISAKA, T YOSHIKI, AIDS RESEARCH AND HUMAN RETROVIRUSES, 11, S127, S127, 1995年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議）

Inflammagingにおける炎症・老化細胞の解析とバイオマーカーへの展開
科学研究費助成事業
2022年04月01日 - 2026年03月31日
外丸 詩野, 石津 明洋
慢性炎症は生活習慣病やがんを含む老化関連疾患の基盤的病態である。加齢に伴う慢性炎症「inflammaging」の原因には、加齢による免疫細胞や体細胞の変化、全身的な代謝変化など様々な要因が複合的に関与するが、炎症誘導の病態メカニズムは十分に解明されていない。また、加齢個体に見られる慢性炎症の病理学的意義、炎症の病理学的評価についても一定の見解は得られていない。本研究では、独自に開発した慢性炎症モデルと老化細胞検出モデルを用い、炎症細胞と体細胞の細胞老化の両面の変化に着目した研究を推進し、慢性炎症の病態解明、病理診断の現場で活用できる慢性炎症関連バイオマーカーの開発を行うことを目的としている。今年度は炎症惹起細胞のシングルセル解析について、正常コントロールとの比較解析を進め、炎症惹起細胞の細胞特性、特徴的な遺伝子パターンの解析を進めた。その結果、クラスタリング解析の結果では、自己抗原反応性を示す細胞集団に特徴的なクラスターが見られ、一方で、自己抗原反応性集団ではほとんど消失しているクラスターも見られた。擬似時系列解析により、細胞集団の分化を見てみると、炎症惹起細胞は生理的なCD8+T細胞とは全く性質の異なる細胞集団へと分化していることが明らかとなり、炎症惹起細胞の特徴的な細胞形質として、エフェクター様、かつ疲弊関連分子の発現を認めた。転写因子では、CD8 T細胞のexpansionやmaintenanceに関わる分子の発現増加や細胞障害性分子やケモカイン等の発現が見られている。さらに、細胞特性のはっきりしないユニークな細胞集団も検出されており、新規細胞分画の可能性を含め、詳細な検討を進めている段階である。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 23K24099

Inflammagingにおける炎症・老化細胞の解析とバイオマーカーへの展開
科学研究費助成事業
2022年04月01日 - 2026年03月31日
外丸 詩野, 石津 明洋
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 22H02837

MPO-ANCA関連血管炎発症機序の全貌解明と新規治療法の開発を目指して
科学研究費助成事業
2021年04月01日 - 2024年03月31日
石津 明洋, 益田 紗季子, 外丸 詩野, 中沢 大悟
①MPO-ANCAはどのように好中球を活性化するのかについて、TNF-αでプライミングした好中球に液相または抗原固相により免疫複合体を形成した状態でMPO-ANCAを反応させ、好中球細胞外トラップ（NETs）の形成と細胞内シグナル分子のリン酸化を指標として好中球の活性化を評価した。その結果、どちらの場合もMPO-ANCAはNETsを誘導したが、抗原固相により免疫複合体を形成した状態で好中球に反応させた場合にシグナル分子がリン酸化されることを確認した。
②MPO-ANCAにより誘導されるNETsに血管炎惹起性はあるかについて、MPO-ANCA誘導モデルの病変糸球体にNETsの沈着があることを証明した。
③MPO-ANCA関連血管炎（MPO-AAV）におけるNETs除去障害の原因は何かについて、MPO-AAVの肺病変部に認められたDNase I抵抗性NETsと結核の肺病変部に認められたDNase I感受性NETs、そしてin vitroで誘導したDNase I感受性あるいは抵抗性NETsを用いてプロテオーム解析を行った。NETsにDNase I抵抗性をもたらす候補タンパク18種を抽出し、これらのリコンビナントタンパクをNETs誘導時に添加したところ、5つのタンパクで通常のNETsではなく類円形のDNase I抵抗性NETsが形成された。さらに、そのうちの一つのタンパクに対する阻害抗体をNETs誘導時に加えると、類円形NETsおよび通常型NETsの形成が抑制された。
これらの知見に基づき、MPO-AAVの病態形成機序に即した分子標的治療を開発するため、前臨床試験を開始した。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 21H02958

加齢による慢性炎症に関連する炎症惹起細胞の解析と炎症制御標的候補分子の探索
科学研究費助成事業
2020年07月30日 - 2022年03月31日
外丸 詩野
加齢により機能異常を示すT細胞が集積し、慢性炎症が誘導されることが生活習慣病や癌など、様々な疾病に共通する基盤病態として注目されている。本研究では、内的・外的要因により変容し得る自己ペプチドの変化に着目し、老化形質を示す酸化ストレス脆弱化マウスを用い、細胞ストレスよる自己抗原の変容がCD44highCD122highCD49dhigh細胞の増加、慢性炎症を惹起することを明らかにした。
日本学術振興会, 挑戦的研究(萌芽), 北海道大学, 20K21512

自己免疫惹起性T細胞の分子病理学的解析と診断・治療への展開
科学研究費助成事業
2018年04月01日 - 2022年03月31日
外丸 詩野, 辻 隆裕, 石津 明洋
免疫系は病原体から体を守るために重要な生体防御システムであるが、免疫応答の異常により自己の組織が攻撃されることで免疫難病である自己免疫疾患や炎症性疾患を発症する。本研究では、新規に開発したubiquitous self-antigensを発現する遺伝子改変マウ（USAs-Tg）を用い、自己免疫惹起炎症細胞の検出や病態評価に有用なバイオマーカーを開発を目指した研究を行なった。炎症病巣にPD-1+Lag-3+Tim-3+CTLA-4-の形質を示す炎症関連メモリーT細胞の浸潤を認めること、炎症惹起細胞の分化には抗原提示細胞の活性化状態が影響を与えることが明らかとなった。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 18H02629

糖尿病血管障害の発症における好中球細胞外トラップの関与について
科学研究費助成事業
2015年04月01日 - 2017年03月31日
石津 明洋, 外丸 詩野
高濃度グルコースへの暴露は、好中球細胞外トラップ（NETs）の形成を亢進させた。同じ浸透圧のマンニトールや2-デオキシグルコースではNETsの形成は亢進しなかった。ポリオール経路に関わるアルドース還元酵素の阻害薬が、高濃度グルコースにより誘導されるNETs形成を有意に阻害した。血清中のNETsは、コントロール良好な糖尿病患者で健常者に比べて有意に上昇していた。糖尿病患者では高血糖のためNETs形成が亢進し、これにはグルコース代謝のポリオール経路が関与している。糖尿病患者は、コントロールが良好であっても、食後高血糖により生体内でNETs形成が亢進している可能性が示唆された。
日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 15K15105

顕微鏡的多発血管炎の克服に向けた基礎・臨床包括的アプローチ
科学研究費助成事業
2014年04月01日 - 2017年03月31日
石津 明洋, 外丸 詩野, 有村 義宏, 佐田 憲映
In vitroでのNETs形成は、ヒストン脱イミノ化に不可欠なPADの阻害薬Cl-amidineにより有意に抑制された。In vivoでも、Cl-amidineにより腹膜NETsの形成、血中MPO-ANCA産生が有意に抑制された。
治療前後の末梢血の遺伝子（IRF7, IFIT1, IFIT5, OASL, CLC, GBP-1, PSMB9, HERC5, CCR1, CD36, MS4A4A, BIRC4BP, PLSCR1, DEFA1/DEFA3, DEFA4, COL9A2）の発現変化を指標とすることで、MPAの治療反応性不良群を感度85.7%、特異度96.9%で予測可能であった。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 26293082

肺線維化におけるプロテアソームの役割
科学研究費助成事業
2013年04月01日 - 2016年03月31日
長井 桂, 外丸 詩野
肺線維症患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）では健常群やサルコイドーシス患者と比較し20S プロテアソーム活性が高い傾向があった。プロテアソーム活性の増加と肺線維症との関連が示唆された。一方、12週間の喫煙曝露を行ったプロテアソーム抑制マウスは野生型と比較し有意に気腔が拡大し、アポトーシス細胞の増加がみられ、プロテアソーム抑制は喫煙に対する肺胞破壊が増強することが示された。線維芽細胞はタバコ煙刺激後にプロテアソーム阻害薬を加えることによってアポトーシス細胞の増加がみられ小胞体ストレスも増加した。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 25461181

プロテアソーム機能低下と老齢病態の形成に関する研究
科学研究費助成事業
2013年04月01日 - 2016年03月31日
外丸 詩野, 石津 明洋
老化によるプロテアソーム機能の低下はヒトを含む多くの動物種で観察されており，老化関連疾患の病態形成に関与していることが明らかになっている。ストレス応答に働くプロテアソームの機能異常はストレスに対する脆弱性を高め，変性タンパク質の蓄積，細胞老化を引き起こす。マウスモデルによる解析で，プロテアソーム機能低下マウスに短寿命や老化の表現型を認めた。本マウスに高脂肪食やタバコ煙等の環境因子を負荷すると，ヒト老化関連疾患に類似した脂肪代謝の異常や肺気腫を認めた。プロテアソームの機能低下は個体老化の重要な要因であり，様々な環境要因による細胞ストレスが相加的に疾患の病態形成に働くことが明らかとなった。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 25460489

ユビキチンプロテアソーム機能低下による網膜変性の解析
科学研究費助成事業
2013年04月01日 - 2016年03月31日
野田 実香, 野田 航介, 外丸 詩野, 小澤 洋子
近年の研究はユビキチンプロテアソーム系機能不全がアルツハイマー病などの全身性神経変性疾患に関与していることを明らかとしてきた。眼科領域では、網膜色素変性が進行性の視細胞変性を特徴とする網膜神経変性疾患である。それ故、ユビキチンプロテアソーム系機能不全が網膜色素変性を惹起するかは興味深い点である。
本研究ではプロテアソーム機能不全マウス(β5t-Tg mice) を用いて、同機能不全が網膜変性と視細胞死を引き起こすこと、視細胞はプロテアソーム機能不全に対して非常に脆弱性を有することを明らかとした。本検討結果は、網膜色素変性の病態における機能不全の影響について興味深い疑問を投げかけるものであった。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 25462702

HTLV-1関連脊髄症(HAM)の脊髄再生治療法開発に関する研究
科学研究費助成事業
2010年 - 2012年
山野 嘉久, 外丸 詩野
難治性の脊髄損傷性疾患であるHTLV-1関連脊髄症(HAM)において、脊髄再生治療の開発研究を推進するために、体性幹細胞に対するHTLV-1の感染性と、体性幹細胞の有効性を検証するためのモデル動物の作成を試みた。GFP標識したHTLV-1感染ラット由来の脂肪組織由来体性幹細胞(ASC)の移植実験では、HTLV-1の感染拡大は認められなかった。ヒト由来のASCでは、invitroでのHTLV-1感染が確認され、ASCへもHTLV-1が感染する可能性が示唆された。HTLV-1感染ラットを用いた早期発症HAMモデル動物の作成に関しては、反復感染による発症促進効果は認められなかった。そこでHAM脊髄病態の解析を進め、脊髄組織でのアストロサイトからのケモカインCXCL10の過剰産生が重要であることを示し、モデル動物作成の方向性を明らかにした。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 聖マリアンナ医科大学, 22590943

プロテアソームの機能異常とその病理作用
科学研究費助成事業
2010年 - 2012年
外丸 詩野, 石津 明洋
プロテアソームの機能異常は様々な病態に関連していることが推定されている。本研究ではプロテアソームの機能低下を示すモデルマウスを新規に作製し、プロテアソームの機能異常と病理作用に関する検討を行った。作製したマウスは体重減少や短寿命、背骨の彎曲等の老化の表現型を示し、同マウスに高脂肪食を負荷することで脂肪代謝の異常など、老化に関連した病態が誘導されることが明らかとなった。また、プロテアソームは免疫応答においても重要な役割を果たしているが、本マウスではT細胞の成熟分化の異常を認め、プロテアソームの機能異常が免疫系の疾患病態にも関わっている可能性が示唆された。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 22590353

血管炎発症機序の解明と新しい分子標的治療法および病態診断法の開発
科学研究費助成事業
2008年 - 2010年
石津 明洋, 外丸 詩野, 岩崎 沙理
中・小型血管炎を発症するenv-pXラットから自己血管内皮細胞反応性血管炎惹起性T 細胞を単離した。このT細胞の標的分子や血管傷害機構を明らかにすることにより、血管炎の新しい分子標的治療法の開発が可能となる。また、顕微鏡的多発血管炎患者の治療前および治療開始1週間後の末梢血を用いて、網羅的遺伝子発現解析を行った。治療前後の末梢血における16個の遺伝子の発現変化を調べることにより、患者予後を治療開始後の早期に予測できる可能性が示された。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 20590390

ストレス誘導性NKG2Dリガンドの病態における役割
科学研究費助成事業
2007年 - 2008年
笠原 正典, 外丸 詩野, 富居 一範
NKG2Dリガンドはがん化やウイルス感染に伴って、細胞表面に発現される主要組織適合遺伝子複合体クラスI様分子であり、免疫系に異常細胞の存在を知らせる危険信号の働きをしている。本研究では、我々が同定した2個の新規リガンドを中心として、NKG2Dリガンドの構造、機能、病態における役割を解析した
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 19390107

慢性ウイルス感染症におけるメモリーT細胞の免疫応答と関連疾患の病態解明
科学研究費助成事業
2005年 - 2006年
外丸 詩野
本研究では、ヒトレトロウイルスであるヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV-I)に着目し、HTLV-I関連疾患である脊髄症(HAM/TSP)を発症した患者におけるT細胞免疫応答を解析した。HAM/TSPではT細胞による過剰な免疫応答が疾患発症に関連している可能性が高く、また免疫抗原となるウイルスペプチドの研究が進んでおり、慢性ウイルス感染症におけるT細胞の免疫応答と関連疾患発症のメカニズムを研究するモデルとして有用である。本研究計画では、申請者が最近樹立した人工的抗原提示細胞を用いた解析法を応用し、ウイルス抗原に対する(1)CD8+T細胞による免疫応答、(2)CD4+T細胞による免疫応答、を患者血液から樹立したT細胞クローン、あるいは末梢血を用いてした。
研究期間では、(1)に関してウイルス抗原に対するCD8+T細胞による免疫応答の詳細な解析を行い、HAM/TSP患者では他の慢性ウイルス感染症に比べ、CD8+T細胞において細胞障害活性の低いintermediateな分化段階を示すメモリー細胞が集積している傾向にあることがわかった。また、(2)に関しては、新たに樹立したHLA-DRB1^*0101-GFP分子を発現する人工的抗原提示細胞のコントロール実験を行った。樹立したHLA-DRB1^*0101-GFP分子を発現する人工的抗原提示細胞では良好なHLA-DRB1^*0101-GFP分子の細胞表面での発現が観察され、蛍光顕微鏡による解析ではCD4+T細胞との接着1や細胞反応が認められた。現在、ウイルス抗原特異的CD4+T細胞の機能解析を継続的に行っている。今後は研究期間内での研究結果をふまえて、慢性ウイルス感染症におけるウイルス感染のコントロール機構や免疫破綻のメカニズムを解析し、新たな発症予防.治療戦略を展開する。
日本学術振興会, 若手研究(B), 北海道大学, 17790251

MILL分子群による免疫監視機構の解析
科学研究費助成事業
2005年 - 2006年
笠原 正典, 石津 明洋, 外丸 詩野
NKG2Dリガンドは癌細胞やウイルス感染細胞などで発現されるストレス誘導性のMHCクラスI様分子であり,NK細胞,CD8_+T細胞による免疫監視において重要な役割を果たしている.マウスでは,既知のリガンドとして,RAE-1α,-β,-γ,-δ,-ε,H60(Histocompatibility-60),MULT-1が知られている.本年度は,ヒトのNKG2Dリガンド分子の一つであるMICA-MICB分子と最も近縁なマウスのMHCクラスI様分子MILL(MHCclass I-like located near the leukocyte recptor complex)がNKG2Dのリガンドとして機能するか否かを検討するとともに,新しいマウスNKG2Dリガンドの同定を試みた.その結果,MILLは配列的にはNKG2Dのリガンドとして機能することが予想されたにもかかわらず,NKG2D-Ig融合タンパク質と結合しないことが示された.さらに,MILLはβ2ミクログロブリンと会合するGPIアンカー型タンパク質であり,この点でもMICA・MICB分子とは異なっていることが判明した.この結果を受けて新しいマウスNKG2Dリガンドを探索した結果,2個のMHCクラスI様分子がNKG2Dリガンドとして同定された.これらのNKG2Dリガンドは既知のリガンドの中ではH60と最も相似性が高かったため,H60b, H60cと命名した.H60b, H60c遺伝子の発現はサイトメガロウイルス感染や抗がん剤処理などのストレスによって顕著に誘導された.H60b, H60cのNKG2Dとの結合親和性はH60に較べて低く,H60cの結合親和性はH60bのそれより低かった.
日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 17047001

ヒト内在性レトロウイルスの発現と自己免疫疾患への関与に関する研究
科学研究費助成事業
2003年 - 2004年
外丸 詩野, 池田 仁, 石津 明洋, 鈴木 昭, 外丸 詩野, 吉木 敬
本研究では、ヒトの内在性レトロウイルスの病原性を明らかにするため、樹立したヒト内在性レトロウイルスHERV-R遺伝子のトランスジェニックラット(HERV-Rラット)をモデルとして、導入HERV-R遺伝子のEnv蛋白発現やその抗原性について検討を行った。
その結果、以下の成果を得た。
1)導入遺伝子は予測された8個の糖鎖を有する85kDaのEnv糖タンパクとして発現し、ホルモン標的組織であるハーダー腺や前立腺ほか表皮、唾液腺など組織特異的に発現を示すことが明らかになった。
2)トランスジェニックラットから正常ラットへの皮膚移植を用いて検討を行った結果、約50日後にその多くが脱落し、免疫の標的分子になっていることが明らかになった
3)HERV-Rラットと、別に樹立した自己免疫疾患のプロトタイプであるヒト感染性レトロウイルスHTLV-1の遺伝子導入ラット(env-pXラット)とのダブルトランスジェニックラットを作製し、自己免疫疾患発症ラットにおける内在性レトロウイルスの発現と病態修飾、疾患発症の有無について検討した。その結果、ダブルトランスジェニックラットではラットの生存期間が短縮傾向にあり、HERV-R抗原の高発現が観察されるハーダー腺へのIgM型自己抗体の沈着や腎糸球体の血栓形成が観察された。
4)以上の結果から、自己免疫疾患において内在性レトロウイルスの抗原発現が病態を修飾している可能性が考えられた。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 15590330

動物モデルを用いたHTLV-1発がん機構の解析
科学研究費助成事業
2003年 - 2003年
吉木 敬, 石津 明洋, 池田 仁, 志田 壽利, 外丸 詩野
lckプロモーターの制御下にヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV-I)のpX遺伝子を発現するlck-pXラットは上皮型胸腺腫を発症する。このラットの腎被膜下に腫瘍化前のlck-pXラット胸腺を移植することにより、胸腺腫の悪性化と考えられる現象が観察された。この悪性胸腺腫では、オリジナルの胸腺腫で認められるp16とARFの発現が認められず、p16/ARF領域遺伝子の欠失が本腫瘍の悪性化に中心的な役割を果たしていると考えられた。HTLV-Iが原因となる成人T細胞白血病(ATL)は一般にキャリア状態から腫瘍化し、くすぶり型や慢性型といった低悪性度のATLから急性型やリンパ腫型といった高悪性度のATLへと進展する経過をたどる。高悪性度のATLへの移行の際にはp16やp53の遺伝子異常を高率に伴っていることが知られている。従って、lck-pXラットでの胸腺腫の悪性化はヒトATLの急性転化でみられる現象の一部を観察している可能性がある。良性腫瘍の状態から高悪性度腫瘍の状態までを連続的に観察できる本実験系はHTLV-I関連腫瘍の悪性化機構を解明する上で有用なin vivoモデルである。
一方、HTLV-Iがヒト以外の動物で効率よく増殖できないのは、ウイルス粒子の形成に必要なRexの働きを支持する宿主因子CRM1が、ヒト以外の動物ではHTLV-Iに対して低い支持活性しか示さないためであると考えられている。実際にHTLVV-1持続感染ラットT細胞株にヒトcrm1遺伝子を導入することにより、HTLV-I p19発現が増加した。ヒトcrm1遺伝子導入ラットはHTLV-1に対する高感染感受性宿主となる可能性が期待される。
日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 15023202

ヒトレトロウイルス感染症の新しい疾患モデル動物の開発と解析に関する研究
科学研究費助成事業
2002年 - 2003年
吉木 敬, 外丸 詩野, 石津 明洋, 池田 仁, 高橋 利幸
HTLV-IやHIV-1などヒトレトロウイルスの感染から疾患発症に至るウイルスと宿主の相互作用の解明を目指し、ラットをモデルとして以下の成果を得た。
1.HTLV-I関連脊髄症発症系ラットの脊髄では、感染後、ウイルスに防御的に働くINF-γ発現が増強せず、その結果ウイルス遺伝子の発現増強を許し、一連のアポトーシス関連遺伝子の発現変化を招き、脊髄症が発症する可能性を示した。
2.自己免疫疾患発症HTLV-I env-pX遺伝子導入ラットでは疾患発症前からCD4CD25陽性免疫抑制性T細胞に機能障害があり、免疫抑制に関与するCTLA-4、GITR、Foxp3、SOCS発現が半減していた。また、本ラットに認める関節炎の発症には導入遺伝子をもつリンパ球が深く関与するものの、炎症の持続には導入遺伝子の作用によりIL-6を高産生する滑膜細胞側の要因がより重要であることを示した。
3.良性胸腺腫発生lck-pXラットの発症前胸腺を正常ラット腎被膜下に移植すると、悪性胸腺腫が発生することを見出した。この悪性胸腺腫では良性で高発現のp16やARFなど細胞周期を負に制御する遺伝子の発現がなく、この形質転換が悪性化に関与していると考えられた。
4.HIV-1受容体であるヒトCD4、CCR5/CXCR4およびHIV-1発現に関与するヒトcyclin T1やC2TAを発現するラット細胞様を樹立し、HIV-1感染早期での宿主遺伝子の発現を検討した。その結果、ヒトCD4およびCCR5/CXCR4のみでHIV-1がプロウイルス化すること、C2TAよりもcyclin T1がHIV-1感染による宿主遺伝子の発現変化に深く関わっている可能性の高いことを明らかにした。また、これら4種類のヒト遺伝子を種々の組み合わせで発現する遺伝子導入ラットの作製を行った。
日本学術振興会, 基盤研究(A), 北海道大学, 14207010