脇本 敏幸 (ワキモト トシユキ)
| 薬学研究院 創薬科学部門 創薬化学分野 | 教授 |
Last Updated :2025/06/07
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論文
- Facile Synthesis of 15N-Labeled Amino Acids Using 15N-Ammonium Salt
Kuga Arima, Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Tetrahedron Letters, 157, 155490, 155490, Elsevier BV, 2025年02月
研究論文（学術雑誌） - Enzymatic Peptide Macrocyclization via Indole-N-Acylation
Hiroto Maruyama, Yuito Yamada, Yasuhiro Igarashi, Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Chemical Science, Royal Society of Chemistry (RSC), 2025年
研究論文（学術雑誌）, Indole N-acylation is chemically challenging, due to the low nucleophilicity of the indole nitrogen. Although a few similar transformations have been proposed in the biosynthesis of indole-containing natural products, their... - Doubly Homologated Tyrosine-Containing Peptides from the Cyanobacterium Microcystis aeruginosa NIES-4285 and Their Biosynthesis
Chin-Soon Phan, Zhengyi Ling, Jakia Jerin Mehjabin, Kenichi Matsuda, Nurcahyo Iman Prakoso, Taiki Umezawa, Toshiyuki Wakimoto, Tatsufumi Okino
Journal of Natural Products, American Chemical Society (ACS), 2024年10月30日
研究論文（学術雑誌） - Synthesis and Cytotoxicity of Cyclic Octapeptide Surugamides with Varied <i>N</i>-Acyl Moieties
Kenichi Matsuda, Shinya Niikura, Rintaro Ichihara, Kei Fujita, Anna M. Strasser, Rokusuke Yoshikawa, Jiro Yasuda, Yoshiki Hiramatsu, Hironori Hayashi, Eiichi N. Kodama, Toshiyuki Wakimoto
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 72, 9, 826, 830, Pharmaceutical Society of Japan, 2024年09月20日
研究論文（学術雑誌） - Penicillin-binding protein-type thioesterases: An emerging family of non-ribosomal peptide cyclases with biocatalytic potentials
Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Current Opinion in Chemical Biology, 2024年06月, ［査読有り］
研究論文（学術雑誌） - Chemoenzymatic tandem cyclization for the facile synthesis of bicyclic peptides
Masakazu Kobayashi, Naho Onozawa, Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Communications Chemistry, 7, 1, Springer Science and Business Media LLC, 2024年03月28日
研究論文（学術雑誌）, Abstract
Bicyclic peptides exhibit improved metabolic stabilities and target specificities when compared to their linear or mono-cyclic counterparts; however, efficient and straightforward synthesis remains challenging due to their intricate architectures. Here, we present a highly selective and operationally simple one-pot chemoenzymatic tandem cyclization approach to synthesize bicyclic peptides with small to medium ring sizes. Penicillin-binding protein-type thioesterases (PBP-type TEs) efficiently cyclized azide/alkyne-containing peptides in a head-to-tail manner. Successive copper (I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition generated bicyclic peptides in one-pot, thus omitting the purification of monocyclic intermediates. This chemoenzymatic strategy enabled the facile synthesis of bicyclic peptides bearing hexa-, octa-, and undecapeptidyl head-to-tail cyclic scaffolds. - Bacterial hydrazine biosynthetic pathways featuring cupin/methionyl tRNA synthetase-like enzymes.
Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Chembiochem : a European journal of chemical biology, e202300874, 2024年03月08日, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Nitrogen-Nitrogen (N-N) bond-containing functional groups in natural products and synthetic drugs play significant roles in exerting biological activities. The mechanisms of N-N bond formation in natural organic molecules have garnered increasing attention over the decades. Recent advances have illuminated various enzymatic and nonenzymatic strategies, and our understanding of natural N-N bond construction is rapidly expanding. A group of didomain proteins with zinc-binding cupin/methionyl-tRNA synthetase (MetRS)-like domains, also known as hydrazine synthetases, generates amino acid-based hydrazines, which serve as key biosynthetic precursors of diverse N-N bond-containing functionalities such as hydrazone, diazo, triazene, pyrazole, and pyridazinone groups. In this review, we summarize the current knowledge on hydrazine synthetase mechanisms and the various pathways employing this unique bond-forming machinery. - Phylogeny‐guided Characterization of Bacterial Hydrazine Biosynthesis Mediated by Cupin/methionyl tRNA Synthetase‐like Enzymes
Kenichi Matsuda, Yuto Nakahara, Atina Rizkiya Choirunnisa, Kuga Arima, Toshiyuki Wakimoto
ChemBioChem, Wiley, 2024年02月25日
研究論文（学術雑誌）, Cupin/methionyl‐tRNA synthetase (MetRS)‐like didomain enzymes catalyze nitrogen‐nitrogen (N–N) bond formation between Nw‐hydroxylamines and amino acids to generate hydrazines, key biosynthetic intermediates of various natural products containing N–N bonds. While the combination of these two building blocks leads to the creation of diverse hydrazine products, the full extent of their structural diversity remains largely unknown. To explore this, we herein conducted phylogeny‐guided genome‐mining of related hydrazine biosynthetic pathways consisting of two enzymes: flavin‐dependent Nw‐hydroxylating monooxygenases (NMOs) that produce Nw‐hydroxylamine precursors and cupin/MetRS‐like enzymes that couple the Nw‐hydroxylamines with amino acids via N–N bonds. A phylogenetic analysis identified the largely unexplored sequence spaces of these enzyme families. The biochemical characterization of NMOs demonstrated their capabilities to produce various Nw‐hydroxylamines, including those previously not known as precursors of N–N bonds. Furthermore, the characterization of cupin/MetRS‐like enzymes identified five new hydrazine products with novel combinations of building blocks, including one containing non‐amino acid building blocks: 1,3‐diaminopropane and putrescine. This study substantially expanded the variety of N–N bond forming pathways mediated by cupin/MetRS‐like enzymes. - Actinobacterial chalkophores: the biosynthesis of hazimycins
Kenichi Matsuda, Hiroto Maruyama, Kumiko Imachi, Haruo Ikeda, Toshiyuki Wakimoto
The Journal of Antibiotics, 2024年02月20日, ［査読有り］
研究論文（学術雑誌） - FlkO, a penicillin-binding protein-type thioesterase in cyclofaulknamycin biosynthesis
Kenichi Matsuda, Rintaro Ichihara, Toshiyuki Wakimoto
Organic & Biomolecular Chemistry, Royal Society of Chemistry (RSC), 2024年
研究論文（学術雑誌）, In vitro studies of FlkO, a new penicillin-binding protein thioesterase, demonstrated its peptide-cyclizing activity and substrate scope. - Animal-associated marine Acidobacteria with a rich natural-product repertoire
Stefan Leopold-Messer, Clara Chepkirui, Mathijs F.J. Mabesoone, Joshua Meyer, Lucas Paoli, Shinichi Sunagawa, Agustinus R. Uria, Toshiyuki Wakimoto, Jörn Piel
Chem, Elsevier BV, 2023年12月
研究論文（学術雑誌） - Parallel loss of sex in field populations of a brown alga sheds light on the mechanisms underlying the emergence of asexuality
Masakazu Hoshino, Guillaume Cossard, Fabian B. Haas, Emma I. Kane, Kazuhiro Kogame, Takahiro Jomori, Toshiyuki Wakimoto, Susana M. Coelho
Cold Spring Harbor Laboratory, 2023年09月12日
Abstract
Sexual reproduction is widespread among eukaryotes, but asexual lineages have repeatedly arisen from sexual ancestors across a wide range of taxa. Despite extensive research on the evolution of asexuality from sexual ancestors, the molecular changes underpinning the switch to asexual reproduction remain elusive, particularly in organisms with haploid sexual systems such as bryophytes, and red and brown algae in which males and females are haploid and multicellular. Here, we investigate independent events in which asexuality has emerged from sexual ancestor lineages in species of the brown algalScytosiphon, we examine the proximate and evolutionary mechanisms involved, and test the importance of sexual conflict on gene expression changes following loss of sex. We find that individuals from asexual, female-only (‘Amazon’) populations lose their ability to produce and sex pheromone and, consequently, are unable to attract and fuse with male gametes, whereas they gain the ability to trigger parthenogenic (asexual) development from large, unfertilized eggs. This independent and convergent decline in pheromone production and optimization of asexual traits is accompanied by convergent changes in gene expression, including de-feminization and masculinization of the Amazon gamete transcriptomes. These data are consistent with the idea that decay of female functions, rather than relaxation of sexual antagonism, is the dominant force at play during the emergence of asexuality in haploid sexual systems. Moreover, we identify a locus on an autosomal protein-coding gene that is associated with the switch to asexuality. We propose that the sex chromosome, together with this autosomal locus, may underlie the switch to obligate asexuality in the Amazon populations. - Membrane‐Vesicle‐Mediated Interbacterial Communication Activates Silent Secondary Metabolite Production
Aya Yoshimura, Rio Saeki, Ryusuke Nakada, Shota Tomimoto, Takahiro Jomori, Keisuke Suganuma, Toshiyuki Wakimoto
Angewandte Chemie International Edition, Wiley, 2023年07月14日
研究論文（学術雑誌） - Carrier Protein Mediated Formation of the Dihydropyridazinone Ring in Actinopyridazinone Biosynthesis
Kuga Arima, Satoko Akiyama, Kazuo Shin-ya, Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Angewandte Chemie International Edition, Wiley, 2023年05月17日
研究論文（学術雑誌） - Streamlined Chemoenzymatic Synthesis of Cyclic Peptides by Non-ribosomal Peptide Cyclases
Masakazu Kobayashi, Kei Fujita, Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Journal of the American Chemical Society, 2023年01月13日, ［査読有り］
研究論文（学術雑誌） - Chemo-Enzymatic Synthesis of Non-ribosomal Macrolactams by a Penicillin-Binding Protein-Type Thioesterase.
Masakazu Kobayashi, Kei Fujita, Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 2670, 127, 144, 2023年, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Penicillin-binding protein-type thioesterases (PBP-type TEs) are an emerging family of non-ribosomal peptide cyclases. PBP-type TEs exhibit distinct substrate scopes from the well-exploited ribosomal peptide cyclases and traditional non-ribosomal peptide cyclases. Their unique properties, as well as their stand-alone nature, highlight PBP-type TEs as valuable candidates for development as biocatalysts for peptide macrocyclization. Here in this chapter, we describe the scheme for the chemoenzymatic synthesis of non-ribosomal macrolactam by SurE, a representative member of PBP-type TEs. - New Theonellapeptolides from Indonesian Marine Sponge Theonella swinhoei as Anti-austerity Agents
Jabal Haedar, Agustinus Uria, Subehan Lallo, Dya Fita Dibwe, Toshiyuki Wakimoto
Marine Drugs, 20, 11, 661, 661, MDPI AG, 2022年10月25日
研究論文（学術雑誌）, We reported three new members of the theonellapeptolide family from theonellapeptolide II series, namely theonellapeptolides IIb (1), IIa (2), IIc (3), and three known members—IId (4), IIe (5), and Id (6)—from Kodingarengan marine sponge Theonella swinhoei collected in Makassar, Indonesia. The structures of tridecadepsipeptides 1–3, including the absolute configurations of their amino acids, were determined by the integrated NMR and tandem MS analyses followed by Marfey’s analysis. To the best of our knowledge, 1 and 2 are the first theonellapeptolide-type compounds to have a valine residue with D configuration at residue position 6. The isolated theonellapeptolide-type compounds 1–6 showed selective cytotoxic activity against human pancreatic MIA PaCa-2 cancer cells in a nutrient-deprived medium. Among them, the most potent preferential cytotoxicity was observed in new theonellapeptolide IIc (3) and known IId (4), IIe (5), and Id (6). - New azodyrecins identified by a genome mining-directed reactivity-based screening
Atina Rizkiya Choirunnisa, Kuga Arima, Yo Abe, Noritaka Kagaya, Kei Kudo, Hikaru Suenaga, Junko Hashimoto, Manabu Fujie, Noriyuki Satoh, Kazuo Shin-ya, Kenichi Matsuda, Toshiyuki Wakimoto
Beilstein Journal of Organic Chemistry, 18, 1017, 1025, Beilstein Institut, 2022年08月10日
研究論文（学術雑誌）, Only a few azoxy natural products have been identified despite their intriguing biological activities. Azodyrecins D–G, four new analogs of aliphatic azoxides, were identified from two Streptomyces species by a reactivity-based screening that targets azoxy bonds. A biological activity evaluation demonstrated that the double bond in the alkyl side chain is important for the cytotoxicity of azodyrecins. An in vitro assay elucidated the tailoring step of azodyrecin biosynthesis, which is mediated by the S-adenosylmethionine (SAM)-dependent methyltransferase Ady1. This study paves the way for the targeted isolation of aliphatic azoxy natural products through a genome-mining approach and further investigations of their biosynthetic mechanisms. - A Natural Dihydropyridazinone Scaffold Generated from a Unique Substrate for a Hydrazine-Forming Enzyme
Kenichi Matsuda, Kuga Arima, Satoko Akiyama, Yuito Yamada, Yo Abe, Hikaru Suenaga, Junko Hashimoto, Kazuo Shin-ya, Makoto Nishiyama, Toshiyuki Wakimoto
Journal of the American Chemical Society, American Chemical Society (ACS), 2022年06月30日
研究論文（学術雑誌） - Insights into Phosphatase-activated Chemical Defense in a Marine Sponge Holobiont
Takahiro Jomori, Kenichi Matsuda, Yoko Egami, Ikuro Abe, Akira Takai, Toshiyuki Wakimoto
RSC Chemical Biology, 2, 6, 1600, 1607, Royal Society of Chemistry (RSC), 2021年10月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Marine sponges often contain potent cytotoxic compounds, which in turn evokes the principle question of how marine sponges avoid self-toxicity. In a marine sponge Discodermia calyx, the highly toxic calyculin... - Geographical parthenogenesis in the brown alga Scytosiphon lomentaria (Scytosiphonaceae): Sexuals in warm waters and parthenogens in cold waters
Masakazu Hoshino, Shimpei F. Hiruta, Maria Emilia Croce, Mitsunobu Kamiya, Takahiro Jomori, Toshiyuki Wakimoto, Kazuhiro Kogame
Molecular Ecology, 30, 22, 5814, 5830, Wiley, 2021年09月06日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Geographical parthenogenesis, a phenomenon where parthenogens and their close sexual relatives inhabit distinct geographical areas, has been considered an interesting topic in evolutionary biology. Reports of geographical parthenogenesis from land and freshwater are numerous, but this occurrence has been rarely reported from the sea. Brown algae are mostly marine and are thought to include numerous obligate parthenogens; still, little is known about the distribution, origin and evolution of parthenogens in this group. Here we report a novel pattern of geographical parthenogenesis in the isogamous brown alga Scytosiphon lomentaria. Sex ratio investigation demonstrated that, in Japan, sexual populations grew in the coast along warm ocean currents, whereas female-dominant parthenogenetic populations grew mainly in the coast along a cold ocean current. In the two localities where sexual and parthenogenetic populations were parapatric, parthenogens grew in more wave-exposed areas than sexuals. Population genetic and phylogenetic analyses, including those based on genome-wide single nucleotide polymorphism data, indicated that parthenogens have initially evolved at least twice and subsequent hybridizations between the parthenogens and sexuals have generated multiple new parthenogenetic lineages. The origin of the initial parthenogens is not clear, except that it would not be interspecies hybridization. Interestingly, we found that the production of sex pheromones, which attract male gametes, has been independently lost in the initial two parthenogenetic lineages. This parallel loss of the sexual trait may represent the direct origin of parthenogens, or the regressive evolution of a useless trait under asexuality. - Argicyclamides A–C Unveil Enzymatic Basis for Guanidine Bis-prenylation
Chin-Soon Phan, Kenichi Matsuda, Nandani Balloo, Kei Fujita, Toshiyuki Wakimoto, Tatsufumi Okino
Journal of the American Chemical Society, American Chemical Society (ACS), 2021年06月28日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Guanidine prenylation is an outstanding modification in alkaloid and peptide biosynthesis, but its enzymatic basis has remained elusive. We report the isolation of argicyclamides, a new class of cyanobactins with unique mono- and bis-prenylations on guanidine moieties, from Microcystis aeruginosa NIES-88. The genetic basis of argicyclamide biosynthesis was established by the heterologous expression and in vitro characterization of biosynthetic enzymes including AgcF, a new guanidine prenyltransferase. This study provides important insight into the biosynthesis of prenylated guanidines and offers a new toolkit for peptide modification. - PenA, a penicillin-binding protein-type thioesterase specialized for small peptide cyclization.
Kenichi Matsuda, Kei Fujita, Toshiyuki Wakimoto
Journal of Industrial Microbiology & Biotechnology, 48, 3-4, 2021年06月04日, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Penicillin-binding protein-type thioesterases (PBP-type TEs) are a recently identified group of peptide cyclases that catalyze head-to-tail macrolactamization of nonribosomal peptides. PenA, a new member of this group, is involved in the biosyntheses of cyclic pentapeptides. In this study, we demonstrated the enzymatic activity of PenA in vitro, and analyzed its substrate scope with a series of synthetic substrates. A comparison of the reaction profiles between PenA and SurE, a representative PBP-type TE, showed that PenA is more specialized for small peptide cyclization. A computational model provided a possible structural rationale for the altered specificity for substrate chain lengths. - Ascidian-associated photosymbionts from Manado, Indonesia: secondary metabolites, bioactivity simulation, and biosynthetic insight
Inneke F. M. Rumengan, Vera I. Y. Roring, Jabal R. Haedar, Mayse S. Siby, Aldian H. Luntungan, Beivy J. Kolondam, Agustinus R. Uria, Toshiyuki Wakimoto
Symbiosis, Springer Science and Business Media LLC, 2021年04月22日, ［査読有り］
研究論文（学術雑誌） - Total Synthesis and Structural Revision of Kasumigamide, and Identification of a New Analogue
Takefumi Kuranaga, Kenichi Matsuda, Masachika Takaoka, Chisato Tachikawa, Ayae Sano, Kosei Itoh, Ayumu Enomoto, Kei Fujita, Ikuro Abe, Toshiyuki Wakimoto
ChemBioChem, 21, 23, 3329, 3332, Wiley, 2020年12月, ［査読有り］
研究論文（学術雑誌） - Heterochiral coupling in non-ribosomal peptide macrolactamization
Kenichi Matsuda, Rui Zhai, Takahiro Mori, Mazakazu Kobayashi, Ayae Sano, Ikuro Abe, Wakimoto Toshiyuki
Nature Catalysis, 32, 2020年05月, ［査読有り］
研究論文（学術雑誌） - Polyketides Biosynthesis in Marine Sponges of the Family Theonellidae
Agustinus Robert Uria, Toshiyuki Wakimoto
Topics in Heterocyclic Chemistry, 389, 413, Springer Berlin Heidelberg, 2020年, ［査読有り］
論文集(書籍)内論文 - Crystal Structures of Flavone C-Glycosides from Oolong Tea Leaves: Chafuroside A Dihydrate and Chafuroside B Monohydrate.
Yasunori Iwao, Hitoshi Ishida, Shin-Ichiro Kimura, Toshiyuki Wakimoto, Hiromu Kondo, Shigeru Itai, Shuji Noguchi
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 67, 9, 935, 939, 2019年, ［査読有り］, ［国内誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Chafuroside A and chafuroside B are flavone C-glycosides isolated from oolong tea leaves. They have a number of beneficial pharmacological activities related to antiinflammation at various concentrations. However, no crystallographic study of chafurosides has yet been reported. In the present study, the crystal structures of chafuroside A and chafuroside B were investigated using single-crystal X-ray diffraction. The asymmetric unit of the chafuroside A crystal consists of one chafuroside A and two water molecules, and that of chafuroside B contains one chafuroside B and one water molecule. The flavone moiety of chafuroside A is curved, i.e., the angle between the best-fit planes of the chromene and phenyl rings is 18.9°, whereas the chafuroside B flavone moiety is relatively flat. A comparison of the curvatures of the flavone moieties of various C-glycosides showed that the curvature of chafuroside A is significantly larger than those of the others. This structural feature might contribute to the differences between the strengths of the pharmacological activities of chafurosides A and B. - The Revised Structure of the Cyclic Octapeptide Surugamide A
Kenichi Matsuda, Takefumi Kuranaga, Ayae Sano, Akihiro Ninomiya, Kentaro Takada, Toshiyuki Wakimoto
Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 67, 5, 476, 480, 2019年, ［査読有り］, ［国内誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Surugamides are a group of non-ribosomal peptides isolated from marine-derived Streptomyces. Surugamide A (1) and its closely related derivatives, surugamides B-E (2-5), are D-amino acid containing cyclic octapeptides with cathepsin B inhibitory activity. The D-isoleucine (Ile), the nonproteinogenic amino acid residue embedded in 1, is less common in natural peptides because a rare Cβ-epimerization is required for its biosynthesis. Taking advantage of the synthetic route of 2 previously established by our group, we synthesized the cyclic octapeptide 1 containing D-Ile by solid phase peptide synthesis. The structure of 1 actually contains D-allo-Ile in place of D-Ile, which was corroborated by chemical syntheses and chromatographic comparisons. - A new cyclase family catalyzing head-to-tail macrolactamization of non-ribosomal peptides
Kenichi Matsuda, Takefumi Kuranaga, Toshiyuki Wakimoto
J. Synth. Org. Chem. Jpn., 77, 1106, 1115, 2019年, ［査読有り］ - Scrobiculosides A and B from the Deep-Sea Sponge Pachastrella scrobiculosa
Takahiro Jomori, Shuji Shiroyama, Yuji Ise, Hisanori Kohtsuka, Kenichi Matsuda, Takefumi Kuranaga, Toshiyuki Wakimoto
J. Nat. Med., 73, 4, 814, 819, 2019年, ［査読有り］, ［国内誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Two new steroidal saponins, scrobiculosides A and B, were isolated from the deep-sea sponge Pachastrella scrobiculosa, collected at a depth of 200 m off Miura Peninsula, Japan. The aglycones of scrobiculosides A and B feature a vinylic cyclopropane and a ∆24,25 exomethylene on the side chains, respectively. Both saponins have a common sugar moiety composed of β-D-galactopyranosyl-(1 → 2)-6-acetyl-β-D-glucopyranoside, with the exception of an acetyl group on C6″ in scrobiculoside A. Scrobiculoside A exhibited cytotoxicity against HL-60 and P388 cells, with IC50 values of 52 and 61 μM, respectively. - SurE is a trans-acting thioesterase cyclizing two distinct non-ribosomal peptides.
Matsuda, K, Kobayashi, M, Kuranaga, T, Takada, K, Ikeda, H, Matsunaga, S, Wakimoto, T
Org. Biomol. Chem., 17, 1058, 1061, 2019年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Palmitoyl lactic acid induces adipogenesis and a brown fat-like phenotype in 3T3-L1 preadipocytes.
Yuka Unno, Hirona Yamamoto, Shuto Takatsuki, Yoshinori Sato, Takefumi Kuranaga, Kazunaga Yazawa, Yasuo Ono, Toshiyuki Wakimoto
Biochimica et Biophysica Acta. Molecular and Cell Biology of Lipids, 1863, 7, 772, 782, 2018年07月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Brown adipose tissue is specialized to generate heat by dissipating chemical energy and may provide novel strategies for obesity treatment in humans. Recently, advances in understanding the pharmacological and dietary agents that contribute to the browning of white adipose tissue have been made to alleviate obesity by promoting energy expenditure. Krill oil is widely used as a health supplement in humans. In this study, the components from krill oil that promote adipogenesis of 3T3-L1 cells were screened to reveal palmitoyl lactic acid (PLA) as a promoter of adipogenesis. The PLA-induced adipocytes contained large number of small lipid droplets. Moreover, similar to the peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)γ agonists, pioglitazone and rosiglitazone, PLA significantly enhances adipogenesis in the presence of dexamethasone compared with PLA alone. Treatment with PLA causes a brown fat-like phenotype in 3T3-L1 cells by enhanced expression of various brown/beige cell-specific genes, such as PR domain containing 16 (Prdm16) and peroxisome proliferative activated receptor, gamma, coactivator 1 alpha (Pgc1a), as well as adiponectin gene. The expression profile of the brown/beige cell-specific genes induced by PLA was similar to that of the PPARγ agonist in 3T3-L1 cells. Our findings suggest that PLA induces a brown fat-like phenotype and, thus, likely has therapeutic potential in treating obesity. - Discovery of Unprecedented Hydrazine-Forming Machinery in Bacteria.
Matsuda K, Tomita T, Shin-Ya K, Wakimoto T, Kuzuyama T, Nishiyama M
Journal of the American Chemical Society, 140, 29, 9083, 9086, 2018年07月, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, Recent studies described several different routes that facilitate nitrogen-nitrogen bond formation in natural product biosynthesis. We report herein the identification of unprecedented machinery for hydrazine formation involved in the biosynthesis of s56-p1, a dipeptide natural product with a unique hydrazone unit. The gene cassette comprising this machinery is widespread across several bacterial phyla, highlighting the overlooked potential of bacteria to synthesize hydrazine. - Biosynthetic Insights of Calyculin- and Misakinolide-Type Compounds in “Candidatus Entotheonella sp.”
Agustinus R. Uria, Jörn Piel, Toshiyuki Wakimoto
Methods in Enzymology, 604, 287, 330, Academic Press Inc., 2018年01月01日, ［査読有り］
英語, 論文集(書籍)内論文 - Diastereoselective total synthesis and structural confirmation of surugamide F
Takefumi Kuranaga, Atsuki Fukuba, Akihiro Ninomiya, Kentaro Takada, Shigeki Matsunaga, Toshiyuki Wakimoto
Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 66, 6, 637, 641, Pharmaceutical Society of Japan, 2018年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Total Synthesis of the Non-Ribosomal Peptide Surugamide B and Identification of a New Offloading Cyclase Family
Takefumi Kuranaga, Kenichi Matsuda, Ayae Sano, Masakazu Kobayashi, Akihiro Ninomiya, Kentaro Takada, Shigeki Matsunaga, Toshiyuki Wakimoto
Angew. Chem. Int. Ed., 57, 30, 9447, 9451, 2018年, ［査読有り］, ［国際誌］
英語, 研究論文（学術雑誌）, The cathepsin B inhibitor surugamide B (2), along with structurally related derivatives (A and C-E), has previously been isolated from the marine actinomycete Streptomyces sp. JAMM992. The biosynthetic genes are unexpectedly part of a cluster of four non-ribosomal peptide synthetase (NRPS) genes, two of which are responsible for the biosynthesis of the additional linear decapeptide surugamide F. However, the thioesterase domain required for the later stage of the biosynthesis of the cyclic peptides surugamides A-E is not present in any module architecture of the surugamide NRPSs. Herein, we report the first total synthesis of surugamide B (2) through the macrocyclization at the biomimetic position, which not only alleviated the Cα epimerization in the macrolactamization process, but also efficiently provided 2 in 34 % yield for 18 steps. Furthermore, both the chemical and enzymatic studies with the biosynthetic precursor mimics revealed that the stand-alone enzyme SurE, which belongs to the penicillin-binding protein family, is responsible for macrocyclization of the tethered octapeptidyl intermediate. - Protein phosphatases 1 and 2A and their naturally occurring inhibitors: current topics in smooth muscle physiology and chemical biology
Akira Takai, Masumi Eto, Katsuya Hirano, Kosuke Takeya, Toshiyuki Wakimoto, Masaru Watanabe
Journal of Physiological Sciences, 68, 1, Springer Tokyo, 2018年01月01日, ［査読有り］
英語 - Toward the Dark Matter of Natural Products
Toshiyuki Wakimoto
Chemical Record, 17, 11, 1124, 1134, 2017年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Identification of Pyridinium with Three Indole Moieties as an Antimicrobial Agent
Masahiro Okada, Tomotoshi Sugita, Chin Piow Wong, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Journal of Natural Products, 80, 4, 1205, 1209, 2017年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Total Synthesis of Theonellapeptolide Id
Takefumi Kuranaga, Ayumu Enomoto, Hui Tan, Kazuto Fujita, Toshiyuki Wakirnoto
Organic Letters, 19, 6, 1366, 1369, 2017年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Characterization of Giant Modular PKSs Provides Insight into Genetic Mechanism for Structural Diversification of Aminopolyol Polyketides
Lihan Zhang, Takuya Hashimoto, Bin Qin, Junko Hashimoto, Ikuko Kozone, Teppei Kawahara, Masahiro Okada, Takayoshi Awakawa, Takuya Ito, Yoshinori Asakawa, Masashi Ueki, Shunji Takahashi, Hiroyuki Osada, Toshiyuki Wakimoto, Haruo Ikeda, Kazuo Shin-ya, Ikuro Abe
Angew. Chem. Int. Ed., 56, 7, 1740, 1745, 2017年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Characterization of Giant Modular PKSs Provides Insight into Genetic Mechanism for Structural Diversification of Aminopolyol Polyketides
Lihan Zhang, Takuya Hashimoto, Bin Qin, Junko Hashimoto, Ikuko Kozone, Teppei Kawahara, Masahiro Okada, Takayoshi Awakawa, Takuya Ito, Yoshinori Asakawa, Masashi Ueki, Shunji Takahashi, Hiroyuki Osada, Toshiyuki Wakimoto, Haruo Ikeda, Kazuo Shin‐ya, Ikuro Abe
Angewandte Chemie, 129, 7, 1766, 1771, Wiley, 2017年01月11日
研究論文（学術雑誌）, Abstract
Polyketides form many clinically valuable compounds. However, manipulation of their biosynthesis remains highly challenging. An understanding of gene cluster evolution provides a rationale for reprogramming of the biosynthetic machinery. Herein, we report characterization of giant modular polyketide synthases (PKSs) responsible for the production of aminopolyol polyketides. Heterologous expression of over 150 kbp polyketide gene clusters successfully afforded their products, whose stereochemistry was established by taking advantage of bioinformatic analysis. Furthermore, phylogenetic analysis of highly homologous but functionally diverse domains from the giant PKSs demonstrated the evolutionary mechanism for structural diversification of polyketides. The gene clusters characterized herein, together with their evolutionary insights, are promising genetic building blocks for de novo production of unnatural polyketides. - Corrigendum to: Biosynthetic Gene Cluster for Surugamide A Encompasses an Unrelated Decapeptide, Surugamide F (ChemBioChem, (2016), 17, 18, (1709-1712), 10.1002/cbic.201600350)
Ninomiya A, Katsuyama Y, Kuranaga T, Miyazaki M, Nogi Y, Okada S, Wakimoto T, Ohnishi Y, Matsunaga S, Takada K
ChemBioChem, 18, 17, 2017年, ［査読有り］ - Concise Synthesis of Anserine: Efficient Solvent Tuning in Asymmetric Hydrogenation Reaction
Megumi Yamashita, Keita Shimizu, Yasuaki Koizumi, Toshiyuki Wakimoto, Yoshitaka Hamashima, Tomohiro Asakawa, Makoto Inai, Toshiyuki Kan
Synlett, 27, 19, 2734, 2736, 2016年12月01日, ［査読有り］
研究論文（学術雑誌） - Metagenomic Analysis of the Sponge Discodermia Reveals the Production of the Cyanobacterial Natural Product Kasumigamide by 'Entotheonella'
Yu Nakashima, Yoko Egami, Miki Kimura, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
PLOS ONE, 11, 10, e0164468, 2016年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Biosynthetic Gene Cluster for Surugamide A Encompasses an Unrelated Decapeptide, Surugamide F
Akihiro Ninomiya, Yohei Katsuyama, Takefumi Kuranaga, Masayuki Miyazaki, Yuichi Nogi, Shigeru Okada, Toshiyuki Wakimoto, Yasuo Ohnishi, Shigeki Matsunaga, Kentaro Takada
ChemBioChem, 17, 18, 1709, 1712, 2016年09月15日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Sulfoureido Lipopeptides from the Marine Sponge Discodermia kiiensis
Karen Co Tan, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Journal of Natural Products, 79, 9, 2418, 2422, 2016年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Structural Diversification of Lyngbyatoxin A by Host-Dependent Heterologous Expression of the tleABC Biosynthetic Gene Cluster.
Zhang L, Hoshino S, Awakawa T, Wakimoto T, Abe I
ChemBioChem, 17, 15, 1407, 1411, 2016年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Synthesis of chemical-biology tools enabling in vivo imaging and analysis of epigallocatechin gallate
Tomohiro Asakawa, Atsushi Yoshida, Yasuo Hirooka, Takashi Suzuki, Kunihiko Itoh, Kosuke Shimizu, Naoto Oku, Takumi Furuta, Toshiyuki Wakimoto, Makoto Inai, Toshiyuki Kan
Heterocycles, 93, 1, 218, 242, 2016年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Syntheses of methylated catechins and theaflavins using 2-nitrobenzenesulfonyl group to protect and deactivate phenol
Tomohiro Asakawa, Yusuke Kawabe, Atsushi Yoshida, Yoshiyuki Aihara, Tamiko Manabe, Yoshitsugu Hirose, Asuka Sakurada, Makoto Inai, Yoshitaka Hamashima, Takumi Furuta, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan
Journal of Antibiotics, 69, 4, 299, 312, 2016年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - 複合培養法を用いた新規macrolactam類の単離構造決定
星野 翔太郎, 岡田 正弘, 張 恵平, 林 文晶, 脇本 敏幸, 尾仲 宏康, 阿部 郁朗
日本薬学会年会要旨集, 136年会, 2, 112, 112, (公社)日本薬学会, 2016年03月
日本語 - An Unusual Chimeric Diterpene Synthase from Emericella variecolor and Its Functional Conversion into a Sesterterpene Synthase by Domain Swapping
Bin Qin, Yudai Matsuda, Takahiro Mori, Masahiro Okada, Zhiyang Quan, Takaaki Mitsuhashi, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Angew. Chem. Int. Ed., 55, 5, 1658, 1661, 2016年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Calyculin: Nature's way of making the sponge-derived cytotoxin
Toshiyuki Wakimoto, Yoko Egami, Ikuro Abe
Natural Product Reports, 33, 6, 751, 760, 2016年, ［査読有り］
英語 - Niizalactams A-C, Multicyclic Macrolactams Isolated from Combined Culture of Streptomyces with Mycolic Acid-Containing Bacterium
Shotaro Hoshino, Masahiro Okada, Toshiyuki Wakirnoto, Huiping Zhang, Fumiaki Hayashi, Hiroyasu Onaka, Ikuro Abe
Journal of Natural Products, 78, 12, 3011, 3017, 2015年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Dietziamides, novel tetramic acid dimers from Dietzia timorensis MZ-3 with antioxidative activity
Shotaro Hoshino, Toshiyuki Wakimoto, Huiping Zhang, Fumiaki Hayashi, Masahiro Okada, Ikuro Abe
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 25, 18, 3953, 3955, 2015年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Structural Basis for β-Carboline Alkaloid Production by the Microbial Homodimeric Enzyme McbB.
Mori T, Hoshino S, Sahashi S, Wakimoto T, Matsui T, Morita H, Abe I
Chemistry & Biology, 22, 7, 898, 906, 2015年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Arcyriaflavin E, a new cytotoxic indolocarbazole alkaloid isolated by combined-culture of mycolic acid-containing bacteria and Streptomyces cinnamoneus NBRC 13823
Shotaro Hoshino, Lihan Zhang, Takayoshi Awakawa, Toshiyuki Wakimoto, Hiroyasu Onaka, Ikuro Abe
Journal of Antibiotics, 68, 5, 342, 344, 2015年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Uncovering the Unusual D-Ring Construction in Terretonin Biosynthesis by Collaboration of a Multifunctional Cytochrome P450 and a Unique Isomerase
Yudai Matsuda, Taiki Iwabuchi, Toshiyuki Wakimoto, Takayoshi Awakawa, Ikuro Abe
Journal of the American Chemical Society, 137, 9, 3393, 3401, 2015年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Chojalactones A-C, Cytotoxic Butanolides Isolated from Streptomyces sp Cultivated with Mycolic Acid Containing Bacterium
Shotaro Hoshino, Toshiyuki Wakimoto, Hiroyasu Onaka, Ikuro Abe
Organic Letters, 17, 6, 1501, 1504, 2015年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Cytotoxic cyclic peptides from the marine sponges
Toshiyuki Wakimoto, Karen Co Tan, Hiroki Tajima, Ikuro Abe
Handbook of Anticancer Drugs from Marine Origin, 113, 144, Springer International Publishing, 2015年01月01日, ［査読有り］
英語, 論文集(書籍)内論文 - Production of indole antibiotics induced by exogenous gene derived from sponge metagenomes
Yuya Takeshige, Yoko Egami, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Molecular Biosystems, 11, 5, 1290, 1294, 2015年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Phosphocalyculin C as a pyrophosphate protoxin of calyculin C in the marine sponge Discodermia calyx
Yoko Egami, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 24, 22, 5150, 5153, 2014年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Complete Biosynthetic Pathway of Anditomin: Nature's Sophisticated Synthetic Route to a Complex Fungal Meroterpenoid
Yudai Matsuda, Toshiyuki Wakimoto, Takahiro Mori, Takayoshi Awakawa, Ikuro Abe
JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, 136, 43, 15326, 15336, 2014年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Calyculin biogenesis from a pyrophosphate protoxin produced by a sponge symbiont
Toshiyuki Wakimoto, Yoko Egami, Yu Nakashima, Yukihiko Wakimoto, Takahiro Mori, Takayoshi Awakawa, Takuya Ito, Hiromichi Kenmoku, Yoshinori Asakawa, Joern Piel, Ikuro Abe
Nature Chemical Biology, 10, 8, 648, U193, 2014年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - A Methyltransferase Initiates Terpene Cyclization in Teleocidin B Biosynthesis
Takayoshi Awakawa, Lihan Zhang, Toshiyuki Wakimoto, Shotaro Hoshino, Takahiro Mori, Takuya Ito, Jun Ishikawa, Martin E. Tanner, Ikuro Abe
Journal of the American Chemical Society, 136, 28, 9910, 9913, 2014年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Three Acyltetronic Acid Derivatives: Noncanonical Cryptic Polyketides from Aspergillus niger Identified by Genome Mining
Xiao-Long Yang, Takayoshi Awakawa, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
ChemBioChem, 15, 11, 1578, 1583, 2014年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - ミコール酸含有微生物Tsukamurella pulmonisとの複合培養による、放線菌Streptomyces属由来新規生物活性物質の探索
星野 翔太郎, 張 驪駻, 淡川 孝義, 脇本 敏幸, 尾仲 宏康, 阿部 郁朗
日本放線菌学会大会講演要旨集, 29回, 48, 48, 日本放線菌学会, 2014年06月
日本語 - Lipodiscamides A-C, New Cytotoxic Lipopeptides from Discodermia kiiensis
Karen Co Tan, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Organic Letters, 16, 12, 3256, 3259, 2014年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - An environmental bacterial taxon with a large and distinct metabolic repertoire (vol 506, pg 58, 2014)
Micheal C. Wilson, Tetsushi Mori, Christian Rueckert, Agustinus R. Uria, Maximilian J. Helf, Kentaro Takada, Christine Gernert, Ursula A. E. Steffens, Nina Heycke, Susanne Schmitt, Christian Rinke, Eric J. N. Helfrich, Alexander O. Brachmann, Cristian Gurgui, Toshiyuki Wakimoto, Matthias Kracht, Max Cruesemann, Ute Hentschel, Ikuro Abe, Shigeki Matsunaga, Joern Kalinowski, Haruko Takeyama, Joern Piel
Nature, 507, 7491, 2014年03月, ［査読有り］
英語 - Enantioselective Synthesis of SB-203207
Yasuo Hirooka, Kazutada Ikeuchi, Yuichiro Kawamoto, Yusuke Akao, Takumi Furuta, Tomohiro Asakawa, Makoto Inai, Toshiyuki Wakimoto, Tohru Fukuyama, Toshiyuki Kan
Organic Letters, 16, 6, 1646, 1649, 2014年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - An environmental bacterial taxon with a large and distinct metabolic repertoire
Micheal C. Wilson, Tetsushi Mori, Christian Rueckert, Agustinus R. Uria, Maximilian J. Helf, Kentaro Takada, Christine Gernert, Ursula A. E. Steffens, Nina Heycke, Susanne Schmitt, Christian Rinke, Eric J. N. Helfrich, Alexander O. Brachmann, Cristian Gurgui, Toshiyuki Wakimoto, Matthias Kracht, Max Cruesemann, Ute Hentschel, Ikuro Abe, Shigeki Matsunaga, Joern Kalinowski, Haruko Takeyama, Joern Piel
Nature, 506, 7486, 58, +, 2014年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Erratum: An environmental bacterial taxon with a large and distinct metabolic repertoire (Nature (2014) 506 (58-62) DOI: 10.1038/nature12959))
Micheal C. Wilson, Tetsushi Mori, Christian Rückert, Agustinus R. Uria, Maximilian J. Helf, Kentaro Takada, Christine Gernert, Ursula A E Steffens, Nina Heycke, Susanne Schmitt, Christian Rinke, Eric J N Helfrich, Alexander O. Brachmann, Cristian Gurgui, Toshiyuki Wakimoto, Matthias Kracht, Max Crüsemann, Ute Hentschel, Ikuro Abe, Shigeki Matsunaga, Jörn Kalinowski, Haruko Takeyama, Jörn Piel
Nature, 507, 262, 2014年01月01日 - Revised Structure of Cyclolithistide A, a Cyclic Depsipeptide from the Marine Sponge Discodermia japonica
Hiroki Tajima, Toshiyuki Wakimoto, Kentaro Takada, Yuji Ise, Ikuro Abe
Journal of Natural Products, 77, 1, 154, 158, 2014年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Pyranonigrin E: A PKS-NRPS Hybrid Metabolite from Aspergillus niger Identified by Genome Mining
Takayoshi Awakawa, Xiao-Long Yang, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
ChemBioChem, 14, 16, 2095, 2099, 2013年11月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Induced production of novel prenyldepside and coumarins in endophytic fungi Pestalotiopsis acaciae
Xiao-Long Yang, Takayoshi Awakawa, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Tetrahedron Letters, 54, 43, 5814, 5817, 2013年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Ergot alkaloid from the sea slug Pleurobranchus forskalii
Toshiyuki Wakimoto, Karen Co Tan, Ikuro Abe
Toxicon, 72, 1, 4, 2013年09月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Induced biosyntheses of a novel butyrophenone and two aromatic polyketides in the plant pathogen Stagonospora nodorum
Xiao Long Yang, Takayoshi Awakawa, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Natural Products and Bioprospecting, 3, 4, 141, 144, 2013年08月01日
研究論文（学術雑誌） - Cycloforskamide, a cytotoxic macrocyclic peptide from the sea slug Pleurobranchus forskalii
Karen Co Tan, Toshiyuki Wakimoto, Kentaro Takada, Takashi Ohtsuki, Nahoko Uchiyama, Yukihiro Goda, Ikuro Abe
Journal of Natural Products, 76, 7, 1388, 1391, 2013年07月26日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Induced production of the novel glycolipid ustilagic acid C in the plant pathogen Ustilago maydis
Xiao-Long Yang, Takayoshi Awakawa, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Tetrahedron Letters, 54, 28, 3655, 3657, 2013年07月10日, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Indole-porphyrin hybrids produced by metagenomics
Xiao-Long Yang, Toshiyuki Wakimoto, Yuya Takeshige, Rui He, Yoko Egami, Takayoshi Awakawa, Ikuro Abe
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 23, 13, 3810, 3813, 2013年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Spiro-Ring Formation is Catalyzed by a Multifunctional Dioxygenase in Austinol Biosynthesis
Yudai Matsuda, Takayoshi Awakawa, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Journal of the American Chemical Society, 135, 30, 10962, 10965, 2013年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Epigenetic modifier-induced biosynthesis of novel fusaric acid derivatives in endophytic fungi from Datura stramonium L.
Han Jing Chen, Takayoshi Awakawa, Jie Yin Sun, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Natural Products and Bioprospecting, 3, 1, 20, 23, 2013年02月01日
研究論文（学術雑誌） - Allos-hemicalyculin A, a photochemically converted calyculin from the marine sponge Discodermia calyx
Miki Kimura, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Tetrahedron Letters, 54, 1, 114, 116, 2013年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Cyclodipeptides from metagenomic library of a Japanese marine sponge
Rui He, Bochu Wang, Toshiyuki Wakimoto, Manyuan Wang, Liancai Zhu, Ikuro Abe
Journal of the Brazilian Chemical Society, 24, 12, 1926, 1932, 2013年, ［査読有り］
英語, 研究論文（国際会議プロシーディングス） - Stereocontrolled Total Synthesis of (-)-FR901483
Shigeru Ieda, Akitaka Masuda, Mami Kariyama, Toshiyuki Wakimoto, Tomohiro Asakawa, Tohru Fukuyama, Toshiyuki Kan
Heterocycles, 86, 2, 1071, 1092, 2012年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Heterologously expressed β-hydroxyl fatty acids from a metagenomic library of a marine sponge
Rui He, Toshiyuki Wakimoto, Yoko Egami, Hiromichi Kenmoku, Takuya Ito, Yoshinori Asakawa, Ikuro Abe
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 22, 24, 7322, 7325, 2012年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Whiskey congeners suppress LPS/IFNγ-induced no production in murine macrophage RAW 264 cells by inducing heme oxygenase-1 expression
Tomohiro Itoh, Masashi Ando, Yasuyuki Tsukamasa, Toshiyuki Wakimoto, Haruo Nukaya
Journal of Agricultural and Food Chemistry, 60, 51, 12491, 12500, 2012年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Terretonin Biosynthesis Requires Methylation as Essential Step for Cyclization
Yudai Matsuda, Takayoshi Awakawa, Takayuki Itoh, Toshiyuki Wakimoto, Tetsuo Kushiro, Isao Fujii, Yutaka Ebizuka, Ikuro Abe
ChemBioChem, 13, 12, 1738, 1741, 2012年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - A heptaketide naphthaldehyde produced by a polyketide synthase from Nectria haematococca
Takayoshi Awakawa, Takuya Kaji, Toshiyuki Wakimoto, Ikuro Abe
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 22, 13, 4338, 4340, 2012年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Prenylation of a Nonaromatic Carbon of Indolylbutenone by a Fungal Indole Prenyltransferase
Jing Chen, Hiroyuki Morita, Toshiyuki Wakimoto, Takahiro Mori, Hiroshi Noguchi, Ikuro Abe
Organic Letters, 14, 12, 3080, 3083, 2012年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Calyxamides A and B, Cytotoxic Cyclic Peptides from the Marine Sponge Discodermia calyx
Miki Kimura, Toshiyuki Wakimoto, Yoko Egami, Karen Co Tan, Yuji Ise, Ikuro Abe
Journal of Natural Products, 75, 2, 290, 294, 2012年02月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Porphyrins from a metagenomic library of the marine sponge Discodermia calyx
Rui He, Toshiyuki Wakimoto, Yuya Takeshige, Yoko Egami, Hiromichi Kenmoku, Takuya Ito, Bochu Wang, Yoshinori Asakawa, Ikuro Abe
Molecular Biosystems, 8, 9, 2334, 2338, 2012年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Engineering of Plant Type III Polyketide Synthases
Toshiyuki Wakimoto, Hiroyuki Morita, Ikuro Abe
Natural Product Biosynthesis by Microorganisms and Plants, Part A, 515, 337, 358, 2012年, ［査読有り］
英語, 論文集(書籍)内論文 - Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-UCS1025A
Kenji Uchida, Takahiro Ogawa, Yoshinori Yasuda, Hiraku Mimura, Teppei Fujimoto, Tohru Fukuyama, Toshiyuki Wakimoto, Tomohiro Asakawa, Yoshitaka Hamashima, Toshiyuki Kan
Angew. Chem. Int. Ed., 51, 51, 12850, 12853, 2012年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Furan fatty acid as an anti-inflammatory component from the green-lipped mussel Perna canaliculus
Toshiyuki Wakimoto, Hikaru Kondo, Hirohiko Nii, Kaori Kimura, Yoko Egami, Yusuke Oka, Masae Yoshida, Eri Kida, Yiping Ye, Saeko Akahoshi, Tomohiro Asakaw, Koichi Matsumura, Hitoshi Ishida, Haruo Nukaya, Kuniro Tsuji, Toshiyuki Kan, Ikuro Abe
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 42, 17533, 17537, 2011年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - 16 植物ポリケタイド合成酵素の合理的な酵素触媒機能の拡張による非天然型新規生物活性物質の創出(口頭発表の部)
森田 洋行, 森 貴裕, 山下 誠, 脇本 敏幸, 阿部 郁朗
天然有機化合物討論会講演要旨集, 53, 91, 96, 天然有機化合物討論会, 2011年09月02日
日本語, HsPKS1 from Huperzia serrata is a type III polyketide synthase (PKS) with remarkable substrate tolerance and catalytic potential. Here we present the synthesis of unnatural novel polyketide-alkaloid hybrid molecules by exploiting the enzyme reaction using precursor-directed and structure-based approaches. HsPKS1 produced novel pyridoisoindole (or benzopyridoisoindole) with the 6.5.6-fused (or 6.6.5.6-fused) ring system by the condensation of 2-carbamoylbenzoyl-CoA (or 3-carbamoyl-2-naphthoyl-CoA), a synthetic nitrogen-containing non-physiological starter substrate, with two molecules of malonyl-CoA. The structure-based S348G mutant not only extended the product chain length, but also altered the cyclization mechanism to produce a biologically active, ring-expanded 6.7.6-fused dibenzoazepine, by the condensation of 2-carbamoylbenzoyl-CoA with three malonyl-CoAs. Thus, the basic nitrogen atom and the structure-based mutagenesis enabled additional C-C and C-N bond formation to generate the novel polyketide-alkaloid scaffold. Benzalacetone synthase (BAS) from Rheum palmatum is a structurally simple, plant-specific type III PKS, which catalyzes the one-step decarboxylative condensation of malonyl-CoA with 4-coumaroyl-CoA. The type III PKS exhibits unusually broad substrate specificity and notable catalytic versatility. Here we report that R. palmatum BAS efficiently produces a series of unnatural, novel tetramic acid derivatives by the condensation of malonyl-CoA with aminoacyl-CoA thioesters, chemically synthesized from L- and D-amino acids. Remarkably, the novel tetramic acid dimer from D-phenylalanoyl-CoA, showed moderate antiproliferative activity against murine leukemia P388 cells. - Synthesis of unnatural alkaloid scaffolds by exploiting plant polyketide synthase
Hiroyuki Morita, Makoto Yamashita, She-Po Shi, Toshiyuki Wakimoto, Shin Kondo, Ryohei Kato, Shigetoshi Sugio, Toshiyuki Kohno, Ikuro Abe
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 108, 33, 13504, 13509, 2011年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Enantioselective Total Synthesis of Aperidine
Toshiyuki Wakimoto, Kakeru Miyata, Hitoshi Ohuchi, Tomohiro Asakawa, Haruo Nukaya, Yoshihide Suwa, Toshiyuki Kan
Organic Letters, 13, 10, 2789, 2791, 2011年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Cytotoxic Tetramic Acid Derivative Produced by a Plant Type-III Polyketide Synthase
Toshiyuki Wakimoto, Takahiro Mori, Hiroyuki Morita, Ikuro Abe
Journal of the American Chemical Society, 133, 13, 4746, 4749, 2011年04月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Stereocontrolled Synthesis of (+)-Methoxyphenylkainic Acid and (+)-Phenylkainic Acid
Takumi Higashi, Yoichiro Isobe, Hitoshi Ouchi, Hiroto Suzuki, Yuko Okazaki, Tomohiro Asakawa, Takumi Furuta, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan
Organic Letters, 13, 5, 1089, 1091, 2011年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Proof of the Existence of an Unstable Amino Acid: Pleurocybellaziridine in Pleurocybella porrigens
Toshiyuki Wakimoto, Tomohiro Asakawa, Saeko Akahoshi, Tomohiro Suzuki, Kaoru Nagai, Hirokazu Kawagishi, Toshiyuki Kan
Angew. Chem. Int. Ed., 50, 5, 1168, 1170, 2011年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Concise synthesis of catechin probes enabling analysis and imaging of EGCg
Atsushi Yoshida, Yasuo Hirooka, Yusuke Sugata, Mariko Nitta, Tamiko Manabe, Shunsuke Ido, Kouki Murakami, Repon Kumer Saha, Takashi Suzuki, Motohiro Ohshima, Akira Yoshida, Kunihiko Itoh, Kosuke Shimizu, Naoto Oku, Takumi Furuta, Tomohiro Asakawa, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan
Chemical Communications, 47, 6, 1794, 1796, 2011年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - PET imaging of nobiletin based on a practical total synthesis
Tomohiro Asakawa, Aiki Hiza, Miho Nakayama, Makoto Inai, Dai Oyama, Hiroyuki Koide, Kosuke Shimizu, Toshiyuki Wakimoto, Norihiro Harada, Hideo Tsukada, Naoto Oku, Toshiyuki Kan
Chemical Communications, 47, 10, 2868, 2870, 2011年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Proof of the Existence of an Unstable Amino Acid: Pleurocybellaziridine in Pleurocybella porrigens
Toshiyuki Wakimoto, Tomohiro Asakawa, Saeko Akahoshi, Tomohiro Suzuki, Kaoru Nagai, Hirokazu Kawagishi, Toshiyuki Kan
Angewandte Chemie, 123, 5, 1200, 1202, Wiley, 2010年12月23日 - P-62 スギヒラタケ食中毒事件の化学的解明(ポスター発表の部)
鈴木 智大, 藤田 基寛, 天野 裕子, 浅川 倫宏, 赤星 早江子, 脇本 敏幸, 小林 夕香, 森田 達也, 新井 信隆, 長井 薫, 田中 滋康, 平井 浩文, 菅 敏幸, 河岸 洋和
天然有機化合物討論会講演要旨集, 52, 655, 660, 天然有機化合物討論会, 2010年09月01日
日本語, The mushroom Pleurocybela porrigens (Angel's wings in English; Sugihiratake in Japanese) is widespread and common throughout temperate regions of the world. It has been eaten for a lng time all over the world. However, in autumn 2004 in Japan, fifty-five people got poisoned by eating this mushroom, and seventeen peoplel among them died of acute encephalopaty. There had been no report regarding toxocity of the fruiting bodies until the incident. Under these circumstances, we tried to isolate teh principle(s) of the disease. Purification of a glycoprotein showing lethal activity against mouse The mushroom was extracted with water and boiling water. After repeated chromatography of the water-soluble fractions, a glycoprotein was purified. The substance showed lethal toxocity toward mice at a dose of 24mg/kg (i.p.). Purification, characterization, and cDNA cloning of a lectin (PPL) PPL was purified from this mushroom. The results of SDS-PAGE gel filtration and MALDI-TOF-mass of PPL indicated that its molecular mass was 56kDa, and it was composed of four 14kDa subunits with no disulfide bonds. The complete amino acid sequence was determined by amino acid sequencing. The cDNA of PPL was cloned from RNA extracted from the mushroom. The open reading frame of the cDNA of the protein consisted of 411 bp encoding 137 amino acids. Intravenous (i.v.) (50mg/kg) or intraperitoneal (i.p.) (150mg/kg) administration of PPL to mice did not show any toxocity. However, i.v. (9mg/kg) administration of the protein to rats exhibited lethal toxocity. Purification of unusual amino acids showing cytotoxicity against mouse cerebrum glial cells Six amino acid derivatives (1-6) including three novel ones (1-3) were isolated from the mushroom. These compounds were cytotoxic to mouse glial cells. The structural novelty and analogy of the amino acids is such that each acid has the β-hydroxyvaline unit adducted to endogenous molecules, which inspired us to conclude the occurrence of an aziridine-amino acid (7) as the common precursor of the six compounds. We synthesized this compound and proved its occurrence in this mushroom. Compound 7 showed toxocity against rat CG4-16 oligodendrocyte cells; 7 significantly reduced the cell viability at concentrations up to 10μg/ml (87μM). Mechanism of the acute encephalopathy We found that a mixture of the letnal glycoprotein and PPL showed protease activity and disrupted the blood-brain barrier (BBB) in mice. We speculated that compound 7 or its derivatives caused demyelinating symptom after disruption of BBB. Verfication of the hypothesis is now on progress. - 10 クマロイルCoA合成酵素の新規触媒機能と構造解析 : チオエステルからアミドリガーゼ,ペプチド合成酵素への機能拡張(口頭発表の部)
鰐渕 清史, 森 貴裕, 庭野 智子, 張 剛, 脇本 敏幸, 森田 洋行, 阿部 郁朗
天然有機化合物討論会講演要旨集, 52, 55, 60, 天然有機化合物討論会, 2010年09月01日
日本語, 4-Coumareate:coenzyme A ligase (4CL) plays a key role in phenylpropanoid metabilism, providing precursors for a variety of plant secondary metabolites such as flavonoids and lignin. The enzyme catalyzes formation of 4-coumaroyl-CoA by initial activation of 4-coumaric acid with ATP to form an acyl-AMP intermediate, which is followed by thioester bond formation with CoASH and the concomitant release of AMP. The activation of the carboxylate substrate with ATP to form the acyl-AMP intermediate is a common mechanism for other adenylate-forming enzymes, including fatty acyl-CoA synthetase, the adenylation domains of the modular non-ribosomal peptide synthetase, and firefly luciferase (the ANL superfamily enzymes). Here we report that 4CL from Arabiaopsis thaliana (At4CL2) shows remarkable substrate promiscuity and novel catalytic functions. First, it was demonstrated that, in the absence of CoASH, the enzyme catalyzed amide bond forming reactions by condensation of 4-coumaric acid and the amino group fo D- and L- amino acids. Second, the enzyme generated a variety of biologically active amides including homoserine lactones and capsaicin by coupling the corresponding acids and amines. Finally, unexpectedly, structure-based 4CL site-directed mutants, Y253F and Q345A, catalyzed formation of dipeptides from a series of amino acids in the presence of ATP. Thus, the CoA ligase was functionally converted to dipeptide synthetase by the single amino acid substitutions in the substrate binding pocket. - Structural characteristics of green tea catechins for formation of protein carbonyl in human serum albumin
Takeshi Ishii, Taiki Mori, Tatsuya Ichikawa, Maiko Kaku, Koji Kusaka, Yoshinori Uekusa, Mitsugu Akagawa, Yoshiyuki Aihara, Takumi Furuta, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan, Tsutomu Nakayama
Bioorganic and Medicinal Chemistry, 18, 14, 4892, 4896, 2010年07月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Binding affinity of tea catechins for HSA: Characterization by high-performance affinity chromatography with immobilized albumin column
Takeshi Ishii, Kanako Minoda, Min-Jung Bae, Taiki Mori, Yoshinori Uekusa, Tatsuya Ichikawa, Yoshiyuki Aihara, Takumi Furuta, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan, Tsutomu Nakayama
Molecular Nutrition & Food Research, 54, 6, 816, 822, 2010年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Inhibitory Effects of Whisky Congeners on IgE-Mediated Degranulation in Rat Basophilic Leukemia RBL-2H3 Cells and Passive Cutaneous Anaphylaxis Reaction in Mice
Tomohiro Itoh, Mariko Tsukane, Minako Koike, Chizu Nakamura, Kenji Ohguchi, Masafumi Ito, Yukihiro Akao, Sehchi Koshimizu, Yoshinori Nozawa, Toshiyuki Wakimoto, Haruo Nukaya, Yoshihide Suwa
Journal of Agricultural and Food Chemistry, 58, 12, 7149, 7157, 2010年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Modified Julia-Kocienski Reaction Promoted by Means of m-NPT (Nitrophenyltetrazole) Sulfone
Yuki Sakai, Kazutada Ikeuchi, Yuji Yamada, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan
Synlett, 5, 827, 829, 2010年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Solid-Supported Synthesis of Artificial Phospholipids
Takumi Furuta, Hitoshi Onuki, Masayoshi Mochizuki, Mai Ito, Makoto Inai, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan
Synlett, 20, 3373, 3377, 2009年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Structure-activity relationship study on α1 adrenergic receptor antagonists from beer
Toshiyuki Wakimoto, Makoto Nitta, Kana Kasahara, Taketo Chiba, Ye Yiping, Kuniro Tsuji, Toshiyuki Kan, Haruo Nukaya, Masaji Ishiguro, Minako Koike, Yoshiaki Yokoo, Yoshihide Suwa
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19, 20, 5905, 5908, 2009年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - P-18 ウーロン茶中の強力な抗炎症作用成分Chafuroside Aの生成機構(ポスター発表の部)
石田 均司, 脇本 敏幸, 糠谷 東雄
天然有機化合物討論会講演要旨集, 51, 521, 526, 天然有機化合物討論会, 2009年09月01日
日本語, A procedure was developed for quantitative determination of chafuroside A1, a flavone C-glycoside with potent anti-inflammatory activity, and its regioisomer chafuroside B2, as well as isovitexin and vitexin, by selected reaction monitoring liquid chromatography-tandem mass spectrometry analysis. This method was successfully applied to commercial leaves of green tea, houji tea, oolong tea and black tea. High levels of chafuroside A and chafutoside B were found in oolong tea leaves that had been heated at over 140℃. Next, their precursors, prechafuroside A and prechafuroside B, were isolated frommethanol extract of oolong tea leaves prepared from Shizu 7132, Camellia sinensis (L.) O. Kuntze, by partiton with n-butanol and H_2O and chromatography on Diaion SP-825, Sephadex LH-20, and ODS C-18, guided by assay of chafuroside formation. Prechafuroside A and prechafutoside B gave chafuroside A and Chafuroside B, respectively, in good yields when heated at 160℃ for 0.5h. Hydrolysis of prechafuroside A and prechafuroside B with pyridine and dioxane quantitatively afforded isovitexin and vitexin, respectively. Based on these results and physicochemical data (MS, UV and NMR), prechafuroside A and prechafuroside B were concluded to be new flavone C-glycoside sulfates, isovitexin-2"-sulfate 5 and vitexin-2"-sulfate 6, respectively. - Regioselective synthesis of methylated epigallocatechin gallate via nitrobenzenesulfonyl (Ns) protecting group
Yoshiyuki Aihara, Atsusi Yoshida, Takumi Furuta, Toshiyuki Wakimoto, Toshifumi Akizawa, Motomi Konishi, Toshiyuki Kan
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 19, 15, 4171, 4174, 2009年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Quantitation of Chafurosides A and B in Tea Leaves and Isolation of Prechafurosides A and B from Oolong Tea Leaves
Hitoshi Ishida, Toshiyuki Wakimoto, Yukiko Kitao, Shimako Tanaka, Toshio Miyase, Haruo Nukaya
Journal of Agricultural and Food Chemistry, 57, 15, 6779, 6786, 2009年08月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Concise Synthesis of Chafurosides A and B
Takumi Furuta, Miho Nakayama, Hirotaka Suzuki, Hiroko Tajimi, Makoto Inai, Haruo Nukaya, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan
Organic Letters, 11, 11, 2233, 2236, 2009年06月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Stereocontrolled total synthesis of (-)-myriocin
Makoto Inai, Toshihiro Goto, Takumi Furuta, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Kan
Tetrahedron: Asymmetry, 19, 24, 2771, 2773, 2008年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Total Synthesis of (-)-Serotobenine
Yasuaki Koizumi, Hideki Kobayashi, Toshiyuki Wakimoto, Takumi Furuta, Tohru Fukuyama, Toshiyuki Kan
Journal of the American Chemical Society, 130, 50, 16854, +, 2008年12月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Isolation and identification of bioactive principles in beer
Haruo Nukaya, Toshiyuki Wakimoto, Yoshiaki Yokoo, Yoshihide Suwa
Yakugaku Zasshi, 127, 55, 57, 2007年, ［査読有り］
日本語, 研究論文（学術雑誌） - Structural determination of two active compounds that bind to the muscarinic M-3 receptor in beer
Nahoko Yamaji, Yoshiaki Yokoo, Takashi Iwashita, Asuka Nemoto, Minako Koike, Yoshihide Suwa, Toshiyuki Wakimoto, Kuniro Tsuji, Haruo Nukaya
Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 31, 9S, 14S, 2007年01月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Concise total synthesis of flavone C-glycoside having potent anti-inflammatory activity
T Furuta, T Kimura, S Kondo, H Mihara, T Wakimoto, H Nukaya, K Tsuji, K Tanaka
Tetrahedron, 60, 42, 9375, 9379, 2004年10月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Erratum: Crystal structure of the complex between calyculin A and the catalytic subunit of protein phosphatase 1 (Structure (May 2002) 10 (715-724))
Akiko Kita, Akiko Kita, Shigeki Matsunaga, Shigeki Matsunaga, Akira Takai, Akira Takai, Hirotaka Kataiwa, Hirotaka Kataiwa, Toshiyuki Wakimoto, Toshiyuki Wakimoto, Nobuhiro Fusetani, Nobuhiro Fusetani, Minoru Isobe, Minoru Isobe, Kunio Miki, Kunio Miki
Structure, 10, 1149, 2002年08月29日 - Crystal structure of the complex between calyculin A and the catalytic subunit of protein phosphatase 1
A Kita, S Matsunaga, A Takai, H Kataiwa, T Wakimoto, N Fusetani, M Isobe, K Miki
Structure, 10, 5, 715, 724, 2002年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Insight into binding of calyculin A to protein phosphatase 1: Isolation of hemicalyculin A and chemical transformation of calyculin A
Toshiyuki Wakimoto, Shigeki Matsunaga, Akira Takai, Nobuhiro Fusetani
Chemistry and Biology, 9, 3, 309, 319, 2002年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - The solution structures of calyculin A and dephosphonocalyculin A by NMR.
KE Volter, GK Pierens, RJ Quinn, T Wakimoto, S Matsunaga, N Fusetani
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 9, 5, 717, 722, 1999年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Octa- and nonaprenylhydroquinone sulfates, inhibitors of α1,3- fucosyltransferase VII, from an Australian marine sponge Sarcotragus sp.
T. Wakimoto, A. Maruyama, S. Matsunaga, N. Fusetani, K. Shinoda, P. T. Murphy
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 9, 5, 727, 730, 1999年03月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Erratum: Isolation of four new calyculins from the marine sponge Discodermia calyx (Journal of Organic Chemistry (1997) 62 (2640))
S. Matsunaga, T. Wakimoto, N. Fusetani
Journal of Organic Chemistry, 62, 9388, 1997年12月01日, ［査読有り］ - 31 海綿Discodermia calyxに含まれる新規calyculin類の構造研究と活性(口頭発表の部)
松永 茂樹, 脇本 敏幸, 伏谷 伸宏
天然有機化合物討論会講演要旨集, 39, 181, 186, 天然有機化合物討論会, 1997年07月20日
日本語, The calyculins [calyculin A (1)], unique polyketides bearing a variety of functionalities isolated from the Japanese marine sponge Discodermia calyx, exhibit antitumor, smooth muscle contractile, and tumor promotion activities, which are most likely to be attributable to inhibition of protein phosphatases 1 and 2A. Eight known calyculins A(1)-H, which differ in the presence or absence of methyl group on C32 and in the geometry of C2-C3 and C6-C7 double bonds, display similar inhibitory activity against protein phosphatases 2A. Further examination of D. calyx extracts led to isolation of five more calyculin derivatives, calyculin J(2), calyculinamide A(3), calyculinamide F(4), des-N-methyl-calyculin A(5), and dephosphonocalyculin A(6). Structures of 2-6 were assigned on the basis of spectral data and chemical transformation. Calyculin J(2) had a bromine atom and an additional tetrahydrofuran ring. The structure including the absolute stereochemistry has been established by chemical transformation of calyculin A. Calyculinamide A(3) was found to have a terminal amide group instead of the nitrite in 1 by analysis of spectral data. This was further substantiated by hydrolysis of 1. Dephosphonocalyculin A (6) behaved a more polar compound than other calyculins in both normal phase and reversed phase chromatographies. The FAB mass spectrum exhibited an (M+H)^+ ion at m/z929, 80 units smaller than that of calyculin A, whereas the gross structure of 6, which was identical with that of 1 except for the phosphate ester on the C17 oxygen function, was easily assigned on the basis of the COSY, HMQC, and HMBC spectra. The structure including the absolute stereochemistry has been confirmed by chemical transformation of 6 and 1 to a common compound. Compounds 3, 4, 6 showed inhibitory activity against protein phosphatase 2A similar to that of calyculin A. However, IC_<50> values of 2 and 5 were 100 and 150 times higher than that of calyculin A. - Isolation of dephosphonocalyculin A from the marine sponge, Discodermia calyx
S Matsunaga, T Wakimoto, N Fusetani, M Suganuma
Tetrahedron Letters, 38, 21, 3763, 3764, 1997年05月, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌） - Isolation of four new calyculins from the marine sponge Discodermia calyx
S. Matsunaga, T. Wakimoto, N. Fusetani
Journal of Organic Chemistry, 62, 8, 2640, 2642, 1997年, ［査読有り］
英語, 研究論文（学術雑誌）
その他活動・業績
- MyPR 未開拓天然物資源を求めて
脇本敏幸, 有機合成化学協会誌, 77, 72, 74, 2019年, ［査読有り］, ［招待有り］ - ペニシリン結合タンパク質によるペプチド環化
松田研一, 倉永健史, 脇本敏幸, ファルマシア, 55, 650, 654, 2019年, ［査読有り］ - クリルオイルに含まれる抗肥満成分の探索と作用機序解析
海野 雄加, 山本 宙奈, 矢澤 一良, 脇本 敏幸, 斧 康雄, 肥満研究, 23, Suppl., 177, 177, 2017年09月
(一社)日本肥満学会, 日本語 - クリルオイル由来脂溶性成分による抗肥満効果の解明
海野 雄加, 山本 宙奈, 高槻 修人, 矢澤 一良, 脇本 敏幸, 斧 康雄, 日本薬学会年会要旨集, 137年会, 3, 194, 194, 2017年03月
(公社)日本薬学会, 日本語 - 放線菌におけるアミノ基キャリアタンパク質を介して生合成される新規天然化合物の探索・発見とその特異なN-N結合の形成機構に関する研究
松田研一, 松田研一, 富田武郎, 志波優, 兼崎友, 吉川博文, 新家一男, 脇本敏幸, 葛山智久, 西山真, 天然有機化合物討論会講演要旨集(Web), 59th, 2017年 - 糸状菌メロテルペノイドの構造複雑化を担う分子基盤の解明
松田侑大, 岩渕大輝, 脇本敏幸, 森貴裕, 淡川孝義, 阿部郁朗, 天然有機化合物討論会講演要旨集(Web), 57th, 2015年 - 複合培養を用いたStreptomyces属放線菌由来新規二次代謝産物の探索
星野翔太郎, 張驪駻, 淡川孝義, 脇本敏幸, 尾仲宏康, 阿部郁朗, 日本薬学会年会要旨集(CD-ROM), 135th, 2015年 - 複合培養法によるStreptomyces属放線菌由来新規二次代謝産物の探索
星野翔太郎, ZHANG Lihan, 淡川孝義, 脇本敏幸, 尾仲宏康, 阿部郁朗, 日本放線菌学会大会講演要旨集, 30th, 2015年 - 複合培養法によりStreptomyces属放線菌から単離された新規macrolactam類の構造決定
星野翔太郎, 張恵平, 林文晶, 岡田正弘, 脇本敏幸, 尾仲宏康, 阿部郁朗, 日本生薬学会年会講演要旨集, 62nd, 2015年 - 複合培養法を利用したStreptomyces属放線菌からの新規薬用資源探索
星野翔太郎, 岡田正弘, ZHANG Huiping, 林文晶, 脇本敏幸, 尾仲宏康, 阿部郁朗, 食品薬学シンポジウム講演要旨集, 6th, 2015年 - 2S-Ep03 海綿-共生微生物系の化学防御機構(生物工学的手法を活用した海洋環境・生物多様性資源の新規評価軸構築)
脇本 敏幸, 日本生物工学会大会講演要旨集, 67, 266, 266, 2015年
日本生物工学会, 日本語 - カイメンー共生バクテリア系の化学防御機構
脇本敏幸, 阿部郁朗, バイオサイエンスとインダストリー, 73, 49, 51, 2015年 - 海綿動物の化学防御を担う共生菌
江上蓉子, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 細胞工学, 34, 412, 416, 2015年 - メディオマイシン生合成遺伝子の同定
ZHANG L., 伊藤卓也, 脇本敏幸, 淡川孝義, 浅川義範, 阿部郁朗, 日本放線菌学会大会講演要旨集, 29th, 2014年 - メディオマイシン生合成遺伝子の同定
張驪駻, 伊藤卓也, 脇本敏幸, 淡川孝義, 浅川義範, 阿部郁朗, 日本薬学会年会要旨集(CD-ROM), 134th, 2014年 - ミコール酸含有微生物Tsukamurella pulmonisとの複合培養による,放線菌Streptomyces属由来新規生物活性物質の探索
星野翔太郎, LIHAN Z., 淡川孝義, 脇本敏幸, 尾仲宏康, 阿部郁朗, 日本放線菌学会大会講演要旨集, 29th, 2014年 - ミコール酸含有微生物との複合培養による,Streptomyces属放線菌由来新規生物活性物質の探索
星野翔太郎, ZHANG Lihan, 淡川孝義, 脇本敏幸, 尾仲宏康, 阿部郁朗, 天然薬物の開発と応用シンポジウム講演要旨集, 20th, 2014年 - ミコール酸含有微生物との複合培養を用いた,放線菌Streptomyces属由来新規生物活性物質の探索
星野翔太郎, 張驪駻, 淡川孝義, 脇本敏幸, 尾仲宏康, 阿部郁朗, 日本生薬学会年会講演要旨集, 61st, 2014年 - 異種発現系を用いた新規Teleocidin類の生産
星野翔太郎, ZHANG Lihan, 淡川孝義, 伊藤卓也, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 日本農芸化学会大会講演要旨集(Web), 2014, 2014年 - Teleocidin類の生合成機構の解明
森貴裕, 淡川孝義, ZHANG Lihan, 星野翔太郎, 脇本敏幸, 森田洋行, 伊藤卓也, 石川淳, 阿部郁朗, 天然有機化合物討論会講演要旨集(Web), 56th, 2014年 - 糸状菌メロテルペノイドAustinol生合成に関わるスピロ環形成酵素の機能解析
松田侑大, 淡川孝義, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 松田侑大, 淡川孝義, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 日本生薬学会年会講演要旨集, 60th, 2013年 - 糸状菌メロテルペノイドの構造多様性創出機構の解明
松田侑大, 淡川孝義, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 松田侑大, 淡川孝義, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 天然有機化合物討論会講演要旨集(Web), 55th, 2013年 - 異種発現系を利用した糸状菌二次代謝産物合成酵素遺伝子資源の有効活用
淡川孝義, 松田侑大, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 食品薬学シンポジウム講演要旨集, 5th, 2013年 - 糸状菌メロテルペノイド生合成酵素の機能解析
松田侑大, 淡川孝義, 脇本敏幸, 阿部郁朗, 酵素工学研究会講演会講演要旨集, 70th, 2013年 - 糸状菌メロテロペノイドの環化様式制御による物質生産系の構築
松田侑大, 淡川孝義, 伊藤崇敬, 脇本敏幸, 久城哲夫, 藤井勲, 海老塚豊, 阿部郁朗, 生体触媒化学シンポジウム講演要旨集, 16th, 2012年 - Terretonin生合成経路における新規環化機構の解明
淡川孝義, 松田侑大, 伊藤崇敬, 脇本敏幸, 海老塚豊, 阿部郁朗, 久城哲夫, 藤井勲, 日本生薬学会年会講演要旨集, 59th, 2012年 - 糸状菌メロテロペノイドの環化様式制御による物質生産系の構築
淡川孝義, 松田侑大, 伊藤崇敬, 脇本敏幸, 久城哲夫, 藤井勲, 海老塚豊, 阿部郁朗, 酵素工学研究会講演会講演要旨集, 68th, 2012年 - 海洋天然物Calyculin A生合成遺伝子クラスターのクローニング
江上蓉子, 脇本敏幸, 伊藤卓也, 浅川義範, 阿部郁朗, 日本薬学会年会要旨集, 132nd, 2, 2012年 - Calyculin A生合成遺伝子クラスターの探索
脇本敏幸, 脇本敏幸, 江上蓉子, 江上蓉子, 淡川孝義, 淡川孝義, 伊藤卓也, 兼目裕充, 浅川義範, 阿部郁朗, 阿部郁朗, 天然有機化合物討論会講演要旨集(Web), 54th, 2012年 - 植物ポリケタイド合成酵素による生物活性テトラミン酸誘導体の合成
森 貴裕, 脇本 敏幸, 森田 洋行, 阿部 郁朗, バイオサイエンスとインダストリー = Bioscience & industry, 69, 4, 308, 310, 2011年07月01日
バイオインダストリー協会, 日本語 - UCS1025Aの全合成
内田 賢司, 小川 貴大, 安田 吉徳, 三村 啓, 藤本 哲平, 福山 透, 脇本 敏幸, 浅川 倫宏, 濱島 義隆, 菅 敏幸, 反応と合成の進歩シンポジウム 発表要旨概要, 37, 0, 90, 90, 2011年
UCS1025A was isolated from the fungus Acremonium sp. KY4917 in 2000. Due to its potent telomerase inhibitory activity and antimicrobial activity, UCS1025A is expected to be a lead compound for the drug development. The structure of UCS1025A is composed of a pyrrolizidinone (azabicyclo[3.3.0]octanone) skeleton cross-linked by γ-lactone and the hemiaminal at ring juncture. Herein, we will report the total synthesis of optically active UCS1025A which involves new strategies of the construction of pyrrolizidinone skeleton and the stereocontrolled hemiaminal moiety., 日本薬学会化学系薬学部会, 日本語 - SB-203207の全合成
廣岡 康男, 赤尾 祐介, 浅川 倫宏, 川本 諭一郎, 古田 巧, 脇本 敏幸, 福山 透, 菅 敏幸, 反応と合成の進歩シンポジウム 発表要旨概要, 36, 0, 82, 82, 2010年
Recently, researchers in SmithKline Beecham's group isolated SB-203207 (<B>1</B>) from Atreptomyces spesies, which shown to inhibit isoleucyl tRNA synthetase. The significant biologically activity and the complex structure of <B>1</B> has prompted us to investigate its total synthesis. In this symposium, we will report the asynmmetric total synthesis of SB-203207. Our synthesis features a desymmetric C-H insertion reaction for construction of a bicyclo [3,3,0]framework, stereoselective construction of sequential stereocenters, novel conversion from aldehyde to carboxylic acid and nitrile hydrolysis mediated vinylogous urea synthesis., 日本薬学会化学系薬学部会, 日本語 - ウイスキー中のアルドース還元酵素阻害活性成分 血中代謝物の活性
根本 明日香, 諏訪 芳秀, 輿水 精一, 糠谷 東雄, 脇本 敏幸, 原口 博行, 矢部 千尋, 糖尿病, 49, Suppl.1, S307, S307, 2006年04月, ［査読有り］
(一社)日本糖尿病学会, 日本語 - ビールの消化管運動促進作用 活性物質の構造決定
山路 奈保子, 岩下 孝, 横尾 芳明, 根本 明日香, 小池 美奈子, 諏訪 芳秀, 桝屋 浩大, 脇本 敏幸, 辻 邦郎, 糠谷 東雄, アルコールと医学生物学, 25, 135, 139, 2005年09月, ［査読有り］
(株)響文社, 日本語 - ウイスキー中のアルドース還元酵素阻害活性成分
糠谷 東雄, 脇本 敏幸, 根本 明日香, 諏訪 芳秀, 輿水 精一, 原口 博行, 矢部 千尋, 糖尿病, 48, Suppl.2, S90, S90, 2005年04月, ［査読有り］
(一社)日本糖尿病学会, 日本語
書籍等出版物
共同研究・競争的資金等の研究課題
- 甲殻類の繁殖行動を制御する分子基盤：フェロモンとその機能の多様性の解明
科学研究費助成事業
2023年04月01日 - 2027年03月31日
神尾 道也, 脇本 敏幸, 和田 哲, 千葉 晋, 山家 秀信
2023年度は実験設備の整備を含んだ研究全体の準備を行った。クリガニに関しては5月に北海道大学臼尻実験所にて採集を行い、十分な数の脱皮前メスとそれをを抱いたオスの交尾前ガードペア、脱皮後交尾し交尾栓を持ちながら単独で歩行する交尾後メス、そして単独のオスを捕獲した。これらを実験所にて一時飼育しながら採尿を行い、オス尿約300ml、メス尿約1300mlを採取し、求愛フェロモン精製を開始するための十分な試料を得た。この試料を、脱塩装置で処理した。さらに、東京海洋大学品川キャンパスに冷却水槽を増設し、飼育可能数を拡充した。この飼育設備を用いて飼育したオスを用いて、抱卵メス尿の活性試験、NAGLの活性試験を行った。また、交尾済みのメスも品川にて飼育し、産卵、抱卵させ、抱卵メスの尿を採集した。東京農業大学オホーツクキャンパスにも冷却器を備えた飼育施設を設置しクリガニとトゲクリガニ間の種特異性を検証するための行動実験の準備を整えた。
タラバエビ類の研究においては、研究用水槽システムの構築とフェロモンに対する反応を観察するための行動実験の条件検討を行った。
ヤドカリ類においては、行動実験用設備の構築と、それを用いたフェロモン検出のための行動実験の条件検討、フェロモンを用いた個体間の相互作用の観察を行った。
フェロモンの生合成酵素を探索するための基盤として、クリガニの求愛フェロモン産生器官と考えられているメスの触覚腺の摘出法の検討を行った。また、交尾フェロモン放出期間と考えられている鰓周辺の解剖と、分別方法の検討を進めた。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 東京海洋大学, 23K27002 - 予知生合成科学・研究総括班
科学研究費助成事業
2022年06月16日 - 2027年03月31日
葛山 智久, 内山 真伸, 丸山 千登勢, 寺田 透, 渡辺 賢二, 勝山 陽平, 山崎 真巳, 脇本 敏幸, 大栗 博毅, 淡川 孝義, 荘司 長三
日本学術振興会, 学術変革領域研究(A), 東京大学, 22H05119 - 新規ペプチド修飾酵素の機能拡張による大環状複雑骨格の創出
科学研究費助成事業 学術変革領域研究(A)
2022年06月 - 2027年03月
脇本 敏幸, 松田 研一
日本学術振興会, 学術変革領域研究(A), 北海道大学, 22H05128 - 希少微生物株のゲノムマイニングによる天然医薬品資源の探索
科学研究費助成事業
2021年04月01日 - 2024年03月31日
脇本 敏幸
本研究では従来の天然物探索事例の少ない微生物株についてゲノム情報を取得し、ゲノム情報を起点とした新規天然物の探索を実施する。特に放線菌以外の菌株、中でも物質生産に秀でたグラム陰性菌を見出し、重点的に探索を進める。原位置培養方法を駆使して、未培養微生物株を収集するとともに、海綿動物や植物に共生する微生物株を重点的に探索標的とする。環境中より収集した菌株は16S rRNA配列によって系統解析し、放線菌以外で有望な微生物株を選別する。それらのゲノム解析を実施し、二次代謝物の生合成遺伝子を解析する。塩基配列と天然物の構造情報は現時点で完全には一致していないが、多くの代謝経路について経路を担う酵素や責任遺伝子が明らかになってきている。天然物の設計図である生合成遺伝子クラスターがゲノム上になければ、二次代謝産物が生産されることはないことを考えると、生合成遺伝子クラスターの有無は極めて重要な新規天然物探索の指標となる。本研究では新規微生物培養方法や次世代シークエンサーを駆使し、最先端の新規微生物二次代謝産物の探索を展開する。生合成遺伝子クラスターを起点とすることで様々なアドバンテージがある。第１に休眠遺伝子である場合はトランスポゾン変異などを導入して活性化を施すことができる。第２にひとたび新規天然物が得られれば、生合成遺伝子クラスターが紐づいてくるために、生合成経路の解析へ容易に展開できる。新規の二次代謝酵素が見出されれば生体触媒としての応用展開が期待できる。第３に生合成遺伝子クラスターには化合物の生合成経路のみならず、自己耐性機構が含まれている場合があるため、自己耐性機構から該当化合物の作用機序を明らかにすることができる。このように本研究では次世代型の新規天然物探索手法を最大限活用し、これまでにない包括的な探索研究を実施し、新規抗生物質や細胞毒性物質の発見を目指す。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 21H02635 - 生合成リデザイン・国際活動支援班
科学研究費助成事業
2016年06月30日 - 2022年03月31日
阿部 郁朗, 菅 裕明, 濱野 吉十, 南 篤志, 池田 治生, 脇本 敏幸, 渡辺 賢二, 梅野 太輔, 江口 正, 大利 徹, 葛山 智久, 山崎 真巳
本領域では、生合成の設計図を読み解くから、新しい設計図を書く方向に飛躍的な展開を図った。新たに生合成工学や合成生物学の世界最先端の技術基盤を確立することで、生合成システムの合理的再構築による複雑骨格機能分子の革新的創成科学を新たな学術領域として強力に推進した。国際活動支援班では、海外との共同研究を強力に推進するために、海外の優れた研究者を招待して講演会を定期的に開催した。さらに、米国、ドイツ、中国などとの連携と交流を強化する目的で国際シンポジウムを開催した。若手研究者に対する中期的な支援を中心に、海外との共同研究を戦略的に推進した。共同研究成果の多くが優れた共著論文として結実した。
日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 東京大学, 16K21725 - 海洋無脊椎動物由来天然医薬品資源の生合成遺伝子解析と利用
科学研究費助成事業
2018年04月01日 - 2021年03月31日
脇本 敏幸
海綿動物は多種多様な共生微生物を宿す付着性の多細胞動物である。世界中の海に生息し、１万種が現存するといわれる海綿動物からは、これまで２万以上の生理活性物質が単離、報告されてきた。ランダムスクリーニングに由来するため細胞毒性物質の数が多く、pM程度の濃度で強力な細胞毒性を示す化合物も少なくない。一方で、それら海綿由来細胞毒性物質のほとんどは共生微生物によって生産されることが示唆されている。本研究では医薬品資源として有望な海綿由来稀少生理活性物質の生合成遺伝子を探索し、生産菌や生合成経路を解明し、可培養化や異種生産を目指した基礎的知見を得る。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 18H02581 - 難培養微生物を起源とする希少医薬品資源の量産
科学研究費助成事業
2016年06月30日 - 2021年03月31日
脇本 敏幸
海綿動物Discodermia calyxより単離構造決定されたcalyculin Aは、各種がん細胞に対して強力な細胞毒性を示す主要代謝産物である。そのためcalyculin Aを高濃度で含む海綿動物がその毒性に侵されない理由は長年不明であった。本研究成ではcalyculin A生合成における毒性回避機構を明らかにした。低毒性なphosphocalyculin Aを前駆体として生合成すると同時に、活性化酵素であるCalLをペリプラズム領域に発現し、両者の区画化を実現するともに、組織傷害を引き金とした活性化を可能にしている。本研究成果は毒性物質の異種生産系の確立において重要な知見を与える。
日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 北海道大学, 16H06448 - 生合成リデザイン・研究総括班
科学研究費助成事業
2016年06月30日 - 2021年03月31日
阿部 郁朗, 菅 裕明, 梅野 太輔, 葛山 智久, 南 篤志, 渡辺 賢二, 濱野 吉十, 江口 正, 山崎 真巳, 大利 徹, 脇本 敏幸, 池田 治生
本領域では、生合成の「設計図を読み解く」から、「新しい設計図を書く」方向に飛躍的な展開を図った。天然物構造多様性の遺伝子・酵素・反応の視点からの精密解析に基づき、新たに生合成工学や合成生物学の世界最先端の技術基盤を確立することで、生合成システムの合理的再構築による複雑骨格機能分子の革新的創成科学を新たな学術領域として強力に推進した。
総括班では研究計画を円滑に進めるため、研究方針を策定し、個々の計画研究や公募研究推進者の交流、連携、共同研究を積極的に促進する場を提供した。多方面の研究者が得意とする分野で連携、互いに補完しながら共同研究を行い、一つの新たな学問領域を創成した。
日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 東京大学, 16H06442 - 海綿動物由来医薬品資源の生合成研究
科学研究費助成事業
2017年07月26日 - 2019年03月31日
脇本 敏幸, URIA AGUSTINUS
海綿動物は多種多様な共生微生物を宿す付着性の多細胞動物である。世界中の海に生息し、１万種が現存するといわれる海綿動物からは、これまで２万以上の生理活性物質が単離、報告されてきた。ランダムスクリーニングに由来するため細胞毒性物質の数が多く、pM程度の濃度で強力な細胞毒性を示す化合物も少なくない。しかしながら、それらの多くが稀少かつ複雑な構造を有するために、抗がん剤として研究開発がなされた化合物は極めて少ない。一方で、それら海綿由来細胞毒性物質のほとんどは共生微生物によって生産されることが示唆されている。本研究では医薬品資源として有望な海綿由来稀少生理活性物質の生合成遺伝子および生産菌を同定し、可培養化や異種生産を目指した基礎的知見を得る。昨年度より海綿動物から微量成分として見出されたspongistatinの生合成遺伝子の特定を進めてきた。Spongistatinはtrans AT型PKSによる生合成経路が予想される化合物であり、その生合成遺伝子には特徴的な配列を有するketosynthase (KS)が含まれる。したがってKSの縮重プライマーを用いたtrans AT型PKSの探索を重点的に行った。その結果、海綿メタゲノムDNAよりtrans AT型PKSに属するKS配列を得た。さらに海綿メタゲノムライブラリーを構築し、得られたtrans AT型KS配列に基づくスクリーニングを行った。その結果、複数のヒットクローンを得ることに成功した。現在詳細なシークエンス解析を進めている。また、海綿共生微生物の可培養化を目指し、沖縄産海綿Theonella swinhoeiから様々な組成の培地を用いた培養を試みた。その結果、既知微生物と相同性が低い微生物を含む数百種類の微生物を単離した。その中にはPKSやNRPS遺伝子を有する微生物群も数多く含まれており今後さらに物質生産能の検証を進める。
日本学術振興会, 特別研究員奨励費, 北海道大学, 17F17114 - 海綿共生細菌Entotheonella属による多様な生物活性物質生産機構の解明
科学研究費助成事業
2015年04月01日 - 2018年03月31日
脇本 敏幸, 倉永 健史, 江上 蓉子
海洋無脊椎動物の中でもとりわけ海綿動物は天然生物活性物質の宝庫として知られている。海綿動物が保有する多様な生物活性物質の多くは共生微生物によって生産され、化学防御物質として機能すると考えられている。それらの中には強力な生物活性を示し、医薬品のリード化合物として有望視されるものが複数存在する。本研究では海綿共生微生物Entotheonellaが有する物質生産能をさらに詳細に検証するために、様々な種の海綿動物を対象に生合成遺伝子の取得や新規代謝産物の探索を進めることで、Entotheonella属バクテリアの海綿共生細菌としての普遍性や生産菌としての重要性を明らかにすることを目的とした。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 15H03112 - 海綿由来生物活性物質の生合成遺伝子の収集調査と生合成機構の解明
科学研究費助成事業
2014年04月01日 - 2018年03月31日
阿部 郁朗, 脇本 敏幸
太平洋域の海綿を採集調査し、生合成遺伝子を単離、比較検討することにより、その生合成機構を解明し、天然物の構造多様性の起原を探った。また同時に、これら海綿に共通の生産菌が存在する可能性について検証し、物質生産に秀でた共生菌の分布の普遍性を調査した。その結果、太平洋域の海洋生物資源の重要性が示され、今後の医薬品開発に多大な貢献が期待された。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 東京大学, 26303005 - 抗腫瘍活性天然物の活性制御機構の解明
科学研究費助成事業
2015年04月01日 - 2017年03月31日
脇本 敏幸, 江上 蓉子
海洋天然物には極めて低濃度で強力な細胞毒性を示す化合物が見出されており、抗がん剤のリード化合物として期待されている化合物が複数存在する。強力な細胞毒性物質は、それを生産する生物自身においても有害な作用を及ぼす可能性があり、その生合成過程には自らが生産した二次代謝産物の毒性に対する自己耐性機構および活性化機構が潜在的に内在している可能性が高い。しかし、強力な細胞毒性を有する海綿由来天然物において、このような耐性―活性化機構を明らかにした研究例はこれまでほとんどない。そこで、本研究では海綿由来細胞毒性物質の組織傷害応答性の活性化機構を明らかにすることを目的とした。
日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 15K12740 - Calyculin A生合成機構の解析
科学研究費助成事業
2013年04月01日 - 2015年03月31日
脇本 敏幸
本研究では伊豆半島産チョコガタイシカイメンに含まれる細胞毒性物質カリクリンAの生合成経路の解明を目指した。カリクリンAはタンパク質脱リン酸化酵素1および2Aを特異的に阻害し、各種がん細胞に対してpMオーダーで増殖阻害活性を示す。我々はカリクリンAの生合成遺伝子クラスターの探索を進め、チョコガタイシカイメンよりメタゲノムライブラリーを作成、ポリケタイド合成酵素遺伝子に保存性の高い配列を足掛かりとしてスクリーニングを行った。その結果、全長150 kbpに及ぶ長大な生合成遺伝子クラスターの取得に至った。予想通り、本遺伝子クラスターはⅠ型ポリケタイド合成酵素と非リボソーム型ペプチド合成酵素をコードしており、それらのモジュールやドメインの構成はカリクリンAの構造と良い一致を示した。さらに、いくつかの推定修飾酵素について機能解析を試みた。遺伝子クラスター上流には３つのリン酸基転移酵素がコードされており、それらを大腸菌において異種発現し、酵素反応を試みた。その結果、３つのうち１つ（CalQ）がカリクリンAを基質として受け入れ、二リン酸化体を生成することを明らかにした。このことには海綿メタゲノムより同定した遺伝子クラスターがカリクリンA生合成遺伝子であることを支持している。カリクリンAの二リン酸体の生物活性を調べたところ、細胞毒性は1,000倍、PP2A阻害活性は20倍と著しく減弱しており、カリクリンAのプロドラッグ体であることが示唆された。したがって、カリクリン生合成における最終産物はカリクリンAではなく、本研究で見出されたホスホカリクリンAであることが明らかとなった。
日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 東京大学, 25108705 - 海綿二次代謝産物生産を担う共生微生物の同定とゲノム解析
科学研究費助成事業
2013年04月01日 - 2015年03月31日
脇本 敏幸
本研究では伊豆半島、伊豆諸島沿岸に生息するTheonellidae科の海綿類、特にDiscodermia属およびTheonella属について二次代謝産物の生産を担う共生微生物を特定し、そのゲノム解析を試みた。Theonellidae科の仲間には多様な生物活性物質が含まれており、それらの生産菌を明らかにすることは未利用医薬品資源の供給方法の確立にも繋がる。今回Theonellidae科の３種の海綿動物を対象として解析を進めた結果、すべてにおいて、Entotheonella属の共生微生物が物質生産を担っていることが明らかとなり、多様な海綿由来生物活性物質の生産機構の解析へ向け、重要な糸口を得た。
日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 東京大学, 25560399 - 二次代謝酵素の機能制御と物質生産
科学研究費助成事業
2011年04月01日 - 2015年03月31日
阿部 郁朗, 脇本 敏幸, 淡川 孝義, 松田 侑大, 森田 洋行, 杉尾 成俊, 野口 博司, 久城 哲夫
ポリケタイド合成酵素やクマロイルCoAリガーゼなど、天然物の生合成に関わる二次代謝酵素の中には、極めて寛容な基質特異性と潜在的触媒能力を有するものがあり、人為的な機能制御と分子多様性創出の格好のモデルとなりうる。本研究では、Ｘ線結晶構造解析を基盤として、タンパク工学の手法を駆使することにより、さらなる酵素触媒機能の拡張に成功した。また、人工基質を作用させることなどにより、一連の新規超天然型天然物を創出した。加えて、カリクリン、テレオシジン、アンチマイシンなど、一連の複雑骨格生物活性二次代謝産物の生合成遺伝子クラスターのクローニングと生合成マシナリーの詳細の解明に成功した。
日本学術振興会, 基盤研究(A), 東京大学, 23241068 - メロテルペノイド生合成アセンブリーラインの解明と制御
科学研究費助成事業
2010年04月01日 - 2015年03月31日
阿部 郁朗, 松田 侑大, 脇本 敏幸, 淡川 孝義, 森田 洋行
医薬資源として重要なメロテルペノイドは、テルペノイドとポリケタイドの構造を併せ持つ、ハイブリッド型化合物である。我々はピリピロペンA、テレトニン、アンジトミン、アンドラスチンなど、数種の糸状菌由来生物活性メロテルペノイドの生合成遺伝子クラスターを同定し、麹菌を宿主として、遺伝子異種発現・物質生産系を構築した。また、これら生合成アセンブリーラインに、メロテルペノイドの構造多様性を生み出す、新規膜結合性環化酵素や多機能型酸化酵素など、興味深い化学反応を触媒する一連のユニークな酵素群を見出し、その反応機構を明らかにした。
日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 東京大学, 22108004 - カリクリンAに基づく選択的タンパク質脱リン酸化酵素阻害物質の創製
科学研究費助成事業
2011年 - 2012年
脇本 敏幸
海洋天然物には極めて低濃度で強力な細胞毒性物質がこれまで多数報告されてきている。それらは細胞内あるいは細胞膜上に存在する標的分子を極めて選択的に認識し、細胞を死に至らしめる。このような特異的な機能は生化学研究において極めて重要なツールとなってきている。そこで本研究ではタンパク質脱リン酸化酵素阻害剤として利用されている海綿二次代謝産物であるカリクリンAの高機能化を目指した。カリクリンAの生物活性発現に必要な部分構造に関する知見をもとに、ライブラリー構築へ向けた検討、ならびに蛍光プローブの創製を行った。
日本学術振興会, 若手研究(B), 東京大学, 23710250 - アジア・太平洋海域における有用海洋生物資源調査
科学研究費助成事業
2009年 - 2011年
中尾 洋一, 堀 寛治, 酒井 隆一, 伏谷 伸宏, 松岡 俊二, 福沢 世傑, 脇本 敏幸, 藤田 雅紀, 高田 健太郎
ミクロネシア、ヴェトナム、およびインドネシアの3か国で海洋生物の採集を行い、合計515検体のサンプル採集が達成できた。これらのサンプルをもとに、可能な範囲で混合抽出物、共生微生物、遺伝子を取り出し、それぞれのライブラリーとして保存した。現在、本ライブラリーをもとに有用生物活性および活性本体のデータベース化を行っている。また、調査活動を通じて現地の研究機関との強固な共同研究体制も築くことができた。
日本学術振興会, 基盤研究(B), 早稲田大学, 21404010 - 天然由来の微量抗酸化活性脂質(フラン脂肪酸)の薬理作用の解明
科学研究費助成事業
2007年 - 2009年
脇本 敏幸
天然に広く存在する微量抗酸化活性脂質であるフラン脂肪酸の単離および検出方法を確立し、これまでにその存在が報告されてこなかったミドリイガイにフラン脂肪酸が含まれていることを明らかにした。その生物活性を明らかにするために、ラット関節炎モデルに対する抗炎症活性を評価したところ、EPAよりも強力な抗炎症活性を示した。本研究によってフラン脂肪酸のin vivoでの生物活性を初めて明らかにすることができた。
日本学術振興会, 若手研究(B), 静岡県立大学, 19780162
