橋本 あり (ハシモト アリ)
| 医学研究院 生理系部門 生化学分野 | 助教 |
Last Updated :2025/06/07
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論文
- MitoNEET reduces the mitochondrial oxidative phosphorylation during epithelial-mesenchymal transition
Haruka Handa, Yasuhito Onodera, Tsukasa Oikawa, Shingo Takada, Koji Ueda, Daiki Setoyama, Takashi Yokota, Miwako Yamasaki, Masahiko Watanabe, Yoshizuki Fumoto, Ari Hashimoto, Soichiro Hata, Masaaki Murakami, Hisataka Sabe
Cold Spring Harbor Laboratory, 2024年07月29日
Mitochondrial functions range from catabolic to anabolic, which are tightly coordinated to meet cellular demands for proliferation and motility. MitoNEET is a mitochondrial outer membrane protein with a CDGSH domain and is involved in mitochondrial function. Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is the process in which cells lose their epithelial characteristics and acquire mesenchymal traits, such as motility, which is a vital step for organism development and wound-healing. Cellular motility is associated with high ATP consumption owing to lamellipodia formation, which is supported by upregulated oxidative phosphorylation (OXPHOS) capacity. However, how mitoNEET is involved in the regulation of OXPHOS capacity and subsequent cellular motility remains unclear. Here we show that loss of mitoNEET regulation during EMT impairs both OXPHOS enhancement and cell motility in non-transformed NMuMG mouse mammary gland epithelial cells. We found that mitoNEET is downregulated during EMT, and that the aberrant expression of mitoNEET abolishes the upregulation of OXPHOS, leading to the inhibition of cell motility. Furthermore, we found that mitoNEET topology may be crucial for the regulation of the mitochondrial electron transfer chain, suggesting an additional regulatory pathway for OXPHOS capacity. Our results demonstrate that mitochondrial OXPHOS capacity during EMT is partly regulated by the dynamics of the outer membrane protein. We believe that our findings are the first step towards understanding the mechanisms by which mitochondrial outer membrane protein topology affects organelle functions - p53 ensures the normal behavior and modification of G1/S-specific histone H3.1 in the nucleus
Tsukasa Oikawa, Junya Hasegawa, Haruka Handa, Naomi Ohnishi, Yasuhito Onodera, Ari Hashimoto, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki, Koji Ueda, Hisataka Sabe
Life Science Alliance, 7, 9, e202402835, 2024年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - ARF6-AMAP1経路は免疫抑制性ケモカインの発現を誘導し、免疫回避に有利に機能する(ARF6-AMAP1 pathway is linked to induction of immunosuppressive chemokine expression for favor immune evasion)
橋本 あり, 半田 悠, 畑 宗一郎, 奥崎 大介, 麓 佳月, 蔦保 暁生, 西川 義浩, 児玉 裕三, 平野 聡, 橋本 茂, 佐邊 壽孝
日本癌学会総会記事, 82回, 1922, 1922, (一社)日本癌学会, 2023年09月
英語 - ARF6-AMAP1経路は免疫抑制性ケモカインの発現を誘導し、免疫回避に有利に機能する(ARF6-AMAP1 pathway is linked to induction of immunosuppressive chemokine expression for favor immune evasion)
橋本 あり, 半田 悠, 畑 宗一郎, 奥崎 大介, 麓 佳月, 蔦保 暁生, 西川 義浩, 児玉 裕三, 平野 聡, 橋本 茂, 佐邊 壽孝
日本癌学会総会記事, 82回, 1922, 1922, (一社)日本癌学会, 2023年09月
英語 - p53 secures the normal behavior of H3.1 histone in the nucleus by regulating nuclear phosphatidic acid and EZH2 during the G1/S phase
Tsukasa Oikawa, Junya Hasegawa, Haruka Handa, Naomi Ohnishi, Yasuhito Onodera, Ari Hashimoto, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki, Koji Ueda, Hisataka Sabe
Cold Spring Harbor Laboratory, 2023年06月28日
Abstract
Histones are key molecules of epigenetic regulation and inheritance, and are thought to be chaperoned and transported into the nucleus appropriately prior to being integrated into nucleosomes. H3.1 histone is predominantly synthesized and enters the nucleus during the G1/S phase of the cell cycle, as a new component of duplicating nucleosomes. Here we found that p53 is necessary to secure the normal behavior and modification of H3.1 in the nucleus during the G1/S phase, in which p53 increases C-terminal domain nuclear envelope phosphatase 1 (CTDNEP1) levels and decreases enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) levels in the H3.1 interactome. In the absence of p53, H3.1 molecules tended to be tethered at or near the nuclear envelope (NE), where they were predominantly trimethylated at lysine 27 (H3K27me3) by EZH2, without forming nucleosomes. This accumulation was likely caused by the high affinity of H3.1 towards phosphatidic acid (PA). p53 reduced nuclear PA levels by increasing levels of CTDNEP1, which activates lipin to convert PA into diacylglycerol. Induction of theTMEM255Agene by p53 linked p53 with CTDNEP1, in which TMEM255A stabilized CTDNEP1. We moreover found that the cytosolic H3 chaperone HSC70 attenuates the H3.1-PA interaction, and our molecular imaging analyses suggested that H3.1 molecules may be anchored around the NE after their nuclear entry. Our results expand our knowledge of p53 function in regulation of the nuclear behavior of H3.1 during the G1/S phase, in which p53 may primarily target nuclear PA and EZH2. - p53 controls the nuclear entry and epigenetic modification of H3.1 by downregulating nuclear phosphatidic acid
Tsukasa Oikawa, Junya Hasegawa, Naomi Ohnishi, Yasuhito Onodera, Ari Hashimoto, Junko Sasaki, Takehiko Sasaki, Koji Ueda, Hisataka Sabe
2023年06月28日 - A peptide derived from adaptor protein STAP-2 inhibits tumor progression by downregulating epidermal growth factor receptor signaling.
Taiga Maemoto, Yuichi Kitai, Runa Takahashi, Haruka Shoji, Shunsuke Yamada, Shiho Takei, Daiki Ito, Ryuta Muromoto, Jun-Ichi Kashiwakura, Haruka Handa, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Toyoyuki Ose, Kenji Oritani, Tadashi Matsuda
The Journal of biological chemistry, 299, 1, 102724, 102724, 2022年11月18日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Signal-transducing adaptor family member-2 (STAP-2) is an adaptor protein that regulates various intracellular signals. We previously demonstrated that STAP-2 binds to epidermal growth factor receptor (EGFR) and facilitates its stability and activation of EGFR signaling in prostate cancer cells. Inhibition of this interaction may be a promising direction for cancer treatment. Here, we found that 2D5 peptide, a STAP-2-derived peptide, blocked STAP-2-EGFR interactions and suppressed EGFR-mediated proliferation in several cancer cell lines. 2D5 peptide inhibited tumor growth of human prostate cancer cell line DU145 and human lung cancer cell line A549 in murine xenograft models. Additionally, we determined that EGFR signaling and its stability were decreased by 2D5 peptide treatment during EGF stimulation. In conclusion, our study shows that 2D5 peptide is a novel anti-cancer peptide that inhibits STAP-2-mediated activation of EGFR signaling and suppresses prostate and lung cancer progression. - Tumor-derived interleukin-34 creates an immunosuppressive and chemoresistant tumor microenvironment by modulating myeloid-derived suppressor cells in triple-negative breast cancer.
Nabeel Kajihara, Takuto Kobayashi, Ryo Otsuka, Junko Nio-Kobayashi, Tomohiro Oshino, Masato Takahashi, Seiichi Imanishi, Ari Hashimoto, Haruka Wada, Ken-Ichiro Seino
Cancer immunology, immunotherapy : CII, 2022年09月14日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive breast cancer subtype characterized by a lack of therapeutic targets. The paucity of effective treatment options motivated a number of studies to tackle this problem. Immunosuppressive cells infiltrated into the tumor microenvironment (TME) of TNBC are currently considered as candidates for new therapeutic targets. Myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) have been reported to populate in the TME of TNBC, but their roles in the clinical and biological features of TNBC have not been clarified. This study identified that interleukin-34 (IL-34) released by TNBC cells is a crucial immunomodulator to regulate MDSCs accumulation in the TME. We provide evidence that IL-34 induces a differentiation of myeloid stem cells into monocytic MDSCs (M-MDSCs) that recruits regulatory T (Treg) cells, while suppressing a differentiation into polymorphonuclear MDSCs (PMN-MDSCs). As a result, the increase in M-MDSCs contributes to the creation of an immunosuppressive TME, and the decrease in PMN-MDSCs suppresses angiogenesis, leading to an acquisition of resistance to chemotherapy. Accordingly, blockade of M-MDSC differentiation with an estrogen receptor inhibitor or anti-IL-34 monoclonal antibody suppressed M-MDSCs accumulation causing retardation of tumor growth and restores chemosensitivity of the tumor by promoting PMN-MDSCs accumulation. This study demonstrates previously poorly understood mechanisms of MDSCs-mediated chemoresistance in the TME of TNBC, which is originated from the existence of IL-34, suggesting a new rationale for TNBC treatment. - Central Roles of STAT3-Mediated Signals in Onset and Development of Cancers: Tumorigenesis and Immunosurveillance.
Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Ryuta Muromoto, Yuichi Kitai, Kenji Oritani, Tadashi Matsuda
Cells, 11, 16, 2022年08月22日, ［査読有り］, ［筆頭著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Since the time of Rudolf Virchow in the 19th century, it has been well-known that cancer-associated inflammation contributes to tumor initiation and progression. However, it remains unclear whether a collapse of the balance between the antitumor immune response via the immunological surveillance system and protumor immunity due to cancer-related inflammation is responsible for cancer malignancy. The majority of inflammatory signals affect tumorigenesis by activating signal transducer and activation of transcription 3 (STAT3) and nuclear factor-κB. Persistent STAT3 activation in malignant cancer cells mediates extremely widespread functions, including cell growth, survival, angiogenesis, and invasion and contributes to an increase in inflammation-associated tumorigenesis. In addition, intracellular STAT3 activation in immune cells causes suppressive effects on antitumor immunity and leads to the differentiation and mobilization of immature myeloid-derived cells and tumor-associated macrophages. In many cancer types, STAT3 does not directly rely on its activation by oncogenic mutations but has important oncogenic and malignant transformation-associated functions in both cancer and stromal cells in the tumor microenvironment (TME). We have reported a series of studies aiming towards understanding the molecular mechanisms underlying the proliferation of various types of tumors involving signal-transducing adaptor protein-2 as an adaptor molecule that modulates STAT3 activity, and we recently found that AT-rich interactive domain-containing protein 5a functions as an mRNA stabilizer that orchestrates an immunosuppressive TME in malignant mesenchymal tumors. In this review, we summarize recent advances in our understanding of the functional role of STAT3 in tumor progression and introduce novel molecular mechanisms of cancer development and malignant transformation involving STAT3 activation that we have identified to date. Finally, we discuss potential therapeutic strategies for cancer that target the signaling pathway to augment STAT3 activity. - Orchestration of mesenchymal plasticity and immune evasiveness via rewiring of the metabolic program in pancreatic ductal adenocarcinoma.
Ari Hashimoto, Haruka Handa, Soichiro Hata, Shigeru Hashimoto
Frontiers in oncology, 12, 1005566, 1005566, 2022年, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the most fatal cancer in humans, due to its difficulty of early detection and its high metastatic ability. The occurrence of epithelial to mesenchymal transition in preinvasive pancreatic lesions has been implicated in the early dissemination, drug resistance, and cancer stemness of PDAC. PDAC cells also have a reprogrammed metabolism, regulated by driver mutation-mediated pathways, a desmoplastic tumor microenvironment (TME), and interactions with stromal cells, including pancreatic stellate cells, fibroblasts, endothelial cells, and immune cells. Such metabolic reprogramming and its functional metabolites lead to enhanced mesenchymal plasticity, and creates an acidic and immunosuppressive TME, resulting in the augmentation of protumor immunity via cancer-associated inflammation. In this review, we summarize our recent understanding of how PDAC cells acquire and augment mesenchymal features via metabolic and immunological changes during tumor progression, and how mesenchymal malignancies induce metabolic network rewiring and facilitate an immune evasive TME. In addition, we also present our recent findings on the interesting relevance of the small G protein ADP-ribosylation factor 6-based signaling pathway driven by KRAS/TP53 mutations, inflammatory amplification signals mediated by the proinflammatory cytokine interleukin 6 and RNA-binding protein ARID5A on PDAC metabolic reprogramming and immune evasion, and finally discuss potential therapeutic strategies for the quasi-mesenchymal subtype of PDAC. - Inhibition of mutant KRAS-driven overexpression of ARF6 and MYC by an eIF4A inhibitor drug improves the effects of anti-PD-1 immunotherapy for pancreatic cancer
Ari Hashimoto, Haruka Handa, Soichiro Hata, Akio Tsutaho, Takao Yoshida, Satoshi Hirano, Shigeru Hashimoto, Hisataka Sabe
Cell Communication and Signaling, 19, 1, Springer Science and Business Media LLC, 2021年12月, ［査読有り］, ［筆頭著者］
研究論文（学術雑誌）,Abstract Many clinical trials are being conducted to clarify effective combinations of various drugs for immune checkpoint blockade (ICB) therapy. However, although extensive studies from multiple aspects have been conducted regarding treatments for pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), there are still no effective ICB-based therapies or biomarkers for this cancer type. A series of our studies have identified that the small GTPase ARF6 and its downstream effector AMAP1 (also called ASAP1/DDEF1) are often overexpressed in different cancers, including PDAC, and closely correlate with poor patient survival. Mechanistically, the ARF6-AMAP1 pathway drives cancer cell invasion and immune evasion, via upregulating β1-integrins and PD-L1, and downregulating E-cadherin, upon ARF6 activation by external ligands. Moreover, the ARF6-AMAP1 pathway enhances the fibrosis caused by PDAC, which is another barrier for ICB therapies.KRAS mutations are prevalent in PDACs. We have shown previously that oncogenicKRAS mutations are the major cause of the aberrant overexpression of ARF6 and AMAP1, in which KRAS signaling enhances eukaryotic initiation factor 4A (eIF4A)-dependentARF6 mRNA translation and eIF4E-dependentAMAP1 mRNA translation. MYC overexpression is also a key pathway in driving cancer malignancy.MYC mRNA is also known to be under the control of eIF4A, and the eIF4A inhibitor silvestrol suppresses MYC and ARF6 expression. Using a KPC mouse model of human PDAC (LSL-Kras(G12D/+); LSL-Trp53(R172H/ +)); Pdx-1-Cre ), we here demonstrate that inhibition of the ARF6-AMAP1 pathway by shRNAs in cancer cells results in therapeutic synergy with an anti-PD-1 antibody in vivo; and furthermore, that silvestrol improves the efficacy of anti-PD-1 therapy, whereas silvestrol on its own promotes tumor growth in vivo. ARF6 and MYC are both essential for normal cell functions. We demonstrate that silvestrol substantially mitigates the overexpression of ARF6 and MYC in KRAS-mutated cells, whereas the suppression is moderate in KRAS-intact cells. We propose that targeting eIF4A, as well as mutant KRAS, provides novel methods to improve the efficacy of anti-PD-1 and associated ICB therapies against PDACs, in which ARF6 and AMAP1 overexpression, as well asKRAS mutations of cancer cells are biomarkers to identify patients with drug-susceptible disease. The same may be applicable to other cancers withKRAS mutations. - Arid5a Promotes Immune Evasion by Augmenting Tryptophan Metabolism and Chemokine Expression.
Gyanu Parajuli, Murat Tekguc, James B Wing, Ari Hashimoto, Daisuke Okuzaki, Takeshi Hirata, Atsushi Sasaki, Takahide Itokazu, Haruka Handa, Hirokazu Sugino, Yoshihiro Nishikawa, Hozaifa Metwally, Yuzo Kodama, Shinya Tanaka, Hisataka Sabe, Toshihide Yamashita, Shimon Sakaguchi, Tadamitsu Kishimoto, Shigeru Hashimoto
Cancer immunology research, 9, 8, 862, 876, 2021年08月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The acquisition of mesenchymal traits leads to immune evasion in various cancers, but the underlying molecular mechanisms remain unclear. In this study, we found that the expression levels of AT-rich interaction domain-containing protein 5a (Arid5a), an RNA-binding protein, were substantially increased in mesenchymal tumor subtypes. The deletion of Arid5a in tumor cell lines enhanced antitumor immunity in immunocompetent mice, but not in immunodeficient mice, suggesting a role for Arid5a in immune evasion. Furthermore, an Arid5a-deficient tumor microenvironment was shown to have robust antitumor immunity, as manifested by suppressed infiltration of granulocytic myeloid-derived suppressor cells and regulatory T cells. In addition, infiltrated T cells were more cytotoxic and less exhausted. Mechanistically, Arid5a stabilized Ido1 and Ccl2 mRNAs and augmented their expression, resulting in enhanced tryptophan catabolism and an immunosuppressive tumor microenvironment. Thus, our findings demonstrate the role of Arid5a beyond inflammatory diseases and suggest Arid5a as a promising target for the treatment of immunotolerant malignant tumors.See related Spotlight by Van den Eynde, p. 854. - ARF6のエフェクター分子AMAP1の高発現はPD-L1及び線維化の亢進に関わる
橋本 あり, 蔦保 暁生, 橋本 茂, 畑 宗一郎, 加地 紫苑, 平野 聡, 佐邊 壽孝
日本癌学会総会記事, 79回, PJ14, 2, (一社)日本癌学会, 2020年10月
英語 - 核ラミナにおいてp53はEZH2を妨害してH3K27高メチル化を阻害する(p53 counteracts EZH2 at the nuclear lamina to prevent H3K27 hypermethylation)
及川 司, 大西 なおみ, 小野寺 康仁, 橋本 あり, 植田 幸嗣, 佐邊 壽孝
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 93回, [P, 466], (公社)日本生化学会, 2020年09月
英語 - 膵臓癌のPD-L1発現と線維化におけるARF6-AMAP1経路の役割
蔦保 暁生, 橋本 あり, 橋本 茂, 佐邊 壽孝, 平野 聡
日本外科学会定期学術集会抄録集, 120回, SF, 7, (一社)日本外科学会, 2020年08月
日本語 - High expression of AMAP1, an ARF6 effector, is associated with elevated levels of PD-L1 and fibrosis of pancreatic cancer.
Akio Tsutaho, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Soichiro Hata, Shion Kachi, Satoshi Hirano, Hisataka Sabe
Cell communication and signaling : CCS, 18, 1, 101, 101, 2020年06月24日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Not merely the onset of immune evasion, but other factors, such as acidosis and fibrosis, are also major barriers in cancer therapeutics. Dense fibrosis is a hallmark of pancreatic ductal carcinoma (PDAC), in which hyperactivation of focal adhesion kinase (FAK) in tumor cells was shown to be crucial. Double mutations of KRAS/ TP53 are characteristic to PDAC. We previously showed that high protein expression of ARF6 and its downstream effector AMAP1, as well as processes involved in the ARF6 activation by cell surface tyrosine kinase receptors, are major targets of the KRAS/TP53 mutations to promote PDAC invasion, metastasis, and immune evasion. This notion was recaptured by KPC mouse model of human PDAC (LSL-Kras(G12D/+); LSL-Trp53(R172H/+)); Pdx-1-Cre). Mechanistically, the ARF6-AMAP1 pathway is primarily involved in cellular dynamics of PD-L1, β1-integrins, and E-cadherin; and hence modulates cell-adhesion properties when ARF6 is activated. Here, with an aim to understand whether the ARF6-AMAP1 pathway is critically involved in the elevated levels of PD-L1 and fibrosis of PDAC, we analyzed relationship between AMAP1 and these malignant phenotypes. Moreover, because the ARF6 pathway may closely be related to focal adhesion dynamics and hence to FAK, we also investigated whether AMAP1 employs FAK in fibrosis. METHODS: Clinical specimens, as well as KPC cells/tumors and their shAMAP1 or shFAK derivatives were analyzed. RESULTS: Elevated levels of PD-L1 and fibrosis correlated with poor outcome of our patient cohort, to be consistent with previous reports; in which high AMAP1 expression statistically correlated with the elevated PD-L1 and fibrosis. To be consistent, silencing of AMAP1 (shAMAP1) in KPC cells resulted in reduced PD-L1 expression and fibrosis in their tumors. On the other hand, shAMAP1 only slightly affected FAK activation in KPC cells, and phosphorylated FAK did not correlate with enhanced fibrosis or with poor outcome of our patients. CONCLUSIONS: Together with our previous data, our results collectively indicated that the ARF6-AMAP1 pathway, empowered by the KRAS/TP53 mutations, is closely associated with elevated PD-L1 expression and fibrosis of human PDACs, to be recaptured in the KPC mouse model. The ARF6 pathway may promote fibrosis independent of FAK. Video abstract. - DNA複製中の核内におけるK27トリメチル化ヒストンH3の挙動に対するp53の必要性(Requirement for p53 in intra-nuclear dynamics of the K27-trimethylated histone H3 during DNA replication)
及川 司, 大西 なおみ, 小野寺 康仁, 橋本 あり, 植田 幸嗣, 佐邊 壽孝
日本生化学会大会プログラム・講演要旨集, 92回, [2T13m, 01], (公社)日本生化学会, 2019年09月
英語 - 膵癌ドライバー変異はmRNA翻訳と蛋白質プレニル化を介しARF6が駆動する癌免疫回避を促進する(Pancreatic KRAS/TP53 mutations promote ARF6-based immune evasion via activating mRNA translation and protein prenylation)
橋本 あり, 橋本 茂, 古川 聖太郎, 蔦保 暁生, 小野寺 康人, 半田 悠, 及川 司, 水上 裕輔, 西川 義浩, 児玉 裕三, 村上 正晃, 平野 聡, 佐邊 壽孝
日本癌学会総会記事, 78回, P, 3033, 日本癌学会, 2019年09月
英語 - ARF6 and AMAP1 are major targets of KRAS and TP53 mutations to promote invasion, PD-L1 dynamics, and immune evasion of pancreatic cancer.
Hashimoto S, Furukawa S, Hashimoto A, Tsutaho A, Fukao A, Sakamura Y, Parajuli G, Onodera Y, Otsuka Y, Handa H, Oikawa T, Hata S, Nishikawa Y, Mizukami Y, Kodama Y, Murakami M, Fujiwara T, Hirano S, Sabe H
Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116, 35, 17450, 17459, 2019年08月, ［査読有り］, ［筆頭著者］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Although KRAS and TP53 mutations are major drivers of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), the incurable nature of this cancer still remains largely elusive. ARF6 and its effector AMAP1 are often overexpressed in different cancers and regulate the intracellular dynamics of integrins and E-cadherin, thus promoting tumor invasion and metastasis when ARF6 is activated. Here we show that the ARF6-AMAP1 pathway is a major target by which KRAS and TP53 cooperatively promote malignancy. KRAS was identified to promote eIF4A-dependent ARF6 mRNA translation, which contains a quadruplex structure at its 5'-untranslated region, by inducing TEAD3 and ETV4 to suppress PDCD4; and also eIF4E-dependent AMAP1 mRNA translation, which contains a 5'-terminal oligopyrimidine-like sequence, via up-regulating mTORC1. TP53 facilitated ARF6 activation by platelet-derived growth factor (PDGF), via its known function to promote the expression of PDGF receptor β (PDGFRβ) and enzymes of the mevalonate pathway (MVP). The ARF6-AMAP1 pathway was moreover essential for PDGF-driven recycling of PD-L1, in which KRAS, TP53, eIF4A/4E-dependent translation, mTOR, and MVP were all integral. We moreover demonstrated that the mouse PDAC model KPC cells, bearing KRAS/TP53 mutations, express ARF6 and AMAP1 at high levels and that the ARF6-based pathway is closely associated with immune evasion of KPC cells. Expression of ARF6 pathway components statistically correlated with poor patient outcomes. Thus, the cooperation among eIF4A/4E-dependent mRNA translation and MVP has emerged as a link by which pancreatic driver mutations may promote tumor cell motility, PD-L1 dynamics, and immune evasion, via empowering the ARF6-based pathway and its activation by external ligands. - Endothelin type B receptor interacts with 78-kDa glucose-regulated protein
Mazaki Y, Higashi T, Onodera Y, Nam JM, Hashimoto A, Hashimoto S, Horinouchi T, Miwa S
FEBS Lett, 593, 6, 644, 651, 2019年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - GRP78はエンドセリンB受容体を介したERKの活性化を促す
真崎 雄一, 東 恒仁, 小野寺 康仁, 南 ジンミン, 橋本 あり, 橋本 茂, 堀之内 孝広, 三輪 聡一
日本薬理学会年会要旨集, 92, 1-P-110, 公益社団法人 日本薬理学会, 2019年
日本語, Endothelin (ET)-1 is involved in various diseases, including cancer, hypertension, atherosclerosis, diabetes, and fibrotic diseases, although ET-1 is originally identified as endothelium-derived vasocontractile peptide. ET receptors belong to the class A of G protein-coupled receptor, and consist of ET type A receptor (ETAR) and ET type B receptor (ETBR). ETAR and ETBR generally exhibit the opposite responses, although many exceptions exist. Here, we attempted to identify ETAR or ETBR specific binding proteins to understand difference of ETAR- and ETBR-mediated responses upon ET-1 stimulation. We found that GRP78 exhibited a stronger binding affinity toward ETBR than ETAR. Overexpression of GRP78 promotes ETBR-mediated ERK activation. In addition, the silencing of GRP78 suppressed ETBR-mediated ERK activation. On the other hand, ETBR can localize GRP78 to cell periphery. Our results suggest that interaction of ETBR with GRP78 affects the ERK activation and GRP78 localization. - Epithelial-specific histone modification of the miR-96/182 locus targeting AMAP1 mRNA predisposes p53 to suppress cell invasion in epithelial cells.
Handa H, Hashimoto A, Hashimoto S, Sugino H, Oikawa T, Sabe H
Cell communication and signaling : CCS, 16, 1, 94, 94, 2018年12月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: TP53 mutations in cancer cells often evoke cell invasiveness, whereas fibroblasts show invasiveness in the presence of intact TP53. AMAP1 (also called DDEF1 or ASAP1) is a downstream effector of ARF6 and is essential for the ARF6-driven cell-invasive phenotype. We found that AMAP1 levels are under the control of p53 (TP53 gene product) in epithelial cells but not in fibroblasts, and here addressed that molecular basis of the epithelial-specific function of p53 in suppressing invasiveness via targeting AMAP1. METHODS: Using MDA-MB-231 cells expressing wild-type and p53 mutants, we identified miRNAs in which their expression is controlled by normal-p53. Among them, we identified miRNAs that target AMAP1 mRNA, and analyzed their expression levels and epigenetic statuses in epithelial cells and nonepithelial cells. RESULTS: We found that normal-p53 suppresses AMAP1 mRNA in cancer cells and normal epithelial cells, and that more than 30 miRNAs are induced by normal-p53. Among them, miR-96 and miR-182 were found to target the 3'-untranslated region of AMAP1 mRNA. Fibroblasts did not express these miRNAs at detectable levels. The ENCODE dataset demonstrated that the promoter region of the miR-183-96-182 cistron is enriched with H3K27 acetylation in epithelial cells, whereas this locus is enriched with H3K27 trimethylation in fibroblasts and other non-epithelial cells. miRNAs, such as miR-423, which are under the control of p53 but not associated with AMAP1 mRNA, demonstrated similar histone modifications at their gene loci in epithelial cells and fibroblasts, and were expressed in these cells. CONCLUSION: Histone modifications of certain miRNA loci, such as the miR-183-96-182 cistron, are different between epithelial cells and non-epithelial cells. Such epithelial-specific miRNA regulation appears to provide the molecular basis for the epithelial-specific function of p53 in suppressing ARF6-driven invasiveness. - Frequent overexpression of AMAP1, an Arf6 effector in cell invasion, is characteristic of the MMTV-PyMT rather than the MMTV-Neu human breast cancer model
Yutaro Otsuka, Tsukasa Oikawa, Hinako Yoshino, Shigeru Hashimoto, Haruka Handa, Hiroki Yamamoto, Ari Hashimoto, Hisataka Sabe
Cell Communication and Signaling, 16, 1, 1, BioMed Central Ltd., 2018年01月05日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Necessity of p53-binding to the CDH1 locus for its expression defines two epithelial cell types differing in their integrity.
Oikawa T, Otsuka Y, Onodera Y, Horikawa M, Handa H, Hashimoto S, Suzuki Y, Sabe H
Scientific reports, 8, 1, 1595, 1595, 2018年01月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, TP53 mutation (i.e., loss of normal-p53) may evoke epithelial-mesenchymal transition (EMT), which was previously attributed to loss of certain miRNAs. However, not all epithelial cells undergo EMT upon TP53 mutation, and the p53-miRNA axis may not fully explain p53 function in epithelial integrity. We here show two modes of epithelial integrity: one involves p53-binding to a nucleotide region and the other does not. In the former, p53 binds to the CDH1 (encoding E-cadherin) locus to antagonize EZH2-mediated H3K27 trimethylation (H3K27me3) to maintain high levels of acetylation of H3K27 (H3K27ac). In the latter, the same locus is not highly acetylated at H3K27, and does not allow p53-binding, nor needs to antagonize EZH2. We moreover demonstrated that although the CDH1 locus in the p53-independent cells, but not in fibroblasts, becomes high-H3K27ac by butyrate and allows p53-biniding, their CDH1 expression does not become dependent on p53. Our results identified novel modes of the epithelial integrity, in which the same epithelial-specific gene locus exhibits different requirement for p53 with different histone modifications among different epithelial cells to warrant its expression. - Prognostic significance of erythrocyteproteinband 4.1-like5 expression in upper urinary tract urothelial carcinoma
Tatsuaki Daimon, Takeo Kosaka, Eiji Kikuchi, Shuji Mikami, Yasumasa Miyazaki, Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ryuichi Mizuno, Akira Miyajima, Yasunori Okada, Hisataka Sabe, Mototsugu Oya
UROLOGIC ONCOLOGY-SEMINARS AND ORIGINAL INVESTIGATIONS, 35, 9, 543.e17, 543.e24, 2017年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - High expression of EPB41L5, an integral component of the Arf6-driven mesenchymal program, correlates with poor prognosis of squamous cell carcinoma of the tongue
Yutaro Otsuka, Hiroki Sato, Tsukasa Oikawa, Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Ari Hashimoto, Kiyoshi Fukunaga, Kanako C. Hatanaka, Yutaka Hatanaka, Yoshihiro Matsuno, Satoshi Fukuda, Hisataka Sabe
CELL COMMUNICATION AND SIGNALING, 14, 1, 28, 2016年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Arf6 and its ZEB1-EPB41L5 mesenchymal axis are required for both mesenchymal- and amoeboid-type invasion of cancer cells.
Handa H, Hashimoto A, Hashimoto S, Sabe H
Small GTPases, 9, 5, 1, 7, 2016年10月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Modes of cancer invasion interchange between the mesenchymal type and amoeboid type in response to the microenvironment, in which RhoA and Rac1 are selectively required to perform different modes of actin-cytoskeletal remodeling. Membrane remodeling is another integral part of invasion. Arf6 regulates the recycling of molecules at the cell periphery, and is often overexpressed in malignant cancers together with its effector AMAP1/ASAP1/DDEF1. This pathway promotes mesenchymal-type invasion when AMAP1 binds to EPB41L5, a mesenchymal-specific protein induced by ZEB1. Here we show that the Arf6-AMAP1-EPB41L5 pathway, and ZEB1, are also crucial for amoeboid-type invasion, via receptor tyrosine kinase and G-protein-coupled receptor signaling. Thus, Arf6 appears to be necessary for both RhoA- and Rac1-driven cancer invasion. Moreover, amoeboid-type cancer invasion may require the activation of some type of mesenchymal program within the cancer cells. - ZEB1 induces EPB41L5 in the cancer mesenchymal program that drives ARF6-based invasion, metastasis and drug resistance.
Hashimoto A, Hashimoto S, Sugino H, Yoshikawa A, Onodera Y, Handa H, Oikawa T, Sabe H
Oncogenesis, 5, 9, e259, Nature Publishing Group, 2016年09月, ［査読有り］, ［筆頭著者］
英語, Onset of the cancer mesenchymal program is closely associated with cancer malignancy and drug resistance. Among the different epithelial-mesenchymal transition (EMT)-associated transcriptional factors, ZEB1 has a key role in inducing the mesenchymal phenotypes and stem cell-like properties of different breast cancer cells. ARF6 and its effector AMAP1 are frequently overexpressed in breast cancer cells, and promote invasion, metastasis and drug resistance. EPB41L5 is induced during EMT, and mediates the disruption of E-cadherin-based cell-cell adhesion and the promotion of focal adhesion dynamics. Here we show that EPB41L5 is an integral component of the ARF6-based pathway, which is induced by ZEB1. We found that EPB41L5 is expressed at high levels in malignant breast cancer cells and binds to AMAP1. ZEB1 induced EPB41L5 both in cancer cells and normal cells. This relationship was recaptured with The Cancer Genome Atlas RNASeq data set, and correlated with the poor outcome of the patients. In contrast, diversified events, such as tumor growth factor beta 1 stimulation, expression of SNAI1 and TP53 mutation, can each cause the induction of ZEB1 and EPB41L5, depending on the cellular context. Our results demonstrated that the ZEB1-EPB41L5 axis is at the core of the cancer mesenchymal program that drives ARF6-based invasion, metastasis and drug resistance of significant populations of primary breast cancers, and is tightly correlated with the poor outcomes of patients. - Tumor responsiveness to statins requires overexpression of the ARF6 pathway.
Sabe H, Hashimoto A, Hashimoto S, Oikawa T
Molecular & cellular oncology, 3, 4, e1185564, 2016年07月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The mevalonate pathway results in the prenylation of small GTPases, which are pivotal for oncogenesis and cancer malignancies. However, inhibitors of this pathway, such as statins, have not necessarily produced favorable results in clinical trials. We recently identified properties of statin responders, together with the underlying molecular mechanisms and simple biomarkers to predict these responders. - P53-and mevalonate pathway-driven malignancies require Arf6 for metastasis and drug resistance
Ari Hashimoto, Tsukasa Oikawa, Shigeru Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Yasuhito Onodera, Jin-Min Nam, Chitose Oneyama, Masato Okada, Mitsunori Fukuda, Hisataka Sabe
JOURNAL OF CELL BIOLOGY, 213, 1, 81, 95, 2016年04月, ［査読有り］, ［筆頭著者］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer
Shigeru Hashimoto, Shuji Mikami, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Ari Hashimoto, Yasuhito Onodera, Shotaro Furukawa, Haruka Handa, Tsukasa Oikawa, Yasunori Okada, Mototsugu Oya, Hisataka Sabe
NATURE COMMUNICATIONS, 7, 10656, 2016年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - AMAP1 as a negative-feedback regulator of nuclear factor-κB under inflammatory conditions.
Tien DN, Kishihata M, Yoshikawa A, Hashimoto A, Sabe H, Nishi E, Kamei K, Arai H, Kita T, Kimura T, Yokode M, Ashida N
Scientific reports, 4, 5094, 2014年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - High level expression of AMAP1 protein correlates with poor prognosis and survival after surgery of head and neck squamous cell carcinoma patients
Hiroki Sato, Kanako C. Hatanaka, Yutaka Hatanaka, Hiromitsu Hatakeyama, Ari Hashimoto, Yoshihiro Matsuno, Satoshi Fukuda, Hisataka Sabe
CELL COMMUNICATION AND SIGNALING, 12, 17, 2014年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Co-Overexpression of GEP100 and AMAP1 Proteins Correlates with Rapid Local Recurrence after Breast Conservative Therapy
Rumiko Kinoshita, Jin-Min Nam, Yoichi M. Ito, Kanako C. Hatanaka, Ari Hashimoto, Haruka Handa, Yutaro Otsuka, Shigeru Hashimoto, Yasuhito Onodera, Mitsuchika Hosoda, Shunsuke Onodera, Shinichi Shimizu, Shinya Tanaka, Hiroki Shirato, Mishie Tanino, Hisataka Sabe
PLOS ONE, 8, 10, e76791, 2013年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Rab5c promotes AMAP1-PRKD2 complex formation to enhance β1 integrin recycling in EGF-induced cancer invasion.
Onodera Y, Nam JM, Hashimoto A, Norman JC, Shirato H, Hashimoto S, Sabe H
The Journal of cell biology, 197, 7, 983, 996, 2012年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Engagement of Overexpressed Her2 with GEP100 Induces Autonomous Invasive Activities and Provides a Biomarker for Metastases of Lung Adenocarcinoma
Toshi Menju, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Yutaro Otsuka, Haruka Handa, Eiji Ogawa, Yoshinobu Toda, Hiromi Wada, Hiroshi Date, Hisataka Sabe
PLOS ONE, 6, 9, e25301, 2011年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - GEP100-Arf6-AMAP1-Cortactin Pathway Frequently Used in Cancer Invasion Is Activated by VEGFR2 to Promote Angiogenesis
Ari Hashimoto, Shigeru Hashimoto, Ryo Ando, Kosuke Noda, Eiji Ogawa, Hirokazu Kotani, Mayumi Hirose, Toshi Menju, Masaki Morishige, Toshiaki Manabe, Yoshinobu Toda, Susumu Ishida, Hisataka Sabe
PLOS ONE, 6, 8, e23359, 2011年08月, ［査読有り］, ［筆頭著者］
英語, 研究論文（学術雑誌） - The EGFR-GEP100-Arf6-AMAP1 Signaling Pathway Specific to Breast Cancer Invasion and Metastasis(dagger)
Hisataka Sabe, Shigeru Hashimoto, Masaki Morishige, Eiji Ogawa, Ari Hashimoto, Jin-Min Nam, Koichi Miura, Hajime Yano, Yasuhito Onodera
TRAFFIC, 10, 8, 982, 993, 2009年08月, ［査読有り］
英語 - 【シグナル伝達研究 2008'09 疾患発症の分子メカニズムと実現化する分子標的薬開発】シグナル伝達研究 因子から現象へ がんの浸潤形質獲得過程における低分子量Gタンパク質Arf6シグナル伝達
橋本 茂, 森重 真毅, 小川 栄治, 橋本 あり, 小野寺 康仁, 佐邊 壽孝
実験医学, 26, 15, 2349, 2355, (株)羊土社, 2008年09月
日本語 - The EGFR-GEP100-Arf6 pathway in breast cancer Full invasiveness is not from the inside
Hisataka Sabe, Shigeru Hashimoto, Masaki Morishige, Ari Hashimoto, Eiji Ogawa
CELL ADHESION & MIGRATION, 2, 2, 71, 73, 2008年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - GeP100 links epidermal growth factor receptor signalling to Arf6 activation to induce breast cancer invasion
Masaki Morishige, Shigeru Hashimoto, Eiji Ogawa, Yoshinobu Toda, Hirokazu Kotani, Mayumi Hirose, Shumei Wei, Ari Hashimoto, Atsuko Yamada, Hajime Yano, Yuichi Mazaki, Hiroshi Kodama, Yoshinori Nio, Toshiaki Manabe, Hiromi Wada, Hidenori Kobayashi, Hisataka Sabe
NATURE CELL BIOLOGY, 10, 1, 85, U70, 2008年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - CIN85, a Cbl-interacting protein, is a component of AMAP1-mediated breast cancer invasion machinery
Nam JM, Onodera Y, Mazaki Y, Miyoshi H, Hashimoto S, Sabe H
EMBO Journal, 26, 3, 647, 656, 2007年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Neutrophil direction sensing and superoxide production linked by the GTPase-activating protein GIT2
Y Mazaki, S Hashimoto, T Tsujimura, M Morishige, A Hashimoto, K Aritake, A Yamada, JM Nam, H Kiyonari, K Nakao, H Sabe
NATURE IMMUNOLOGY, 7, 7, 724, 731, 2006年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - [Breast cancer invasiveness: how does it emerge?].
Hashimoto S, Onodera Y
Tanpakushitsu kakusan koso. Protein, nucleic acid, enzyme, 51, 803, 810, 6 Suppl, 2006年05月, ［査読有り］ - Targeting AMAP1 and cortactin binding bearing an atypical src horology 3/proline interface for prevention of breast cancer invasion and metastasis
S Hashimoto, M Hiroso, A Hashimoto, M Morishige, A Yamada, H Hosaka, KI Akagi, E Ogawa, C Oneyama, T Agatsuma, M Okada, H Kobayashi, H Wada, H Nakano, T Ikegami, A Nakagawa, H Sabe
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 103, 18, 7036, 7041, 2006年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Expression of AMAP1, an ArfGAP, provides novel targets to inhibit breast cancer invasive activities
Y Onodera, S Hashimoto, A Hashimoto, M Morishige, Y Mazaki, A Yamada, E Ogawa, M Adachi, T Sakurai, T Manabe, H Wada, N Matsuura, H Sabe
EMBO JOURNAL, 24, 5, 963, 973, 2005年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Assays and properties of the ArfGAPs, AMAP1 and AMAP2, in Arf6 function
S Hashimoto, A Hashimoto, A Yamada, Y Onodera, H Sabe
GTPASES REGULATING MEMBRANE DYNAMICS, 404, 216, 231, 2005年, ［査読有り］
英語, 論文集(書籍)内論文 - Regulation of Bin1 SH3 domain binding by phosphoinositides
C Kojima, A Hashimoto, Yabuta, I, M Hirose, S Hashimoto, Y Kanaho, H Sumimoto, T Ikegami, H Sabe
EMBO JOURNAL, 23, 22, 4413, 4422, 2004年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - A novel mode of action of an ArfGAP, AMAP2/PAG3/Pap alpha, in Arf6 function
S Hashimoto, A Hashimoto, A Yamada, C Kojima, H Yamamoto, T Tsutsumi, M Higashi, A Mizoguchi, R Yagi, H Sabe
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 279, 36, 37677, 37684, 2004年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Requirement for Arf6 in breast cancer invasive activities
S Hashimoto, Y Onodera, A Hashimoto, M Tanaka, M Hamaguchi, A Yamada, H Sabe
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 101, 17, 6647, 6652, 2004年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Requirement for Ras guanine nucleotide releasing protein 3 in coupling phospholipase C-gamma 2 to Ras in B cell receptor signaling
M Oh-Hora, S Johmura, A Hashimoto, M Hikida, T Kurosaki
JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 198, 12, 1841, 1851, 2003年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Coupling between B cell receptor and phospholipase C-gamma 2 is essential for mature B cell development
M Hikida, S Johmura, A Hashimoto, M Takezaki, T Kurosaki
JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 198, 4, 581, 589, 2003年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Interaction of paxillin with p21-activated kinase (PAK) Association of paxillin alpha with the kinase-inactive and the Cdc42-activated forms of PAK3.(共著)
HASHIMOTO S, TSUBOUCHI A, MAZAKI Y, SABE H
J.Biol.Chem., 276, 8, 6037, 6045, 2001年02月
英語, 研究論文（学術雑誌） - Paxillin alpha and p130Cas exert opposing effects on cell migration and contact inhibition of growth through their tyrosine phosphorylation.
H Yano, H Uchida, T Iwasaki, M Mukai, H Akedo, A Tsubouchi, K Nakamura, S Hashimoto, H Sabe
MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 11, 179A, 180A, 2000年12月
英語 - A New Paxillin-binding Protein, PAG3/Papα/KIAA0400, Bearing an ADP-Ribosylation Factor GTPase-activating Protein Activity, Is Involved in Paxillin Recruitment to Focal Adhesions and Cell Migration
Akiko Kondo, Shigeru Hashimoto, Hajime Yano, Kuniaki Nagayama, Yuichi Mazaki, Hisataka Sabe
Molecular Biology of the Cell, 11, 4, 1315, 1327, 2000年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Inhibitory modulation of B cell receptor-mediated Ca2+ mobilization by Src homology 2 domain-containing inositol 5 '-phosphatase (SHIP)
A Hashimoto, K Hirose, H Okada, T Kurosaki, M Iino
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 274, 16, 11203, 11208, 1999年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Mitosis specific serine phosphorylation and downregulation of one of the focal adhesion protein, paxillin
R Yamaguchi, Y Mazaki, K Hirota, S Hashimoto, H Sabe
ONCOGENE, 15, 15, 1753, 1761, 1997年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）
その他活動・業績
- 癌細胞ARF6-AMAP1経路阻害は抗PD-1抗体と協調的に作用する
橋本あり, 半田悠, 畑宗一郎, 蔦保暁生, 蔦保暁生, 吉田隆雄, 平野聡, 橋本茂, 橋本茂, 佐邊壽孝, 日本生化学会大会(Web), 94th, 2021年 - ARF6のエフェクター分子AMAP1の高発現はPD-L1及び線維化の亢進に関わる
橋本あり, 蔦保暁生, 蔦保暁生, 橋本茂, 橋本茂, 畑宗一郎, 加地紫苑, 平野聡, 佐邊壽孝, 日本癌学会学術総会抄録集(Web), 79th, 2020年 - p53は核ラミナでEZH2に対抗しH3K27の高メチル化を防ぐ
及川司, 大西なおみ, 小野寺康仁, 橋本あり, 植田幸嗣, 佐邊壽孝, 日本生化学会大会(Web), 93rd, 2020年 - 膵臓癌のPD-L1発現と線維化におけるARF6-AMAP1経路の役割
蔦保暁生, 橋本あり, 橋本茂, 佐邊壽孝, 平野聡, 日本外科学会定期学術集会(Web), 120th, 2020年 - DNA複製中のK27-トリメチル化ヒストンH3の核内動態におけるp53の必要条件
及川司, 大西なおみ, 小野寺康仁, 橋本あり, 植田幸嗣, 佐邊壽孝, 日本生化学会大会(Web), 92nd, 2019年 - 膵癌ドライバー変異はARF6-AMAP1経路を活性化し悪性度と免疫回避能を促進する(Pancreatic KRAS and TP53 oncogenes cooperatively activate ARF6-AMAP1 pathway to drive malignancy and immune evasion)
橋本 あり, 橋本 茂, 古川 聖太郎, 蔦保 暁生, 小野寺 康仁, 大塚 勇太郎, 半田 悠, 及川 司, 水上 裕輔, 村上 正晃, 平野 聡, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 77回, 2219, 2219, 2018年09月
日本癌学会, 英語 - エンドセリンB受容体はGRP78と相互作用する
真崎雄一, 東恒仁, 堀之内孝広, 橋本あり, 橋本茂, 南ジンミン, 小野寺康仁, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 41st, 2018年 - 上皮細胞においてp53はE-cadherin遺伝子発現制御部位に結合し、EZH2による発現抑制に拮抗する
及川 司, 大塚 勇太郎, 小野寺 康仁, 堀川 芽衣, 橋本 あり, 橋本 茂, 鈴木 穣, 佐邊 壽孝, 生命科学系学会合同年次大会, 2017年度, [3PT18, 06(3P, 2017年12月
生命科学系学会合同年次大会運営事務局, 英語 - がんの浸潤・転移研究の新機軸 Arf6経路 難治性癌の悪性度進展・抗癌剤抵抗性に根幹的経路
佐邊 壽孝, 橋本 あり, 小野寺 康仁, 及川 司, 橋本 茂, 日本癌学会総会記事, 76回, S1, 2, 2017年09月
日本癌学会, 英語 - 上皮形質安定性をp53に依存する上皮細胞と依存しない上皮細胞の差異に関する解析
及川 司, 大塚 勇太郎, 小野寺 康仁, 堀川 芽衣, 橋本 あり, 橋本 茂, 鈴木 穣, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 76回, P, 1107, 2017年09月
日本癌学会, 英語 - 膵癌ドライバー変異はARF6経路を介して癌悪性度とPD‐L1発現を促進する
橋本あり, 橋本茂, 古川聖太郎, 古川聖太郎, 蔦保暁生, 蔦保暁生, 大塚勇太郎, 半田悠, 小野寺康仁, 及川司, 平野聡, 佐邊壽孝, 日本生化学会大会(Web), 90th, ROMBUNNO.1P‐1028 (WEB ONLY), 1028], 2017年
生命科学系学会合同年次大会運営事務局, 日本語 - p53はEZH2と機能的に競合することで上皮性維持に寄与する
及川 司, 大塚 勇太郎, 小野寺 康仁, 半田 悠, 橋本 あり, 橋本 茂, 鈴木 穣, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 75回, J, 3030, 2016年10月
日本癌学会, 英語 - 膵癌細胞の浸潤・転移および化学療法抵抗性メカニズムの解明
古川聖太郎, 橋本あり, 橋本茂, 小野寺康仁, 及川司, 大塚勇太郎, 佐邊壽孝, 平野聡, 日本外科学会定期学術集会(Web), 116th, PS‐002‐2 (WEB ONLY), 2, 2016年
(一社)日本外科学会, 日本語 - メバロン酸経路阻害剤スタチンはArf6経路を高発現する癌に有効である
橋本あり, 橋本茂, 及川司, 大塚勇太郎, 半田悠, 小野寺康仁, 佐邊壽孝, 日本生化学会大会(Web), 89th, ROMBUNNO.1P‐268 (WEB ONLY), 268], 2016年
(公社)日本生化学会, 日本語 - p53はエピジェネティック制御を介して上皮性を維持する
及川 司, 小野寺 康仁, 大塚 勇太郎, 半田 悠, 橋本 あり, 橋本 茂, 鈴木 穣, 佐邊 壽孝, 日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 88回・38回, [2P1108], [2P1108], 2015年12月
(公社)日本生化学会, 英語 - 腎盂尿管癌におけるEPB4.1L5発現の意義
大門 達明, 小坂 威雄, 菊地 栄次, 三上 修治, 宮崎 保匡, 橋本 あり, 橋本 茂, 水野 隆一, 宮嶋 哲, 岡田 保典, 佐邊 壽孝, 大家 基嗣, 日本癌学会総会記事, 74回, P, 3251, 2015年10月
日本癌学会, 英語 - 腎盂尿管癌におけるEPB4.1L5発現の意義
大門 達明, 小坂 威雄, 菊地 栄次, 三上 修治, 宮崎 保匡, 橋本 あり, 橋本 茂, 水野 隆一, 宮嶋 哲, 岡田 保典, 佐邊 壽孝, 大家 基嗣, 日本癌学会総会記事, 74回, P, 3251, 2015年10月
日本癌学会, 英語 - EZH2発現亢進により創出されるArf6を中心とした間葉浸潤に特化した分子装置は腎癌の予後不良に関与する(EZH2 generates Arf6-based mesenchymal invasion machinery that is central to poor prognosis of renal cancer)
橋本 茂, 杉野 弘和, 橋本 あり, 吉河 歩, 及川 司, 半田 悠, 大家 基嗣, 三上 修治, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 73回, J, 2075, 2014年09月
日本癌学会, 英語 - 乳癌において変異p53がリガンド反応性の間葉型浸潤分子装置を創出する機序(TP53 alterations generate Arf6-based mesenchymal invasion pathway that is activated by RTKs and TGFβ1 in breast cancer)
橋本 あり, 橋本 茂, 杉野 弘和, 吉河 歩, 及川 司, 小野寺 康仁, 半田 悠, 大塚 勇太郎, 岩見 昴亮, 小根山 千歳, 岡田 雅人, 福田 光則, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 73回, J, 2077, 2014年09月
日本癌学会, 英語 - p53は間葉系形質を持つ乳がん細胞に上皮系形質を再獲得させる(p53 recalls epithelial memory in mammary cancer cells with mesenchymal phenotypes)
及川 司, 小野寺 康仁, 橋本 あり, 橋本 茂, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 73回, P, 1159, 2014年09月
日本癌学会, 英語 - ArfGAPs: Not only for the termination
Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Hirokazu Sugino, Ayumu Yoshikawa, Haruka Handa, Masanao Yoshino, Yutaro Otsuka, Hisataka Sabe, Ras Superfamily Small G Proteins: Biology and Mechanisms 2: Transport, 253, 274, 2014年05月01日 - 癌放射線治療への分子生物学的アプローチ 変異p53が放射線抵抗性に根幹的な間葉型浸潤経路を創出する機構(Toward the improvement of radiotherapy: Approaches from the molecular biological point of view Mechanisms by which oncogenic mutant-p53 generates mesenchymal invasive pathway pivotal to a radiation resis
佐邊 壽孝, 橋本 あり, 橋本 茂, 小野寺 康仁, 及川 司, Nam Jin-Min, 小根山 千歳, 杉野 弘和, 吉河 歩, 大塚 勇太郎, 半田 悠, 芳野 正修, 岡田 雅人, 日本癌学会総会記事, 72回, 64, 64, 2013年10月
日本癌学会, 英語 - p53変異によるGEP100‐Arf6‐AMAP1経路の活性化と乳癌の浸潤形質獲得
橋本茂, 橋本あり, 小根山千歳, 吉河歩, 杉野弘和, 半田悠, 芳野正修, 大塚勇太郎, 小野寺康仁, 岡田雅人, 佐邊壽孝, 日本生化学会大会(Web), 86th, 2S04A-3 (WEB ONLY), 3, 2013年
(公社)日本生化学会, 日本語 - Co-overexpression of GEP100 With EGFR Correlates With Early Recurrence After Breast Conservation Therapy (BCT)
R. Kinoshita, J. Nam, M. Hosoda, C. Kubota K, M. Tanino, A. Hashimoto, Y. M. Ito, S. Tanaka, H. Sabe, H. Shirato, INTERNATIONAL JOURNAL OF RADIATION ONCOLOGY BIOLOGY PHYSICS, 84, 3, S227, S228, 2012年11月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - EZH2によるmiR-203発現抑制が乳癌浸潤に中枢的であるArf6-AMAP1経路創出に関わる(EZH2-mediated downregulation of miR-203 generates the Arf6-AMAP1 pathway pivotal for breast cancer invasiveness)
杉野 弘和, 橋本 茂, 橋本 あり, 吉河 歩, 半田 悠, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 71回, 87, 87, 2012年08月
日本癌学会, 英語 - がんの浸潤・転移に関与するGEP100-Arf6-AMAP1経路とc-Metシグナルとの相互作用(GAB1 links c-Met signaling with GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer invasiveness)
吉河 歩, 橋本 茂, 橋本 あり, 杉野 弘和, 大塚 勇太郎, 味藤 静, 半田 悠, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 71回, 87, 87, 2012年08月
日本癌学会, 英語 - 乳癌浸潤に中枢的なArf6経路は変異p53により創出される(Mutant-p53 generates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to promote breast cancer cell invasiveness in response to TGFbeta1)
橋本 あり, 橋本 茂, 吉河 歩, 杉野 弘和, 半田 悠, 味藤 静, 佐藤 宏紀, 大塚 勇太郎, 芳野 日南子, 南 ジンミン, 小野寺 康仁, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 71回, 399, 399, 2012年08月
日本癌学会, 英語 - 癌浸潤におけるAMAP1-PRKD2複合体によるインテグリンリサイクリングとその制御機構(beta1 integrin recycling via AMAP1-PRKD2 complex regulated by small GTPases in cancer invasion)
小野寺 康仁, 南 ジンミン, 橋本 あり, 白土 博樹, 橋本 茂, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 71回, 421, 421, 2012年08月
日本癌学会, 英語 - 変異p53が癌浸潤転移シグナル経路を創出し活性化する
橋本あり, 橋本茂, 吉河歩, 杉野弘和, 半田悠, 木下留美子, 畑中佳奈子, 三上修治, 谷野美智枝, 味藤静, 佐藤宏紀, 佐藤宏紀, 大塚勇太郎, 芳野日南子, 加戸由加里, NAM Jin‐Min, 小野寺康仁, 田中伸哉, 白土博樹, 佐邊壽孝, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 35th, WEB ONLY 2W10II-1, 2012年
日本語 - Arf6活性化による乳癌浸潤形質獲得過程におけるエピジェネティック制御の関与
橋本茂, 杉野弘和, 橋本あり, 吉河歩, 大塚勇太郎, 芳野正修, 半田悠, 佐邊壽孝, 日本分子生物学会年会プログラム・要旨集(Web), 35th, WEB ONLY 2P-0166, 2012年
日本語 - EGF刺激による乳癌細胞浸潤におけるAMAP1の詳細な作用機構(AMAP1 promotes β1 integrin recycling via PRKD2 and Rab5c in EGF-induced invasion of breast cancer cells)
小野寺 康仁, 南 ジンミン, 橋本 茂, 橋本 あり, 白土 博樹, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 70回, 37, 38, 2011年09月
日本癌学会, 英語 - 変異p53はArf6活性化経路を介した浸潤獲得形質に必須である(Mutant p53 is essential for TGFβ1-induced breast cancer cell invasiveness via activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway)
橋本 あり, 橋本 茂, 大塚 勇太郎, 吉河 歩, 杉野 弘和, 半田 悠, 南 ジンミン, 佐藤 宏紀, 福田 諭, 小野寺 康仁, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 70回, 38, 38, 2011年09月
日本癌学会, 英語 - TGFβ及び低酸素によるArf6活性化を介した癌浸潤形質獲得におけるエピジェネティック因子の関与(EZH2 is essential to Arf6 activation necessary for TGFβ1- and hypoxia-induced invasiveness of breast cancer cells)
橋本 茂, 橋本 あり, 小野寺 康仁, 大塚 勇太郎, 吉河 歩, 杉野 弘和, 半田 悠, 佐藤 宏紀, 福田 諭, 毛受 暁史, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 70回, 77, 77, 2011年09月
日本癌学会, 英語 - 癌の悪性化における糖代謝と小胞輸送の役割(Glucose metabolism and intracellular trafficking in tumor malignancy)
小野寺 康仁, 南 ジンミン, 橋本 茂, 橋本 あり, 佐邊 壽孝, Bissell Mina, 日本細胞生物学会大会講演要旨集, 63回, 119, 119, 2011年05月
(一社)日本細胞生物学会, 英語 - TGFβ1による癌的EMTにおけるGEP100-Arf6-AMAP1シグナルの機能解析(HGFR/c-Met-mediated activation of GEP100-Arf6-AMAP1 pathway is an integral part for TGFβ-induced cancerous EMT and invasiveness)
橋本 あり, 橋本 茂, 大塚 勇太郎, 佐藤 宏紀, 杉野 弘和, 吉河 歩, 梅本 勉, 小野寺 康仁, 福田 諭, 佐邊 壽孝, 日本細胞生物学会大会講演要旨集, 63回, 151, 151, 2011年05月
(一社)日本細胞生物学会, 英語 - TGFβ1はGEP100-Arf6-AMAP1経路の活性化によりEMTを誘導し、この活性化は癌幹細胞性と関連する(TGFβ1 activates GEP100-Arf6-AMAP1 pathway to induce EMT, and possible relationship of this activation to cancer stemness)
橋本 あり, 平野 真理子, 谷野 美智枝, 梅本 勉, 小野寺 康仁, 佐藤 宏紀, 木下 留美子, 南 ジンミン, 大塚 勇太郎, 福田 諭, 白土 博樹, 相沢 慎一, 橋本 茂, 田中 伸哉, 佐邊 壽孝, 日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 83回・33回, 2P, 0237, 2010年12月
(公社)日本生化学会, 英語 - 過剰発現したHer2/Neu/ErbB2とGEP100/BRAG2の連係は肺腺癌の自律的な浸潤活性を誘導し、転移を予測するバイオマーカーを提供する(Engagement of GEP100/BRAG2 with overexpressed Her2/Neu/ErbB2 induces autonomous invasive activities and provides a biomarker predictive for metastases of lung adenocarcinoma)
毛受 暁史, 橋本 茂, 橋本 あり, 伊達 洋至, 佐邊 壽孝, 日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 83回・33回, 2P, 0238, 2010年12月
(公社)日本生化学会, 英語 - 上皮間葉転換 Arf6-AMAP1経路は癌的EMTに寄与する(EMT (Epithelial Mesenchymal Transition) The Arf6-AMAP1 pathway contributes to cancerous EMT)
佐邊 壽孝, 小野寺 康仁, 橋本 あり, 橋本 茂, 日本癌学会総会記事, 69回, 240, 240, 2010年08月
日本癌学会, 英語 - HER2はGEP100を介して肺癌の浸潤転移を促進する(ErbB2/Her2/Neu employs GEP100 to promote lung cancer invasion and metastasis)
毛受 暁史, 橋本 茂, 橋本 あり, 伊達 洋至, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 69回, 266, 266, 2010年08月
日本癌学会, 英語 - 低酸素下の癌細胞の浸潤形質獲得とArf6活性化との関連(Hypoxia-induced invasive activity of breast cancer cells involves Arf6 activation)
橋本 茂, 橋本 あり, 小野寺 康仁, 梅本 勉, 佐藤 宏紀, 毛受 暁史, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 69回, 418, 419, 2010年08月
日本癌学会, 英語 - TGFβによって誘導される癌的EMTにおけるGEP100-Arf6-AMAP1シグナルとHGFRとの相互作用(HGFR-mediated GEP100-Arf6-AMAP1 pathway is an integral part for TGFβ-induced cancerous EMT and invasiveness)
橋本 あり, 平野 真理子, 梅本 勉, 小野寺 康仁, 佐藤 宏紀, 大塚 勇太郎, 橋本 茂, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 69回, 419, 419, 2010年08月
日本癌学会, 英語 - GEP100 binding to HER2 receptor promotes lung cancer invasion and metastasis
Toshi Menju, Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Tsuyoshi Takahashi, Ei Nakayama, Ryutaro Kikuchi, Masashi Ishikawa, Masashi Kobayashi, Jiro Kitamura, Makoto Sonobe, Ryo Miyahara, Kenichi Ookubo, Hiroshi Date, Hisataka Sabe, JOURNAL OF THORACIC ONCOLOGY, 5, 6, S228, S228, 2010年06月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - GEP100-Arf6-AMAP1経路は癌浸潤と血管新生に対する共通の分子標的である(GEP100-Arf6-AMAP1 pathway is activated by VEGFR2 and promotes vascular remodeling and VE-cadherin endocytosis in endothelial cells)
橋本 あり, 橋本 茂, 小川 栄治, 毛受 暁史, 森重 真毅, 佐邊 壽孝, 日本細胞生物学会大会講演要旨集, 62回, 161, 161, 2010年05月
(一社)日本細胞生物学会, 英語 - 低酸素下におけるArf6活性化と癌の浸潤,EMT進行,幹細胞化との関連性
橋本茂, 橋本あり, 小野寺康仁, 梅本勉, 佐藤宏紀, 佐藤宏紀, 毛受暁史, 伊達洋至, 福田諭, 佐邊壽孝, 生化学, 83回・33回, ROMBUNNO.3T4-10, 10, 2010年
(公社)日本生化学会, 日本語 - Arf6-AMAP1 pathway in invasion of lung cancer and malignant mesothelioma cell lines
T. Menju, S. Hashimoto, A. Hashimoto, E. Ogawa, H. Wada, H. Date, H. Sabe, EJC SUPPLEMENTS, 6, 12, 55, 55, 2008年10月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - The EGFR-GEP100-Arf6 pathway in breast cancer invasion and metastasis
S. Hashimoto, M. Morishige, E. Ogawa, Y. Toda, H. Kotani, M. Hirose, A. Hashimoto, Y. Nio, H. Wada, H. Sabe, EJC SUPPLEMENTS, 6, 12, 53, 54, 2008年10月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - Common usage of the GEP100-Arf6-AMAP1 pathway in tumor invasion, angiogenesis and vascular permeability
A. Hashimoto, S. Hashimoto, E. Ogawa, M. Hirose, M. Morishige, T. Menju, M. Shibuya, H. Sabe, EJC SUPPLEMENTS, 6, 12, 20, 20, 2008年10月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - シグナル伝達研究 I:因子から現象へ 4.がんの浸潤形質獲得過程における低分子量Gタンパク質Arf6シグナル伝達
橋本茂, 森重真毅, 小川栄治, 橋本あり, 小野寺康仁, 佐邊壽孝, 実験医学, 26, 15, 2349-2355, 2008年09月15日
日本語 - 低酸素環境とEMTにおける乳腺上皮細胞の浸潤性獲得に関連する網羅的解析(Comprehensive analysis for the acquisition of invasiveness of mammary epithelial cells under hypoxia and EMT)
橋本 茂, 橋本 あり, 魏 樹梅, 三浦 浩一, 毛受 暁史, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 67回, 101, 101, 2008年09月
日本癌学会, 英語 - GEP100-Arf6経路は血管新生と癌浸潤に共通のシグナル経路である(Common usage of the GEP100-Arf6 signaling pathway in tumor invasion, angiogenesis, and vascular permeability)
橋本 あり, 橋本 茂, 小川 栄治, 廣瀬 まゆみ, 森重 真毅, 毛受 暁史, 渋谷 正史, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 67回, 296, 296, 2008年09月
日本癌学会, 英語 - 癌浸潤転移における細胞運動のメカニズム 血管新生と癌浸潤に共通なシグナル経路(Molecular mechanisms of cell migration in cancer invasion and metastasis Common usage of an Arf6-GEP100 signaling pathway in angiogenesis and tumor invasion)
橋本 あり, 橋本 茂, 小川 栄治, 廣瀬 まゆみ, 高島 成二, 森重 真毅, 毛受 暁史, 南 ジンミン, 真崎 雄一, 北風 政史, 渋谷 正史, 佐邊 壽孝, 日本細胞生物学会大会講演要旨集, 60回, 95, 95, 2008年06月
(一社)日本細胞生物学会, 英語 - GEP100‐Arf6‐AMAP1‐cortactinシグナル経路は癌浸潤と血管新生に共通である
橋本あり, 橋本茂, 小川栄治, 小川栄治, 廣瀬まゆみ, 森重真毅, 毛受暁史, 小野寺康仁, 渋谷正史, 佐邊壽孝, 生化学, 81回・31回, 4S2-3, 3, 2008年
(公社)日本生化学会, 日本語 - 乳癌浸潤転移におけるEGFR‐GEP100‐Arf6‐AMAP1経路:微小環境との相互作用
佐邊壽孝, 橋本茂, 森重真毅, 橋本あり, 小川栄二, 矢野元, NAM Jinmin, 小野寺康仁, 生化学, 81回・31回, 4S14-3, 3, 2008年
(公社)日本生化学会, 日本語 - EMTと低酸素下での浸潤活性獲得に共通なエピジェネティック変化
橋本茂, 三浦浩一, 橋本あり, WEI Shumei, 毛受暁史, 毛受暁史, 佐邊壽孝, 生化学, 2P-0426, 2008年
日本語 - EGFレセプターシグナルを介した乳癌細胞の浸潤形質誘導における必須因子Arf6の活性化機序(GEP100 links epidermal growth factor receptor signaling to Arf6 activation to induce breast cancer invasion)
橋本 茂, 森重 真毅, 小川 栄治, 廣瀬 まゆみ, 魏 樹梅, 橋本 あり, 山田 敦子, 矢野 元, 仁尾 義則, 和田 洋巳, 古林 秀則, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 66回, 58, 58, 2007年08月
日本癌学会, 英語 - 癌浸潤及び血管新生におけるArf6活性化の意義(Common usage of Arf6-signaling pathway in tumor invasion and angiogenesis)
橋本 あり, 南 ジンミン, 森重 真毅, 毛受 暁史, 橋本 茂, 渋谷 正史, 佐邊 壽孝, 日本癌学会総会記事, 66回, 142, 142, 2007年08月
日本癌学会, 英語 - 乳癌細胞の浸潤形質獲得における必須因子Arf6の活性化機序
橋本茂, 森重真毅, 森重真毅, 古林秀則, 橋本あり, WEI Shumei, 山田敦子, 佐邊壽孝, 日本癌学会学術総会記事, 65th, 456, 2006年08月28日
日本語 - AMAP1/コータクチン複合体形成阻害による血管新生及びmesenchymal型とamoeboid型癌浸潤の阻害
橋本あり, 山田敦子, 森重真毅, 森重真毅, 橋本茂, 佐邊壽孝, 佐邊壽孝, 日本癌学会学術総会記事, 65th, 311, 2006年08月28日
日本語 - 癌細胞浸潤阻害剤の標的に成り得るAMAP1/コータクチンのインタフェイスの構造
廣瀬まゆみ, 廣瀬まゆみ, 橋本茂, 橋本あり, 森重真毅, 森重真毅, 山田敦子, 保坂晴美, 赤木謙一, 小川栄治, 小川栄治, 池上貴久, 中川敦史, 佐邊壽孝, 日本蛋白質科学会年会プログラム・要旨集, 6th, 67, 2006年03月31日
日本語 - EMT-inducible Protein, Erythrocyte Protein Band4.1 Like-5, Plays an Essential Role for the EMT Progression
M. Hirano, S. Hashimoto, H. Sabe, S. Aizawa, MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 17, 2006年
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - 乳癌細胞と単球細胞におけるAMAP1蛋白質量の異なる調節機構
宮田真理子, 宮田真理子, 橋本茂, 橋本あり, 佐辺寿孝, 佐辺寿孝, 日本分子生物学会年会講演要旨集, 28th, 459, 2005年11月25日
日本語 - 好中球化学走行において細胞極性と活性酸素産生方向を繋ぐ仕組みについて
真崎雄一, 橋本あり, 森重真毅, 森重真毅, NAM Jin‐Min, 橋本茂, 佐辺寿孝, 佐辺寿孝, 日本分子生物学会年会講演要旨集, 28th, 81, 2005年11月25日
日本語 - 浸潤性乳癌細胞のAMAP1/コータクチン相互作用インターフェースの癌浸潤阻害剤の標的としての評価
橋本茂, 広瀬まゆみ, 橋本あり, 森重真毅, 森重真毅, 山田敦子, 小野寺康仁, 小野寺康仁, 小川栄治, 和田洋巳, 池上貴久, 中川敦史, 佐辺寿孝, 佐辺寿孝, 日本癌学会学術総会記事, 64th, 309, 2005年08月15日
日本語 - 浸潤・転移・血管新生研究の進歩 乳癌における浸潤形質獲得過程
佐辺寿孝, 小野寺康仁, 小野寺康仁, NAM Jinmin, 橋本あり, 森重真毅, 森重真毅, 橋本茂, 日本癌学会学術総会記事, 64th, 513, 2005年08月15日
日本語 - Arf6は乳癌細胞の浸潤性獲得において必須の分子装置の一つである
橋本茂, 小野寺康仁, 橋本あり, 森重真毅, 田中美和, 浜口道成, 佐辺寿孝, 日本癌学会総会記事, 63rd, 265, 2004年08月25日
日本語 - 浸潤性乳癌細胞におけるAMAP1の発現と機能
小野寺康仁, 橋本茂, 真崎雄一, 橋本あり, 森重真毅, 松浦成昭, 佐辺寿孝, 日本癌学会総会記事, 63rd, 267, 2004年08月25日
日本語 - A novel mode of action of an ArfGAP, AMAP2/PAG3/Papa, in Arf6 function
Shigeru Hashimoto, Ari Hashimoto, Atsuko Yamada, Hiroko Yamamoto, Chie Kojima, Tomonari Tsutsumi, Mikito Higashi, Akira Mizoguchi, Ryohei Yagi, Hisataka Sabe, CELL STRUCTURE AND FUNCTION, 29, 109, 109, 2004年05月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - PAG3/Pap alpha/KIAA0400, an ARFGAP, interacts with GTP-bound ARF6 and endocytic proteins
S Hashimoto, A Hashimoto, A Yamada, C Kojima, H Yamamoto, A Kondo, R Yagi, H Sabe, MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 13, 473A, 474A, 2002年11月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - パキシリン結合性ARF6GAP(PAG3)による細胞運動性制御の解析
橋本あり, 山本裕子, 八木良平, 近藤明子, 橋本茂, 佐辺寿孝, 生化学, 73, 8, 756, 2001年08月25日
日本語 - An ADP-ribosylation factor GTPase-activating protein Git2-short/KIAA0148 is involved in subcellular localization of paxillin and actin cytoskeletal organization
Y Mazaki, S Hashimoto, K Okawa, A Tsubouchi, K Nakamura, R Yagi, H Yano, A Kondo, A Iwamatsu, A Mizoguchi, H Sabe, MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 12, 3, 645, 662, 2001年03月
英語 - Interaction of paxillin with p21-activated kinase (PAK)
S Hashimoto, A Tsubouchi, Y Mazaki, H Sabe, MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL, 11, 172A, 173A, 2000年12月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - PLC‐γ2欠損マウスの解析
橋本あり, 竹田潔, 稲葉宗夫, 関亦正幸, 改正恒康, 池原進, 本間好, 審良静男, 黒崎知博, 日本免疫学会総会・学術集会記録, 30, 331, 2000年09月26日
日本語 - Cutting edge: Essential role of phospholipase C-gamma 2 in B cell development and function
A Hashimoto, K Takeda, M Inaba, M Sekimata, T Kaisho, S Ikehara, Y Homma, S Akira, T Kurosaki, JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 165, 4, 1738, 1742, 2000年08月
英語 - HPK1 is activated by lymphocyte antigen receptors and negatively regulates AP-1
J Liou, F Kiefer, A Dang, A Hashimoto, MH Cobb, T Kurosaki, A Weiss, FASEB JOURNAL, 14, 6, A1177, A1177, 2000年04月
英語, 研究発表ペーパー・要旨（国際会議） - Regulation of the phospholipase C-γ2 pathway in B cells
T. Kurosaki, A. Maeda, M. Ishiai, A. Hashimoto, K. Inabe, M. Takata, Immunological Reviews, 176, 19, 29, 2000年
書評論文,書評,文献紹介等 - EGF刺激によるERK,JNK活性化シグナルにおけるGrb2及びShcの機能解析
橋本あり, 後藤典子, 渋谷正史, 黒崎知博, 日本癌学会総会記事, 58th, 663, 1999年08月30日
日本語 - Shc regulates epidermal growth factor-induced activation of the JNK signaling pathway
A Hashimoto, M Kurosaki, N Gotoh, R Shibuya, T Kurosaki, JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 274, 29, 20139, 20143, 1999年07月
英語 - Molecular mechanisms of ERK,JNK and p38 activation upon B cell receptor engagement
FASEB Conferences にて発表, 1999年 - Cytogenetic mapping of 31 functional genes on chicken chromosomes by direct R-banding FISH
T Suzuki, T Kurosaki, K Shimada, N Kansaku, U Kuhnlein, D Zadworny, K Agata, A Hashimoto, M Koide, M Koike, M Takata, A Kuroiwa, S Minai, T Namikawa, Y Matsuda, CYTOGENETICS AND CELL GENETICS, 87, 1-2, 32, 40, 1999年
英語 - B細胞レセプターを介するERK, JNK, p38の活性化分子機構
橋本 あり, 岡田 英孝, JIANG Aimin, 黒崎 まり, GREENBERG Steven, A. CLARK Edward, 黒崎 知博, 日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 21, 0, 535, 535, 1998年12月01日
日本語 - B細胞レセプターを介するERK,JNK,p38の活性化分子機構
橋本あり, 岡田英孝, JIANG A, 黒崎まり, GREENBERG S, CLARK E A, 黒崎知博, 日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集, 21st, 535, 1998年11月
日本語 - Involvement of guanosine triphosphatases and phospholipase C-gamma 2 in extracellular signal-regulated kinase, c-Jun NH2-terminal kinase, and p38 mitogen-activated protein kinase activation by the B cell antigen receptor
A Hashimoto, H Okada, A Jiang, M Kurosaki, S Greenberg, EA Clark, T Kurosaki, JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 188, 7, 1287, 1295, 1998年10月
英語 - Degradation of decorin by matrix metalloproteinases: Identification of the cleavage sites, kinetic analyses and transforming growth factor-beta 1 release
K Imai, A Hiramatsu, D Fukushima, MD Pierschbacher, Y Okada, BIOCHEMICAL JOURNAL, 322, 809, 814, 1997年03月
英語 - プロテインキナーゼC-C2ドメインの大量調製とカルシウム結合反応
日本生物物理学会発表, 1993年 - バキュロウイルス-昆虫細胞系を用いたプロテインキナーゼC構造ドメインの発現
修士学位論文, 1993年 - Large-scale preparotion of the C2-domain of protein kinase C and its interaction with calcium.
1993年 - Expression of the functional Protein Kinase C domains using basulovirus-infected cells : purification and structual analysis.
1993年
共同研究・競争的資金等の研究課題
- ARF6-AMAP1経路による細胞内動態変動と免疫回避作動の分子機序の解明
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
2022年04月01日 - 2025年03月31日
橋本 あり
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 22K06890 - 進行癌におけるArf6経路を介した免疫チェックポイントPD-L1の制御機構の解明
科学研究費助成事業 基盤研究(C)
2017年04月01日 - 2022年03月31日
橋本 あり
本研究は、癌の浸潤・転移等に関わる低分子量G蛋白質ARF6を基軸としたARF6-AMAP1経路による免疫チェックポイント分子PD-L1の制御機構を明らかにし、免疫回避の分子機序の解明を目的とする。これまでに、ARF6-AMAP1経路が膵癌における浸潤・転移性だけではなく免疫回避にも関与し、その機序の一つとしてPD-L1の細胞膜表面へのリサイクリングの亢進に関与することを明らかにしてきた。さらに、エピジェネティック因子EZH2がARF6及びPD-L1の発現制御に関与することを見出し、その制御候補分子の同定を行った。
2020年度において、膵癌の実臨床におけるARF6-AMAP1経路とPD-L1発現との関連、並びに、膵癌組織に特徴的な線維化との関連について解析を行った。膵癌患者の病理学的解析から、AMAP1の高発現は全生存率及び無病生存率共に統計的に有意な差を持って減少することを見出した。また、膵癌組織におけるPD-L1の発現は予後不良となることが報告されているが、今回のcohort解析においても、PD-L1陽性は予後不良となり、AMAP1とPD-L1陽性は統計的に有意に相関することを見出した。さらに、膵癌モデルマウス由来細胞による腫瘍組織においても、AMAP1発現抑制によりPD-L1発現が有意に減少し、細胞表面のPD-L1レベルが減少することを明らかにした。これらの結果から、ヒト膵癌におけるAMAP1の高発現はPD-L1発現と統計的に有意に相関することが示された。一方、膵癌における間質反応の亢進（線維化）は、抗腫瘍免疫や抗癌剤による治療効果の減弱に関与し、免疫回避を間接的に亢進させる一要因と考えられる。AMAP1の高発現は線維化の亢進とも統計的に有意に相関することを明らかにした。これらの知見は、ARF6-AMAP1経路が多様な機序で免疫回避に関与している可能性を強く示唆する。
日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 17K08614 - 乳癌の初期段階における浸潤・転移の分子機序の解明
科学研究費補助金(基盤研究(C))
2011年 - 2013年
橋本 あり
本研究は、前癌段階あるいは初期段階の乳癌に誘導される浸潤・転移形質獲得及び、微小転移形成過程におけるGEP100-Arf6-AMAP1経路の活性化・不活性化の分子機序を明らかにすることを目的とし、乳癌の浸潤・転移形質獲得に重要なTGFβ1刺激による解析を行った。EMT誘導可能な乳腺上皮細胞NMuMGをTGFβ1で刺激するとArf6が活性化され、Arf6の発現抑制はTGFβ1刺激による形態変化を抑制する知見を得た。乳癌細胞MDA-MB-231細胞においても、TGFβ1刺激によりArf6が活性化され、また、GEP100、Arf6、AMAP1の発現抑制は浸潤能が抑制されることが分かった。さらに興味深いことに、TGFβ1刺激依存的Arf6活性化の経時的変化に相関して、HGFレセプター/c-Metが活性化される知見を得た。その分子機序の解析から、GEP100はアダプター分子Gab1と結合し、間接的にc-Metに相互作用する新たな作用機序を見出した。Gab1の発現抑制の解析から、Gab1もTGFβ1刺激依存的EMT進行に関与していることが分かった。 乳腺上皮細胞HMECを不死化したHMLE細胞は、TGFβ1によるEMT誘導により、浸潤形質及び幹細胞様形質が誘導される。前癌段階の乳癌におけるEMT進行に焦点をあてるために、HMLE細胞を用いて解析を行った結果、TGFβ1刺激によるEMT進行においてArf6が活性化される結果を得た。さらに、乳癌幹細胞マーカーであるCD44+/CD24-の発現を示すMDA-MB-231などの高浸潤性乳癌細胞群において、Arf6やAMAP1の蛋白質発現量が亢進している知見を得た。これらの結果は、EMT様の変化によって誘導される浸潤形質及び癌幹細胞様形質の誘導にGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが関与していることを示唆しているものと考えられる。
文部科学省, 基盤研究(C), 北海道大学, 研究代表者, 競争的資金, 23590323 - 腫瘍血管における透過性亢進に関与する分子輸送のメカニズム及び病態の解明
科学研究費補助金(新学術領域研究(研究領域提案型))
2009年 - 2010年
橋本 あり
血管新生は癌の悪性度進行の律速段階の一つと考えられている。疾患における血管新生の分子機序を明らかにすることが病態の理解と効果的な治療に繋がるものと思われる。腫瘍血管は、脆弱で透過性が亢進しているため、癌転移が生じやすく、薬剤到達が不利と考えられている。血管透過性はVEGF(vascular endothelial growth factor)によって誘導されるVE-cadherinの細胞内輸送の制御が重要な役割を担っている。しかしながら、進行癌における血管透過性の亢進とVE-cadherinの細胞内動態との関連には不明な点が多い。本研究期間では、以下の研究成果を得た。1.GEP100-Arf6-AMAP1シグナルとVE-cadherinとの相互作用に関与する分子の同定上皮細胞の浸潤形質獲得過程のモデルであるEMT(epithelial-mesenchymal transition)において、接着分子E-cadherinの裏打ち蛋白質p120cateninと結合し、E-cadherinのエンドサイトーシスを促進し、細胞間接着の消失に関与する分子EPB41L5は、VEGF刺激後VE-cadherinと共局在することが分かった。また、EPB41L5はVE-cadherinとp120cateninの結合を阻害すること、AMAP1とN末を介して結合することを明らかにした。これらの結果は...
文部科学省, 新学術領域研究(研究領域提案型), (財)大阪バイオサイエンス研究所->北海道大学, 研究代表者, 競争的資金, 21113528 - 癌浸潤並びに血管新生に共通に関わる分子装置の解析及び阻害剤開発に関する研究
科学研究費補助金(基盤研究(C))
2008年 - 2010年
橋本 あり
乳癌を例とした解析の中で、GEP100-Arf6-AMAP1シグナルがEGF刺激による乳癌細胞の浸潤活性に重要であることを明らかにしてきた。申請者らの研究成果から、VEGF刺激による血管新生においてもGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが重要な役割を担う共通のシグナルであることを明らかにした。また、GEP100がPHドメインを介してリン酸化VEGFR-2と複合体を形成すること、VEGF刺激によるGEP100-Arf6-AMAP1シグナルの活性化はVEGFR-2の951番目のリン酸化チロシンを介していること、そしてGEP100/VEGFR-2の結合を阻害する低分子化合物を見い出した。さらに、病理学的解析からGEP100-Arf6-AMAP1シグナルが創薬標的としての可能性があることが示された。
文部科学省, 基盤研究(C), (財)大阪バイオサイエンス研究所->北海道大学, 研究代表者, 競争的資金, 20590293 - 細胞の浸潤性制御機構の解析
科学研究費補助金(若手研究(B))
2005年 - 2006年
橋本 あり
本研究は、細胞運動制御や細胞の組織への浸潤性をもたらす基本的分子機序を明かにすること、また、癌細胞の浸潤転移性などの正常からの逸脱のメカニズムを明かにしていくことを目的としている。申請者は、これまでに低分子量G蛋白質Arf6が乳癌細胞の浸潤活性において重要な役割を担うこと、また、Arf6のエフェクターとしてAMAP1を見いだし、乳癌細胞の浸潤に必須であること、AMAP1の蛋白質発現量が乳癌の浸潤性と正の相関があることを明らかにしてきた。さらに、乳癌の浸潤性と相関してAMAP1を中心とした複合体が形成されることを見出した。この複合体は、AMAP1/コータクチン/パキシリンから成る。正常組織での細胞浸潤は、胎児期の発生・分化過程や創傷治癒、免疫応答、血管新生等で観察される。これまで見出してきた乳癌細胞の浸潤活性に重要な役割を担う分子装置が、正常組織における細胞浸潤においても機能しているかを中心に解析を行った。本研究期間では、以下の研究成果を得た。1.個体発生、特に乳腺発生におけるAMAPIの発現及び機能解析正常組織における各種臓器やマウス胎児におけるAMAP1の発現、及び乳癌細胞の浸潤に重要であるAMAP1/コータクチン/パキシリン複合体をある種の臓器において確認した。特に、乳腺組織を構成している上皮細胞は、成長、妊娠に伴って細胞浸潤を活発に行っていることが知られており、Arf6...
文部科学省, 若手研究(B), (財)大阪バイオサイエンス研究所, 研究代表者, 競争的資金, 17790200 - Arf6による細胞運動性制御の分子機構の解析
科学研究費補助金(基盤研究(B))
2004年 - 2005年
佐邊 壽孝, 真崎 雄一, 橋本 茂, 三浦 浩一, 橋本 あり
細胞の外部環境への接着と運動は、細胞の増殖・分化・生存性等の制御における必須因子の一つであり、多細胞生物体の構築と維持を理解する上で非常に重要な生物学的過程である。細胞の接着と運動は、インテグリン等の細胞形質膜レセプターの細胞外基質等への結合と、それに伴う細胞内での生化学的シグナル伝達や細胞骨格と膜の再構成等を介して制御される。近年、これらの個々の素過程に関する知見は膨大なものになってきた。一方、細胞が運動する際には、これらの素過程が互いに連携し統御され、細胞全体が統一された一つのシステムとして作動する。しかし、個々のシグナル伝達過程や細胞骨格・細胞膜の再構成を、このような統一されたシステムとして統御し運営する為の分子的機序は、未だ十分には解明されていない。申請者らは、Arf6の活性制御が細胞運動を基本的に制御している重要な細胞内過程の一つであることを示す証拠を提示してきた。これは、1984年以来M.Bretscherによって一貫して提唱されている、膜の再構成過程が細胞運動制御に根幹的に関わるものである、との仮説の延長上にあるものである。本研究は、細胞運動におけるArf6の主導的役割をより詳しく検証することを目的とする。既にArf6に作用する幾つかのGAP蛋白質を同定し解析し、これらのGAP蛋白質と相互作用する蛋白質因子も概ね同定が終了した。本年度においては、細胞運動や浸潤を...
文部科学省, 基盤研究(B), (財)大阪バイオサイエンス研究所, 連携研究者, 競争的資金, 16370090 - 細胞運動における細胞形質膜backward bulk flow発生機序の解析
科学研究費助成事業 基盤研究(B)
2002年 - 2003年
佐邊 壽孝, 八木 良平, 矢野 元, 橋本 茂, 橋本 あり, 近藤 明子
これまでに、我々の同定したArfGAPであるAMAP2/PAG3/Papα/KIAA0400がArf6に対するGAPとして作用すること、そのことにより、形質膜の進展に関わり、AMAP2の強制発現は膜進展を阻害し、細胞運動を阻害することをモデル実験系で示し報告してきた。一方、同ArfGAP分子はin vitroにおいてはArf6以外のArf isoformsに対して効率的なGAP活性を示すことが示されている。今年度は、AMAP2の細胞内でのArf機能に関与するメカニズムを明らかにすると共に、このin vivoとin vitroのGAP活性の見かけ上の不一致の生物学的意義を明らかにする為、解析を行った。まず、RasやRho等の他の低分子量G蛋白質に対するGAP蛋白質とは異なり、AMAP2はそのGAP領域を介してGTP-Arf6に特異的に結合することを見い出した。GDP-Arf6や他のArf isoformには有意な結合性は認められなかった。さらに、AMAP2はamphiphysi-IIやintersectin-Iといったendocytic machineryと強く結合しうることを見い出した。我々の一連の結果は、AMAP2はArf6が介在するendocytosisのmachineryの一つであり、そのprimingcomplex形成に関与することを明らかにした。今回の結果は我々の以前の報告の正しさをさらに確証すると共に、Arf6が介在するendocytosis/exosytosisによるEndosomal Recycling活性が細胞運動制御に深く関わっていることをさらに証拠付けた。(平成14年度)
平成15年度においては今一つのpaxillin結合性ArfGAP蛋白質であるAMAP1に関しても解析を進め、このものが乳癌細胞の浸潤に必要である形質膜の基底膜への進展と浸潤において重要な役割を果たしていることを明らかにし、病理学的解析とも合わせ、上皮がん細胞の浸潤転移における役割と、どのようにすれば上皮がん細胞の浸潤転移を阻止することができるのかに関して幾つかの知見を得た。さらに、AMAP1がその機能発揮の対象とする低分子量G蛋白質Arf6の乳癌細胞における役割も解析し,Arf6がその浸潤活性発揮に必須であることを明らかにした。また、Arf6の蛋白質レベルの調節の何らかの破綻が浸潤性獲得に寄与していることを示した。(平成15年度)
日本学術振興会, 基盤研究(B), (財)大阪バイオサイエンス研究所, 14380340 - 細胞運動と接触阻止の分子機構の解析
科学研究費助成事業 特別研究員奨励費
2001年 - 2003年
橋本 あり
「接触阻止」は、細胞が互いの存在を認識し、それまで個々ばらばらに振る舞っていた状態から、統制のとれた細胞社会として振る舞う為に必須な機序である。接触阻止の分子機序を解析するためには、まず接触阻止を引き起こす前過程である細胞運動の分子機序を解析することが重要である。細胞運動は生命にとって基本的要因の一つであり、それらの破掟はがん等の疾患を引き起こす。そこで、本年度は下記の点について解析を行った。
1 パキシリン結合性ArfGAP蛋白質の作用機序の解析
インテグリン裏打ち蛋白質であるパキシリンに結合する分子として見い出したArfGAP蛋白質(PAG2/AMAP1,PAG3/AMAP2)は、低分子量G蛋白質であるArf6に対してGAP活性を示す。これまでに、PAG3/AMAP2はArf6が関わるリサイクリングに重要であることを示してきた。一方、PAG2/AMAP1は乳癌細胞の浸潤活性に重要であることを新たに見い出した。Arf6が癌の浸潤活性に重要あることも、siRNA法などにより新たに見い出している。これまでに、乳癌細胞の浸潤活性に重要と言われているパキシリン、cortactinの両者にPAG2/AMAP1は結合し、これら三者が複合体を形成している場合に高い浸潤活性を示すことを見い出した。そこで、この三者の複合体形成が、いつどのように行われているのかを明らかにすべく、マウスやヒトでの発現レベルを現在解析している。
2 遺伝子破壊によるin vivoでのArfGAP蛋白質の解析
ArfGAP蛋白質は、細胞の運動性・浸潤能との関連性が示唆される。これらのことを個体レベルで証明するために、ArfGAP蛋白質の条件的遺伝子破壊マウスの作製を行っている。現在、キメラマウスが生まれており、目的のマウスが出来次第、どの時期、どの組織の細胞運動や浸潤過程に関わっているかの解析を行う。
日本学術振興会, 特別研究員奨励費, (財)大阪バイオサイエンス研究所, 01J60100 - B細胞レセプターを介するERK,JNK,p38の活性化分子機構
競争的資金 - B細胞におけるPLC-σ2の機能解析
競争的資金 - 細胞運動における分子機構の解析
競争的資金 - Molecular mechanisms of ERK,JNK and p38 activation upon B cell
競争的資金 - Functional analysis of PLC-σ2 in B cell
競争的資金 - Molecular mechanisms of cell migration
競争的資金
