Research Themes

• Non-equilibrium Chemical Systems for Spatiotemporal Control with Bifunctional Organocatalysts
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  01 Apr. 2023 - 31 Mar. 2026
  浅野 圭佑
  シクロオクテン触媒の活性が置換基により制御可能なことを見いだし、既に報告した触媒（ACIE 2018, 57, 13863）と比較してもさらに高活性な二官能性シクロオクテン触媒を開発した。また、この触媒によるフェノールの臭素化反応を開発し、チロシン側鎖の臭素化にも利用できることを見いだした。さらに、速度論実験や対照実験により反応機構について研究し、二官能性触媒が反応剤を多点活性化し、反応を時空間制御するために好適な速度論を持つことを明らかにした。これに基づき、二官能性シクロオクテン触媒に光分解性保護基を付けることで、光照射により系内で活性化できる光駆動触媒を開発した。光化学的性質は光分解性保護基に依存する特徴を活かして、可視光で駆動できる触媒も開発した。また、これらの触媒をさらに高機能化するために、シクロオクテン誘導体のライブラリを拡張できる合成法を開発した。置換シクロオクテンの合成法は古典的手法から全く更新されていなかったが、上記の通り置換基が触媒機能に大きく影響するため、様々な置換基をオレフィン部位に効率よく導入し、既存法では合成できなかったシクロオクテン誘導体を得られる手法として、クロスカップリング反応を利用した合成法を開発した。本手法で合成したシクロオクテン誘導体から新たな高活性触媒も開発した。
  さらに、触媒開発だけではなく、生理的条件（水系溶媒、反応温度37 ℃）にてバックグラウンド反応は起こさないが、触媒があれば速やかに反応する生体適合型臭素化剤も独自に開発した。この反応剤は光駆動シクロオクテン触媒により上記と同様の反応機構で活性化できる。また、この臭素化剤は光照射により励起でき、色素分子を光触媒として利用する触媒系も開発した。現在は、開発したシクロオクテン触媒系と色素触媒系を複合した生体分子標識法の開発をさらに進めている。
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (B), Hokkaido University, 23K26646
• Light-Gated Relay Catalysis to Chemically Identify Glycan-Protein Interactions
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  23 Aug. 2021 - 31 Mar. 2024
  浅野 圭佑
  独自に開発したシクロオクテン触媒に関するこれまでの実績（ACIE 2018, 57, 13863）を基盤に、シクロオクテン触媒によるチロシンの求電子的ハロゲン化反応を開発した。特に、実験と計算による反応機構解析を通して触媒活性の詳細を理解することで、シクロオクテン触媒の活性が置換基により制御可能なことを見いだし、既に報告したシクロオクテン触媒と比較してもさらに劇的に高活性になった二官能性シクロオクテン触媒を開発した。また、この二官能性シクロオクテン触媒の活性が置換基を保護することで抑制できることも見いだした。そこでこれ利用して、光分解性保護基を付けることで光照射により活性をオフ/オン制御できる光駆動触媒を開発した。本触媒は、本研究で目指している生体分子標識に必要な反応の時空間制御に利用可能である。さらに、触媒開発だけではなく、生理的条件（水系溶媒、反応温度37 ℃）にてバックグランド反応は起こさないが、シクロオクテン触媒存在下では速やかに反応する生体適合ハロゲン化剤も独自に開発した。
  これらの研究成果に関しては学会にて既に発表を行った。
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B), Kyoto University, 21H05076
• Regulation of membrane dynamics by glycan chemical knock-in
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  23 Aug. 2021 - 31 Mar. 2024
  生長 幸之助, 堀 雄一郎, 真鍋 良幸, 浅野 圭佑, 上田 善弘
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Transformative Research Areas (B), 21H05073
• Asymmetric Construction of Tetrasubstituted Chiral Carbons Integrating Functional Groups
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  01 Apr. 2020 - 31 Mar. 2023
  浅野 圭佑
  本研究では、申請者がこれまでに確立してきた有機触媒による穏和な活性化法を利用する反応技術を基盤に、中性に近い多点認識型不斉反応場を設計することで、酵素触媒に頼らず高い一般性で官能基集積型四置換炭素を不斉構築する反応の実現を目指している。穏和な水素結合により基質を多点で活性化する二官能性有機触媒やキラル二点Lewis塩基触媒とケイ素がつくる不斉反応場を利用して、触媒による基質の多点認識により高いエナンチオ選択性を実現しながら目的の生成物を高収率で得るための高効率触媒を設計・開発した。
  まず、二官能性有機触媒による複素環形成を経由する四置換不斉炭素の構築について研究を進めた。2020年度に開発したシアノヒドリンの動的速度論的分割を伴う環化反応やgem-ジオールの非対称化伴う環化反応により四置換不斉炭素を持つ光学活性テトラヒドロピラン環を構築する反応からさらに展開し、ケトンから系内で生成するエノールが求核剤になる不斉分子内オキシマイケル付加反応も開発した。この生成物は糖類縁体の不斉合成中間体になり、変換により四置換不斉炭素を構築できた。
  また、多点認識型触媒による多官能性ケトンの官能基・エナンチオ選択的シアノ化反応の研究もさらに進めた。アシルシラン・オルトキノンモノアセタールの不斉シアノ化反応、およびカルボニル化合物のトリハロメチル化反応を開発した。いずれの触媒系も、様々な官能基を有する基質からでも副反応を起こさず目的の高エナンチオ選択的反応を実現し、官能基集積型四置換不斉炭素の構築につながった。また、アシルシランのシアノ化反応の生成物（アシルシランシアノヒドリン）は不安定なため、導入したシアノ基をさらに変換することが不可能だったが、アシルシランシアノヒドリンを保護する触媒反応を独自に開発し、この問題を解決した。
  これらの研究成果に関しては論文および学会にて既に発表を行った。
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research (C), Kyoto University, 20K05491
• Catalytic Stereoselectivity Control of Rapid Reactions
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  01 Apr. 2018 - 31 Mar. 2021
  Asano Keisuke
  Mild activations by bifunctional organocatalysts allowed for asymmetric cyclizations involving simultaneous construction of multiple stereogenic centers including tetrasubstituted chiral carbons. This method is useful for the short-step synthesis of bioactive compounds. In addition, organocatalysts for halolactonization and chiral ligands for metal catalysts were developed using the strained olefins of trans-cyclooctene derivatives, which demonstrated the potential for controlling the reactivity and stereoselectivity of carbanions generated from organohalides
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Early-Career Scientists, Kyoto University, 18K14214
• 水素結合ネットワークに基づく精密環化反応場の設計
  科学研究費助成事業
  01 Apr. 2018 - 31 Mar. 2020
  浅野 圭佑
  一度の反応で複数の不斉炭素を一挙に構築しながら複雑な有機骨格をつくり上げる有機合成手法は、機能性分子合成の短工程化に直結するため重要である。特に、高難度な四置換不斉炭素の構築を伴う分子変換は効果的である。我々は、水素結合による穏和な活性化をもたらす触媒活性部位を分子骨格に複数配置した有機触媒を設計することで、触媒による多点活性化に必然性を与え、分子内環化反応に効果的な不斉環境を提供する触媒的手法を開発してきた。本研究では、この手法を発展させ、四置換不斉炭素を含む複数の不斉炭素を持つ複素環化合物を一段階で高立体選択的に合成する触媒反応の開発に取り組んだ。その中で今年度は、以下に述べるような精密環化反応を開発した。また、同様の多点認識型触媒作用を利用した軸不斉構築反応も開発した。
  ケトンから可逆的に発生させたシアノヒドリンの動的速度論的分割により、四置換不斉炭素を構築しながら環形成する反応により、縮環骨格橋頭位の連続四置換不斉炭素を含む複数の不斉炭素を一挙に構築しながら、生物活性化合物にしばしば含まれるオキサデカリン誘導体を高立体選択的に合成する手法を見いだした。置換基の種類に応じてシスオキサデカリン骨格・トランスオキサデカリン骨格をそれぞれ選択的に構築でき、その選択性は触媒により制御されていることも明らかにした。これらの結果は立体分岐型合成反応の実現につながる重要な知見を与えている。また、gem-ジオールの非対称化を経由する環化によりテトラヒドロピラン環にヘミケタール炭素を不斉構築する反応も開発した。この反応にシランジオールの非対称化を利用することで不斉ケイ素中心を構築することもできた。
  日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 京都大学, 18H04258
• Development of precise synthetic reaction by reaction integration using a dissipative structure system
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  29 Jun. 2015 - 31 Mar. 2020
  MATSUBARA SEIJIRO
  A middle-sized molecule is effective in inhibiting protein-protein interactions, which cause various diseases; it should have hydrophobic groups to extend in at least three directions in order to interact with protein surface in a wide range. Therefore, we paid attention to three kinds of molecules, those are a molecule with multiple chiral centers, an axial chiral molecule, and an asymmetric cubic molecule, were synthesized very efficiently by the reaction integration method. To achieve this goal, we also investigated the flow method, which means a dissipative structure, but the tandem reaction in which the reactive species were automatically controlled was effective.
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas (Research in a proposed research area), Kyoto University, 15H05845
• Creation of Innovative Organocatalysts Utilizing Unique Properties of Unsaturated Medium-size Rings
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  01 Apr. 2016 - 31 Mar. 2018
  Asano Keisuke
  The creation of molecular catalysts bearing novel core frameworks offers new systems for organic reactions, and it will advance manufacturing technologies. In this study, we developed organocatalysts utilizing planar chiral medium-size ring structures bearing an olefin and a chiral platform including the olefin, as olefins have hardly been utilized for functional groups for catalysis.
  Using trans-cyclooctene catalysts, which were newly synthesized, halogenations of alkenes were investigated; high catalytic activity and large substituent effects, which are important for additional design of the catalysts, were observed. In addition, the hydrophobicity of the hydrocarbon organocatalysts could be applied to phase-transfer catalysis. Furthermore, they were also useful as asymmetric ligands for transition metal catalysts, affording high enantioselectivity.
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research, Kyoto University, 16K13994
• Creation of Novel Asymmetric Catalytic Processes by Biomimetic Multifunctional Molecular Catalysts
  Grants-in-Aid for Scientific Research
  30 Aug. 2013 - 31 Mar. 2015
  ASANO Keisuke
  Utilizing α,β-unsaturated acylammonium intermediates generated from carboxylic acid derivatives and tertiary amine catalysts, we accomplished the facile asymmetric syntheses of heterocyclic compounds through the enantioselective introduction of a sulfur atom at the β-position of carboxylic acid derivatives via sulfa-Michael addition. This method enabled the catalytic enantioselective syntheses of β-mercaptolactones and 1,5-benzothiazepines. These heterocycles are highly important as candidates of pharmaceutical agents, and this research can be expected to contribute to the field of drug discovery.
  Japan Society for the Promotion of Science, Grant-in-Aid for Research Activity Start-up, Kyoto University, 25888012
• 両親媒性有機分子を触媒的に用いる効率的水中有機反応の開発
  科学研究費助成事業
  2010 - 2011
  浅野 圭佑
  昨年度、アミン触媒による水中反応の検討を行う中できっかけを見いだした二官能性アミノチオウレア触媒による分子内ヘテロマイケル付加反応を利用した不斉複素環合成法に関して今年度さらに検討を進めた。
  ヘテロ原子によるα,β-不飽和カルボニル化合物へのマイケル付加反応は有用な炭素-ヘテロ原子結合形成反応であり、これを分子内反応として行えば簡便にキラルな複素環化合物を合成することができる。しかしその不斉反応は、適切な不斉環境の構築が困難なことや分子内過程が迅速であることなどから容易ではなく、特に触媒的に行うことは難しい。今回、この課題に対して同一分子内にアミノ基とチオウレア基を持つ二官能性有機分子触媒を用いることが有効であることを見いだした。二官能性触媒による多点での認識は環化過程における不斉誘導に効果的であり、また両触媒活性点でともに穏和な性質の水素結合を活用したことにより迅速な分子内反応においてもその多点認識を維持しやすかったものと思われる。
  検討の結果、シンコナアルカロイドから誘導した二官能性アミノチオウレア触媒を用い、ε位またはδ位に求核性ヘテロ原子を有する様々なα,β-不飽和カルボニル化合物から分子内ヘテロマイケル付加反応を行うと、高エナンチオ選択的に反応が進行し、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、1,3-ジオキソラン、スピロアセタール、インドリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノンといった含酸素及び含窒素複素環化合物の触媒的不斉合成が行えることを見いだした。これらは天然物や生理活性物質をはじめ様々な化合物に見られる重要な部分骨格であり、本手法が合成化学分野にもたらす貢献度は大きい。また、本手法は単純な分子内環化のみではなく形或的環化付加反応にも展開できるなど強力なものであり、今後さらなる発展が期待できる点でも意義深い。さらに、複素環合成のみではなく、生成物の変換により幅広い光学活性化合物の合成にも繋がることを示しており、不斉合成法としての有用性は大変高い。
  日本学術振興会, 特別研究員奨励費, 京都大学, 10J04974