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髙岡　晃教 (タカオカ　アキノリ)

遺伝子病制御研究所　病因研究部門教授

研究者基本情報

■ 学位
  • 博士（医学）, 札幌医科大学
■ URL
researchmap URLホームページURL■ ID 各種
J-Global ID■ 研究キーワード・分野
研究分野
  • ライフサイエンス, 免疫学
  • ライフサイエンス, 医化学
■ 担当教育組織

経歴

■ 経歴
経歴
  • 2017年10月 - 現在
    北海道大学, 遺伝子病制御研究所, 動物施設長
  • 2007年05月 - 現在
    北海道大学 遺伝子病制御研究所 分子生体防御分野 教授, Institute for Genetic Medicine
  • 2012年04月 - 2016年03月
    北海道大学 遺伝子病制御研究所所長, Institute for Genetic Medicine
  • 2009年07月 - 2012年03月
    北海道大学 遺伝子病制御研究所附属感染癌研究センター長（併任）, Institute for Genetic Medicine
  • 2002年 - 2007年
    東京大学医学部免疫学講座 講師
  • 2002年 - 2007年
    Lecturer
  • 2007年
    - Professor
  • 2000年 - 2002年
    東京大学医学部免疫学講座 助手
  • 2000年 - 2002年
    Research Associate
  • 1997年 - 2000年
    東京大学医学部免疫学講座 日本学術振興会研究員（リサーチ・アソシエイト）
  • 1997年 - 2000年
    Research associate of the Japan Society for the Promotion of Science
  • 1996年 - 1997年
    東京大学医学部免疫学講座 研究員
  • 1996年 - 1997年
    Researcher
学歴
  • 1996年, 札幌医科大学大学院, 医学研究科, 内科学, 日本国
  • 1996年, 札幌医科大学, Graduate School, Division of Medicine
  • 1992年, 札幌医科大学, 医学部, 日本国
  • 1992年, 札幌医科大学, Faculty of Medicine
委員歴
  • 2014年04月 - 現在
    日本がん免疫学会, 理事, 学協会
  • 2014年01月 - 現在
    日本癌学会, 評議員, 学協会
  • 2013年06月 - 現在
    秋山記念生命科学振興財団, 評議員, 学協会
  • 2013年04月 - 2015年03月
    北海道医学会, 評議員, 学協会
  • 2007年
    日本免疫学会, 評議員, 学協会
学内役職歴
  • 遺伝子病制御研究所長, 2014年4月1日 - 2016年3月31日
  • 遺伝子病制御研究所附属動物実験施設長, 2017年11月1日 - 2018年3月31日
  • 遺伝子病制御研究所附属動物実験施設長, 2018年4月1日 - 2020年3月31日
  • 遺伝子病制御研究所附属動物実験施設長, 2020年4月1日 - 2022年3月31日
  • 教育研究評議会評議員, 2014年4月1日 - 2016年3月31日

研究活動情報

■ 受賞
  • 2015年03月, 北海道大学 研究総長賞（優秀賞）
    髙岡 晃教
  • 2014年03月, 北海道大学, 教育総長賞
    髙岡 晃教
  • 2013年03月, 北海道大学 研究総長賞
    髙岡 晃教
  • 2011年, 医学研究奨励賞 (日本医師会:日本)
    髙岡 晃教
  • 2005年, 三菱化学奨励賞 (分子生物学会:日本)
    日本国
  • 2003年, Milstein Young Investigator Award (インターフェロン・サイトカイン学会:オーストラリア）
  • 2003年, 高松宮妃癌研究基金研究助成国際
    日本国
  • 2001年, 奨励賞 (日本癌学会:日本)
    日本国
  • 2000年, Young Investigator Award; 1st prize (国際サイトカイン学会:オランダ)
■ 論文
  • 17β-Estradiol (E2) Activates Matrix Mineralization through Genomic/Nongenomic Pathways in MC3T3-E1 Cells
    Hiraku Suzuki; Yuki Fujiwara; Winda Ariyani; Izuki Amano; Sumiyasu Ishii; Ayane Kate Ninomiya; Seiichi Sato; Akinori Takaoka; Noriyuki Koibuchi
    International Journal of Molecular Sciences, 2024年04月26日, ［査読有り］
    研究論文（学術雑誌）
  • Augmented interferon regulatory factor 7 axis in whole tumor cell vaccines prevents tumor recurrence by inducing interferon gamma-secreting B cells
    Nabeel Kajihara; Yoshino Tanaka; Riko Takeuchi; Takuto Kobayashi; Masafumi Tanji; Tsukasa Ataka; Shiho Nakano; Taisho Yamada; Akinori Takaoka; Yoshinori Hasegawa; Ken-Ichiro Seino; Haruka Wada
    OncoImmunology, 12, 1, Informa UK Limited, 2023年05月22日
    研究論文（学術雑誌）
  • Innate immune recognition against SARS-CoV-2
    Taisho Yamada; Akinori Takaoka
    Inflammation and Regeneration, 43, 1, Springer Science and Business Media LLC, 2023年01月26日
    研究論文（学術雑誌）, Abstract

    Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) is the causative virus of pandemic acute respiratory disease called coronavirus disease 2019 (COVID-19). Most of the infected individuals have asymptomatic or mild symptoms, but some patients show severe and critical systemic inflammation including tissue damage and multi-organ failures. Immune responses to the pathogen determine clinical course. In general, the activation of innate immune responses is mediated by host pattern-recognition receptors (PRRs) that recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) as well as host damage-associated molecular patterns (DAMPs), which results in the activation of the downstream gene induction programs of types I and III interferons (IFNs) and proinflammatory cytokines for inducing antiviral activity. However, the excessive activation of these responses may lead to deleterious inflammation. Here, we review the recent advances in our understanding of innate immune responses to SARS-CoV-2 infection, particularly in terms of innate recognition and the subsequent inflammation underlying COVID-19 immunopathology.
  • Essential role of Rnd1 in innate immunity during viral and bacterial infections.
    Akhilesh Kumar; Shalabh Mishra; Ashish Kumar; Ashwin Ashok Raut; Seiichi Sato; Akinori Takaoka; Himanshu Kumar
    Cell death & disease, 13, 6, 520, 520, 2022年06月02日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Intracellular and cell surface pattern-recognition receptors (PRRs) are an essential part of innate immune recognition and host defense. Here, we have compared the innate immune responses between humans and bats to identify a novel membrane-associated protein, Rnd1, which defends against viral and bacterial infection in an interferon-independent manner. Rnd1 belongs to the Rho GTPase family, but unlike other small GTPase members, it is constitutively active. We show that Rnd1 is induced by pro-inflammatory cytokines during viral and bacterial infections and provides protection against these pathogens through two distinct mechanisms. Rnd1 counteracts intracellular calcium fluctuations by inhibiting RhoA activation, thereby inhibiting virus internalisation. On the other hand, Rnd1 also facilitates pro-inflammatory cytokines IL-6 and TNF-α through Plxnb1, which are highly effective against intracellular bacterial infections. These data provide a novel Rnd1-mediated innate defense against viral and bacterial infections.
  • Mindfulness intervention improves cognitive function in older adults by enhancing the level of miRNA-29c in neuron-derived extracellular vesicles
    Shin Hashizume; Masako Nakano; Kenta Kubota; Seiichi Sato; Nobuaki Himuro; Eiji Kobayashi; Akinori Takaoka; Mineko Fujimiya
    Scientific Reports, 11, 1, 21848, 21848, Springer Science and Business Media LLC, 2021年12月, ［査読有り］, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, AbstractAlthough mindfulness-based stress reduction (MBSR) improves cognitive function, the mechanism is not clear. In this study, people aged 65 years and older were recruited from elderly communities in Chitose City, Japan, and assigned to a non-MBSR group or a MBSR group. Before and after the intervention, the Japanese version of the Montreal Cognitive Assessment (MoCA-J) was administered, and blood samples were collected. Then, neuron-derived extracellular vesicles (NDEVs) were isolated from blood samples, and microRNAs, as well as the target mRNAs, were evaluated in NDEVs. A linear mixed model analysis showed significant effects of the MBSR x time interaction on the MoCA-J scores, the expression of miRNA(miR)-29c, DNA methyltransferase 3 alpha (DNMT3A), and DNMT3B in NDEVs. These results indicate that MBSR can improve cognitive function by increasing the expression of miR-29c and decreasing the expression of DNMT3A, as well as DNMT3B, in neurons. It was also found that intracerebroventricular injection of miR-29c mimic into 5xFAD mice prevented cognitive decline, as well as neuronal loss in the subiculum area, by down-regulating Dnmt3a  and Dnmt3b  in the hippocampus. The present study suggests that MBSR can prevent neuronal loss and cognitive impairment by increasing the neuronal expression of miR-29c.
  • Dual Effect of Organogermanium Compound THGP on RIG-I-Mediated Viral Sensing and Viral Replication during Influenza a Virus Infection
    Sunanda Baidya; Yoko Nishimoto; Seiichi Sato; Yasuhiro Shimada; Nozomi Sakurai; Hirotaka Nonaka; Koki Noguchi; Mizuki Kido; Satoshi Tadano; Kozo Ishikawa; Kai Li; Aoi Okubo; Taisho Yamada; Yasuko Orba; Michihito Sasaki; Hirofumi Sawa; Hiroko Miyamoto; Ayato Takada; Takashi Nakamura; Akinori Takaoka
    Viruses, 13, 9, 1674, 1674, MDPI AG, 2021年08月24日
    研究論文（学術雑誌）, The interaction of viral nucleic acid with protein factors is a crucial process for initiating viral polymerase-mediated viral genome replication while activating pattern recognition receptor (PRR)-mediated innate immune responses. It has previously been reported that a hydrolysate of Ge-132, 3-(trihydroxygermyl) propanoic acid (THGP), shows a modulatory effect on microbial infections, inflammation, and immune responses. However, the detailed mechanism by which THGP can modify these processes during viral infections remained unknown. Here, we show that THGP can specifically downregulate type I interferon (IFN) production in response to stimulation with a cytosolic RNA sensor RIG-I ligand 5′-triphosphate RNA (3pRNA) but not double-stranded RNA, DNA, or lipopolysaccharide. Consistently, treatment with THGP resulted in the dose-dependent suppression of type I IFN induction upon infections with influenza virus (IAV) and vesicular stomatitis virus, which are known to be mainly sensed by RIG-I. Mechanistically, THGP directly binds to the 5′-triphosphate moiety of viral RNA and competes with RIG-I-mediated recognition. Furthermore, we found that THGP can directly counteract the replication of IAV but not EMCV (encephalitismyocarditis virus), by inhibiting the interaction of viral polymerase with RNA genome. Finally, IAV RNA levels were significantly reduced in the lung tissues of THGP-treated mice when compared with untreated mice. These results suggest a possible therapeutic implication of THGP and show direct antiviral action, together with the suppressive activity of innate inflammation.
  • RIG-I triggers a signaling-abortive anti-SARS-CoV-2 defense in human lung cells
    Taisho Yamada; Seiichi Sato; Yuki Sotoyama; Yasuko Orba; Hirofumi Sawa; Hajime Yamauchi; Michihito Sasaki; Akinori Takaoka
    Nature Immunology, 22, 7, 820, 828, Springer Science and Business Media LLC, 2021年07月
    研究論文（学術雑誌）
  • Immunological modulators
    Akinori Takaoka; Seiichi Sato; Taisho Yamada
    Handbook of Hormones, 435, 435, Elsevier, 2021年
    論文集(書籍)内論文
  • Interleukins
    Seiichi Sato; Akinori Takaoka
    Handbook of Hormones, 437, 439, Elsevier, 2021年
    論文集(書籍)内論文
  • Regulation of an adaptor protein STING by Hsp90β to enhance innate immune responses against microbial infections.
    Seiichi Sato; Kai Li; Nozomi Sakurai; Mei Hashizume; Sunanda Baidya; Hirotaka Nonaka; Koki Noguchi; Kozo Ishikawa; Chikashi Obuse; Akinori Takaoka
    Cellular immunology, 356, 104188, 104188, 2020年07月28日, ［査読有り］, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Stimulator of interferon genes (STING) plays important roles in the DNA-mediated innate immune responses. However, the regulatory mechanism of STING in terms of stabilization is not fully understood. Here, we identified the chaperone protein Hsp90s as novel STING interacting proteins. Treatment with an Hsp90 inhibitor 17-AAG and knockdown of Hsp90β but not Hsp90α reduced STING at protein level, resulted in the suppression of IFN induction in response to stimulation with cGAMP, and infections with HSV-1 and Listeria monocytogenes. Collectively, our results suggest that the control of STING protein by Hsp90β is a critical biological process in the DNA sensing pathways.
  • Immunosenescence: The forefront of infection and trophic control
    Mitsuo Maruyama; Akihiko Sakamoto; Yuji Morita; Akinori Takaoka
    Yakugaku Zasshi, 140, 3, 391, 393, Pharmaceutical Society of Japan, 2020年03月01日
    日本語, 研究論文（国際会議プロシーディングス）
  • Disinfectant potential in inactivation of epidemic keratoconjunctivitis-related adenoviruses by potassium peroxymonosulfate.
    Mei Hashizume; Koki Aoki; Shigeaki Ohno; Nobuyoshi Kitaichi; Nobuyo Yawata; Gabriel Gonzalez; Hirotaka Nonaka; Seiichi Sato; Akinori Takaoka
    European journal of ophthalmology, 31, 2, 1120672119891408, 1120672119891408, 2019年12月09日, ［査読有り］, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, PURPOSE: The aim of this study was to test the antiviral effectivity of potassium peroxymonosulfate (RUBYSTA®, KYORIN) against five epidemic keratoconjunctivitis-related types of Human adenovirus D in vitro. METHODS: Five types of Human adenovirus D (8, 37, 53, 54 and 56) were incubated with 1% potassium peroxymonosulfate, 0.1% sodium hypochlorite (NaClO) or alcohol-based disinfectant for 30 s or 1 min. These solutions were subjected to measurements of viral titres by infection assays in A549 cells. At day 6 post-infection, both, supernatants and cells, were collected and the viral genome was assessed by real-time polymerase chain reaction analysis. RESULTS: Treatments with 1% potassium peroxymonosulfate led to significant reduction in all tested Human adenovirus D types comparable to disinfecting effects by 0.1% NaClO. Overall, potassium peroxymonosulfate demonstrated sufficient inactivation of the major epidemic keratoconjunctivitis-causing Human adenovirus D to be considered for disinfection and prevention purposes in ophthalmological clinics and hospitals. CONCLUSION: This study demonstrated that potassium peroxymonosulfate is a promising disinfectant for the prevention of epidemic keratoconjunctivitis nosocomial infections in ophthalmological clinics.
  • BinCARD2 as a positive regulator of interferon response in innate immunity.
    Suzuki H; Kameyama T; Takaoka A
    Biochem Biophys Res Commun, 511, 2, 287, 293, 2019年04月
  • Regulation of signaling mediated by nucleic acid sensors for innate interferon-mediated responses during viral infection.
    Takaoka A; Yamada T
    Int Immunol, 15, dxz034, 2019年04月
  • The antiviral effects of human microRNA miR-302c-3p against hepatitis B virus infection.
    Hamada-Tsutsumi S; Naito Y; Sato S; Takaoka A; Kawashima K; Isogawa M; Ochiya T; Tanaka Y
    Aliment Pharmacol Ther, 49, 8, 1060, 1070, 2019年04月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Conventional treatments of chronic hepatitis B virus (HBV) infection rarely achieve a decline of serum hepatitis B surface antigen (HBsAg) levels and eradication of the virus. AIM: To elucidate the antiviral mechanisms of a human microRNA, miR-302c-3p, against HBV replication. METHODS: The antiviral effect of miR-302c-3p was evaluated in vitro and in vivo by transfecting the miR-302c-3p mimic into HBV-infected HepG2-hNTCP-C4 cells and HBV transgenic mice respectively. RESULTS: miR-302c-3p decreased not only HBV replication but also production of HBsAg. Pregenomic RNA and HBsAg mRNA concentrations decreased in the cells treated with miR-302c-3p. Interestingly, the amount of cccDNA was significantly reduced in the miR-302c-3p-treated cells, in association with disappearance of the HBV core protein. An RNA immunoprecipitation assay showed that miR-302c-3p decreased the binding of the HBV polymerase to the pregenomic RNA by hybridising with the ε-loop region. A number of host genes were downregulated in miR-302c-3p-treated cells, including BMPR2 and HNF4A. Knockdown of these two genes by corresponding siRNAs also suppressed HBV replication and HBsAg secretion. The antiviral effect of miR-302c-3p was also observed in HBV transgenic mice. CONCLUSION: miR-302c-3p had anti-HBV activity, in vitro and in vivo, via several mechanisms.
  • MicroRNA hsa-miR-324-5p Suppresses H5N1 Virus Replication by Targeting the Viral PB1 and Host CUEDC2.
    Kumar A; Kumar A; Ingle H; Kumar S; Mishra R; Verma MK; Biswas D; Kumar NS; Mishra A; Raut AA; Takaoka A; Kumar H
    J Virol., 92, 19, e01057, 2018年09月
  • Cancer cells deliver a suppressive cargo.
    Takaoka A
    Nat Immunol., 19, 3, 207, 208, 2018年03月
  • Aureobasidium pullulans produced β-glucan is effective to enhance Kurosengoku soybean extract induced Thrombospondin-1 expression.
    Muramatsu D; Okabe M; Takaoka A; Kida H; Iwai A
    Sci Rep, 7, 1, 2831, Nature Publishing Group, 2017年12月01日
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Essential role of HCMV deubiquitinase in promoting oncogenesis by targeting anti-viral innate immune signaling pathways
    Puja Kumari; Irene Saha; Athira Narayanan; Sathish Narayanan; Akinori Takaoka; Nachimuthu Senthil Kumar; Prafullakumar Tailor; Himanshu Kumar
    CELL DEATH & DISEASE, 8, 10, e3078, 2017年10月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Involvement of Zizimin2/3 in the age-related defect of peritoneal B-1a cells as a source of anti-bacterial IgM
    Akihiko Sakamoto; Takenori Matsuda; Koichiro Kawaguchi; Akinori Takaoka; Mitsuo Maruyama
    International Immunology, 29, 9, 431, 438, Oxford University Press, 2017年, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • TRIM25 Enhances the Antiviral Action of Zinc-Finger Antiviral Protein (ZAP)
    Melody M. H. Li; Zerlina Lau; Pamela Cheung; Eduardo G. Aguilar; William M. Schneider; Leonia Bozzacco; Henrik Molina; Eugen Buehler; Akinori Takaoka; Charles M. Rice; Dan P. Felsenfeld; Margaret R. MacDonald
    PLOS PATHOGENS, 13, 1, e1006145, 2017年01月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Constitutive aryl hydrocarbon receptor signaling constrains type I interferon-mediated antiviral innate defense
    Taisho Yamada; Hiromasa Horimoto; Takeshi Kameyama; Sumio Hayakawa; Hiroaki Yamato; Masayoshi Dazai; Ayato Takada; Hiroshi Kida; Debbie Bott; Angela C. Zhou; David Hutin; Tania H. Watts; Masahiro Asaka; Jason Matthews; Akinori Takaoka
    NATURE IMMUNOLOGY, 17, 6, 687, +, 2016年06月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Helicobacter pylori induces IL-1β protein through the inflammasome activation in differentiated macrophagic cells.
    Kameoka S; Kameyama T; Hayashi T; Sato S; Ohnishi N; Hayashi T; Murata-Kamiya N; Higashi H; Hatakeyama M; Takaoka A
    Biomedical research (Tokyo, Japan), 37, 1, 21, 27, 2016年, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Pattern recognition receptor-mediated sensing mechanism during hepatitis virus infection
    Akinori Takaoka; Amiko Masuya; Naoya Katsuyama
    Seikagaku, 88, 3, 419, 424, Japanese Biochemical Society, 2016年
    日本語
  • The microRNA miR-485 targets host and influenza virus transcripts to regulate antiviral immunity and restrict viral replication
    Harshad Ingle; Sushil Kumar; Ashwin Ashok Raut; Anamika Mishra; Diwakar Dattatraya Kulkarni; Takeshi Kameyama; Akinori Takaoka; Shizuo Akira; Himanshu Kumar
    Science Signaling, 8, 406, ra126, American Association for the Advancement of Science, 2015年12月08日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Superoxide Dismutase 1 Protects Hepatocytes from Type I Interferon-Driven Oxidative Damage
    Anannya Bhattacharya; Ahmed N. Hegazy; Nikolaus Deigendesch; Lindsay Kosack; Jovana Cupovic; Richard K. Kandasamy; Andrea Hildebrandt; Doron Merkler; Anja A. Kuehl; Bojan Vilagos; Christopher Schliehe; Isabel Panse; Kseniya Khamina; Hatoon Baazim; Isabelle Arnold; Lukas Flatz; Haifeng C. Xu; Philipp A. Lang; Alan Aderem; Akinori Takaoka; Giulio Superti-Furga; Jacques Colinge; Burkhard Ludewig; Max Loehning; Andreas Bergthaler
    IMMUNITY, 43, 5, 974, 986, 2015年11月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • IPS-1 differentially induces TRAIL, BCL2, BIRC3 and PRKCE in type i interferons-dependent and-independent anticancer activity
    S. Kumar; H. Ingle; S. Mishra; R. S. Mahla; A. Kumar; T. Kawai; S. Akira; A. Takaoka; A. A. Raut; H. Kumar
    Cell Death and Disease, 6, 5, e1758, Nature Publishing Group, 2015年05月01日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Stimulation of Macrophages with the β-Glucan Produced by Aureobasidium pullulans Promotes the Secretion of Tumor Necrosis Factor-Related Apoptosis Inducing Ligand (TRAIL)
    Kawata K; Iwai A; Muramatsu D; Aoki S; Uchiyama H; Okabe M; Hayakawa S; Takaoka A; Miyazaki T
    PLoS One., 10, 4, e0124809, 2015年04月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • The immunosenescence-related gene Zizimin2 is associated with early bone marrow B cell development and marginal zone B cell formation
    Takenori Matsuda; Shougo Yanase; Akinori Takaoka; Mitsuo Maruyama
    IMMUNITY & AGEING, 12, 1, 2015年02月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • The RNA Sensor RIG-I Dually Functions as an Innate Sensor and Direct Antiviral Factor for Hepatitis B Virus
    Seiichi Sato; Kai Li; Takeshi Kameyama; Takaya Hayashi; Yuji Ishida; Shuko Murakami; Tsunamasa Watanabe; Sayuki Iijima; Yu Sakurai; Koichi Watashi; Susumu Tsutsumi; Yusuke Sato; Hidetaka Akita; Takaji Wakita; Charles M. Rice; Hideyoshi Harashima; Michinori Kohara; Yasuhito Tanaka; Akinori Takaoka
    IMMUNITY, 42, 1, 123, 132, 2015年01月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Tumor-α9β1 integrin-mediated signaling induces breast cancer growth and lymphatic metastasis via the recruitment of cancer-associated fibroblasts.
    Ota D; Kanayama M; Matsui Y; Ito K; Maeda N; Kutomi G; Hirata K; Torigoe T; Sato N; Takaoka A; Chambers AF; Morimoto J; Uede T
    Journal of molecular medicine (Berlin, Germany), 92, 12, 1271, 81, 2014年12月, ［査読有り］, ［国際誌］
    英語, UNLABELLED: Tumor-derived matricellular proteins such as osteopontin (OPN) and tenascin-C (TN-C) have been implicated in tumor growth and metastasis. However, the molecular basis of how these proteins contribute to tumor progression remains to be elucidated. Importantly, these matricellular proteins are known to interact with α9β1 integrin. Therefore, we hypothesized that tumor-derived α9β1 integrin may contribute to tumor progression. To clarify the roles of α9β1 integrin in tumor growth and lymphatic metastasis, we used an inhibitory anti-human α9β1 integrin antibody (anti-hα9β1 antibody) and a α9β1 integrin-positive human breast cancer cell line, MDA-MB-231 luc-D3H2LN (D3H2LN), in vitro functional assays, and an in vivo orthotopic xenotransplantation model. In this study, we demonstrated that tumor, but not host α9β1 integrin, contributes to tumor growth, lymphatic metastasis, recruitment of cancer-associated fibroblasts (CAFs), and host-derived OPN production. We also found that CAFs contributed to tumor growth, lymphatic metastasis, and host-derived OPN levels. Consistent with those findings, tumor volume was well-correlated with numbers of CAFs and levels of host-derived OPN. Furthermore, it was shown that the inoculation of D3H2LN cells into mammary fat pads with mouse embryonic fibroblasts (MEFs), obtained from wild type, but not OPN knock-out mice, resulted in enhancement of tumor growth, thus indicating that CAF-derived OPN enhanced tumor growth. These results suggested that tumor α9β1-mediated signaling plays a pivotal role in generating unique primary tumor tissue microenvironments, which favor lymphatic metastasis and tumor growth. KEY MESSAGES: Tumor α9β1 integrin promotes lymphatic metastasis through enhancing invasion. Tumor α9β1 integrin promotes tumor growth through CAFs. Tumor α9β1 integrin enhances the recruitment of CAFs into the primary tumor. Tumor cells induce the production of OPN by CAFs in the primary tumor. CAF-derived OPN promotes tumor growth.
  • Integrin α9 on lymphatic endothelial cells regulates lymphocyte egress.
    Koyu Ito; Junko Morimoto; Akio Kihara; Yutaka Matsui; Daisuke Kurotaki; Masashi Kanayama; Szandor Simmons; Masaru Ishii; Dean Sheppard; Akinori Takaoka; Toshimitsu Uede
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 111, 8, 3080, 5, 2014年02月25日, ［査読有り］, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Sphingosine 1-phosphate (S1P) plays a role in lymphocyte egress from lymphoid organs. However, it remains unclear how S1P production and secretion are regulated. We show that under inflammatory conditions, α9 integrin, which is closely associated with activated β1 integrin, and its ligand, tenascin-C, colocalize on medullary and cortical sinuses of draining lymph nodes (dLNs), which is a gate for lymphocyte exit, and that inhibition of lymphocyte egress is evident by blockade of α9 integrin-mediated signaling at dLNs. Based on in vitro analysis using lymphatic endothelial cells obtained from mice embryos, we suggested the possibility that stimulation of lymphatic endothelial cells by tenascin-C enhances S1P secretion in an α9 integrin-dependent manner without affecting S1P synthesis and/or degradation. Blockade of α9 integrin-mediated signaling reduced lymphocyte egress from dLNs in several models, including experimental autoimmune encephalomyelitis, where it improved clinical scores and pathology. Therefore, manipulating α9 integrin function may offer a therapeutic strategy for treating various inflammatory disorders.
  • Characterization of innate immune signalings stimulated by ligands for pattern recognition receptors.
    Kameyama T; Takaoka A
    Methods in molecular biology (Clifton, N.J.), 1142, 19, 32, 2014年, ［査読有り］
  • Targeted induction of interferon-λ in humanized chimeric mouse liver abrogates hepatotropic virus infection.
    Shin-ichiro Nakagawa; Yuichi Hirata; Takeshi Kameyama; Yuko Tokunaga; Yasumasa Nishito; Kazuko Hirabayashi; Junichi Yano; Takahiro Ochiya; Chise Tateno; Yasuhito Tanaka; Masashi Mizokami; Kyoko Tsukiyama-Kohara; Kazuaki Inoue; Makoto Yoshiba; Akinori Takaoka; Michinori Kohara
    PLoS One., 8, 3, e59611., 2013年03月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Tumor-infiltrating DCs suppress nucleic acid-mediated innate immune responses through interactions between the receptor TIM-3 and the alarmin HMGB1
    Shigeki Chiba; Muhammad Baghdadi; Hisaya Akiba; Hironori Yoshiyama; Ichiro Kinoshita; Hirotoshi Dosaka-Akita; Yoichiro Fujioka; Yusuke Ohba; Jacob V. Gorman; John D. Colgan; Mitsuomi Hirashima; Toshimitsu Uede; Akinori Takaoka; Hideo Yagita; Masahisa Jinushi
    NATURE IMMUNOLOGY, 13, 9, 832, 842, 2012年09月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • ATM-mediated DNA damage signals mediate immune escape through integrin αvβ3-dependent mechanisms.
    JINUSHI Masahisa
    Cancer Res., 72, 1, 56, 65, 2012年01月01日, ［国際誌］
    英語, Although the tumor microenvironment plays a critical role in tumor progression and metastasis, the relationship between chemotherapy resistance and modulation of the tumor microenvironment remains unclear. Here, we report a novel mechanism showing how constitutive DNA damage signals in therapy-resistant tumor cells suppress antitumor immunity in an integrin-αvβ3-dependent manner. Integrin-αvβ3 was upregulated on various therapy-resistant tumor cells through chronic activation of ATM/Chk2-and NFκB-mediated pathways. Inhibiting tumor-specific expression of integrin-αvβ3 improved therapeutic responses to anticancer drugs by stimulating endogenous host immune systems. Mechanistic investigations revealed that tumor-specific integrin-αvβ3 expression targeted dendritic cells, facilitating their ability to phagocytose viable therapy-resistant tumor cells and thereby impaired their ability to cross-prime antigen-specific T lymphocytes. Together, our results clarify the detrimental effects of constitutive DNA damage signals to chemosensitivity and antitumor immunity. Furthermore, these findings suggest that integrin-αvβ3 targeting may benefit patients' refractory to current anticancer regimens by defeating DNA damage signaling-induced immune escape.
  • Dendritic cell-derived TIM-3 is a universal repressor of nucleic acids-mediated antitumor innate immune responses.
    Chiba S; Baghdadi M; Akiba H; Kinoshita I; Yoshiyama H; Hirashima M; Dosaka-Akita H; Uede T; Takaoka A; Yagita H; Jinushi M
    Nat Immunol, 13, 9, 832, 842, 2012年
  • Tumor-associated macrophages regulate tumorigenicity and anticancer drug responses of cancer stem/initiating cells
    Masahisa Jinushi; Shigeki Chiba; Hironori Yoshiyama; Kenkichi Masutomi; Ichiro Kinoshita; Hirotoshi Dosaka-Akita; Hideo Yagita; Akinori Takaoka; Hideaki Tahara
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 108, 30, 12425, 12430, 2011年07月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Interferon-α/β and anti-fibroblast growth factor receptor 1 monoclonal antibody suppress hepatic cancer cells in vitro and in vivo.
    Shigeru Sasaki; Tadao Ishida; Minoru Toyota; Akinobu Ota; Hiromu Suzuki; Akinori Takaoka; Hiroshi Yasui; Hiroyuki Yamamoto; Hideyasu Takagi; Masahiro Maeda; Tsutomu Seito; Masayuki Tsujisaki; Yasuhisa Shinomura; Kohzoh Imai
    PLoS One., 6, 5, e19618, 2011年05月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • IRF3 regulates cardiac fibrosis but not hypertrophy in mice during angiotensin II-induced hypertension
    Kensuke Tsushima; Tomoko Osawa; Hideyuki Yanai; Akira Nakajima; Akinori Takaoka; Ichiro Manabe; Yusuke Ohba; Yasushi Imai; Tadatsugu Taniguchi; Ryozo Nagai
    FASEB JOURNAL, 25, 5, 1531, 1543, 2011年05月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • ZAPS is a potent stimulator of signaling mediated by the RNA helicase RIG-I during antiviral responses
    Sumio Hayakawa; Souichi Shiratori; Hiroaki Yamato; Takeshi Kameyama; Chihiro Kitatsuji; Fumi Kashigi; Showhey Goto; Shoichiro Kameoka; Daisuke Fujikura; Taisho Yamada; Tatsuaki Mizutani; Mika Kazumata; Maiko Sato; Junji Tanaka; Masahiro Asaka; Yusuke Ohba; Tadaaki Miyazaki; Masahiro Imamura; Akinori Takaoka
    NATURE IMMUNOLOGY, 12, 1, 37, U56, 2011年01月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • 抗ウイルス応答のためのRIG-1を介するシグナルを強く刺激する分子の同定(Identification of a potent stimulator of RIG-I mediated signaling for antiviral response)
    北辻 千展; 早川 清雄; 白鳥 聡一; 大和 弘明; 亀山 武志; 樫木 芙美; 後藤 翔平; 亀岡 章一郎; 大場 雄介; 宮崎 忠昭; 高岡 晃教
    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 83回・33回, 2T11, 11, (公社)日本生化学会, 2010年12月
    英語
  • Critical role for constitutive type I interferon signaling in the prevention of cellular transformation
    Hui-min Chen; Nobuyuki Tanaka; Yukiko Mitani; Eri Oda; Hiroaki Nozawa; Jian-zhong Chen; Hideyuki Yanai; Hideo Negishi; Myoung Kwon Choi; Toshiroh Iwasaki; Hiroyuki Yamamoto; Tadatsugu Taniguchi; Akinori Takaoka
    CANCER SCIENCE, 100, 3, 449, 456, 2009年03月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • 自然免疫系におけるDNAセンサー
    高岡 晃教; 篠原 茂樹
    ウイルス, 58, 1, 37, 46, 日本ウイルス学会, 2008年06月22日
    日本語, 自然免疫系におけるパターン認識受容体（pattern recognition receptors；PRRs）は感染をいち早く前線において感知し，その後，細胞内にシグナルを伝え，I型インターフェロン（interferons; IFNs）や炎症性サイトカイン・ケモカインの発現誘導といった自然免疫応答の活性化のswitchをONにする役割がある．さらに適応免疫系の活性化へとつなぎ，特異的な免疫応答発動を導く．このようなPRRsによる自然免疫系と適応免疫系の連携は効率のよい病原体の排除に重要である．RNAセンサーに関する研究はかなり進んでいる一方で，DNAセンサーとしてはTLR9（Toll-like receptor 9）のみしか知られていなかった．しかしながらTLR9非依存性経路に関する報告が数多くなされており，TLR9以外のDNAセンサーの存在が強く示唆された．この流れの中で，最初の細胞質DNAセンサーとしてDAI（DNA-dependent activator of IRFs; 別名DLM-1/ZBP1）という分子が同定された．この分子を介してIFN調節因子（IFN-regulatory factors；IRFs）やNF-κBの活性化が誘導されることが示された．また最近の報告では，DAI（DLM-1/ZBP1）以外のDNAセンサーの存在を示唆する結果も示されている．さらにNLR（Nod-like receptor）ファミリーメンバーやASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD），caspase-1の複合体からなるインフラマソーム（inflammasome）が微生物および宿主由来のDNAの細胞質内での認識機構に関与しており，TLR9やDAI（DLM-1/ZBP1）とは無関係に，炎症性サイトカインの誘導を引き起こすことも報告されている．一方で，DAI(DLM-1/ZBP1）にみられるZ-DNA結合領域（ZαやZβ）と相同のモチーフをもつ宿主あるいはウイルス由来のタンパク質が細胞質DNAによって活性化される免疫応答に対し，負に制御することが示された．このように自然免疫系活性化を誘導するDNA認識機構は複雑なメカニズムによって制御を受けており，その機能障害は免疫異常の病態を引き起こす可能性が考えられる．
  • Regulation of innate immune responses by DAI (DLM-1/ZBP1) and other DNA-sensing molecules
    ZhiChao Wang; Myoung Kwon Choi; Tatsuma Ban; Hideyuki Yanai; Hideo Negishi; Yan Lu; Tomohiko Tamura; Akinori Takaoka; Kazuko Nishikura; Tadatsugu Taniguchi
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 105, 14, 5477, 5482, 2008年04月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Cytosolic DNA recognition for triggering innate immune responses
    Akinori Takaoka; Tadatsudu Taniguchi
    ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 60, 7, 847, 857, 2008年04月
    英語
  • Interferon regulatory factor family of transcription factors and regulation of oncogenesis
    Akinori Takaoka; Tomohiko Tamura; Tadatsugu Taniguchi
    CANCER SCIENCE, 99, 3, 467, 478, 2008年03月
    英語
  • DAI (DLM-1/ZBP1) is a cytosolic DNA sensor and an activator of innate immune response
    Akinori Takaoka; ZhiChao Wang; Myoung Kwon Choi; Hideyuki Yanai; Hideo Negishi; Tatsuma Ban; Yan Lu; Makoto Miyagishi; Tatsuhiko Kodama; Kenya Honda; Yusuke Ohba; Tadatsugu Taniguchi
    NATURE, 448, 7152, 501, U14, 2007年07月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Role of IFN regulatory factor 5 transcription factor in antiviral immunity and tumor suppression
    Hideyuki Yanai; Hui-min Chen; Takayuki Inuzuka; Seiji Kondo; Tak W. Mak; Akinori Takaoka; Kenya Honda; Tadatsugu Taniguchi
    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, 104, 9, 3402, 3407, 2007年02月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Differential contribution of Puma and Noxa in dual regulation of p53-mediated apoptotic pathways
    Tsukasa Shibue; Saori Suzuki; Hideaki Okamoto; Hiroki Yoshida; Yusuke Ohba; Akinori Takaoka; Tadatsugu Taniguchi
    EMBO Journal, 25, 20, 4952, 4962, 2006年10月18日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Comparing antibody and small-molecule therapies for cancer
    Kohzoh Imai; Akinori Takaoka
    NATURE REVIEWS CANCER, 6, 9, 714, 727, 2006年09月
    英語
  • Type I Inteferon Gene Induction by the Interferon Regulatory Factor Family of Transcription Factors
    Kenya Honda; Akinori Takaoka; Tadatsugu Taniguchi
    Immunity, 25, 3, 349, 360, 2006年09月, ［査読有り］
    英語
  • Interplay between interferon and other cytokine systems in bone metabolism
    H Takayanagi; K Sato; A Takaoka; T Taniguchi
    IMMUNOLOGICAL REVIEWS, 208, 181, 193, 2005年12月, ［査読有り］
    英語
  • IRF family transcription factors in type I interferon induction
    Hideyuki Yanai; Tatsuaki Mizutani; Takayuki Inuzuka; Kenya Honda; Akinori Takaoka; Tadatsugu Taniguchi
    International Congress Series, 1285, 104, 113, 2005年11月, ［査読有り］, ［招待有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Regulation of the type I IFN induction: A current view
    Kenya Honda; Hideyuki Yanai; Akinori Takaoka; Tadatsugu Taniguchi
    International Immunology, 17, 11, 1367, 1378, 2005年11月, ［査読有り］
    英語
  • Negative regulation of Toll-like-receptor signaling by IRF-4
    Hideo Negishi; Yusuke Ohba; Hideyuki Yanai; Akinori Takaoka; Kiri Honma; Katsuyuki Yui; Toshifumi Matsuyama; Tadatsugu Taniguchi; Kenya Honda
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102, 44, 15989, 15994, 2005年11月01日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Spatiotemporal regulation of MyD88-IRF-7 signalling for robust type-I interferon induction
    K Honda; Y Ohba; H Yanai; H Negishi; T Mizutani; A Takaoka; C Taya; T Taniguchi
    NATURE, 434, 7036, 1035, 1040, 2005年04月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • IRF-7 is the master regulator of type-I interferon-dependent immune responses
    K Honda; H Yanai; H Negishi; M Asagiri; M Sato; T Mizutani; N Shimada; Y Ohba; A Takaoka; N Yoshida; T Taniguchi
    NATURE, 434, 7034, 772, 777, 2005年04月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Integral role of IRF-5 in the gene induction programme activated by Toll-like receptors
    A Takaoka; H Yanai; S Kondo; G Duncan; H Negishi; T Mizutani; S Kano; K Honda; Y Ohba; TW Mak; T Taniguchi
    NATURE, 434, 7030, 243, 249, 2005年03月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Role of a transductional-transcriptional processor complex involving MyD88 and IRF-7 in Toll-like receptor signaling
    Kenya Honda; Hideyuki Yanai; Tatsuaki Mizutani; Hideo Negishi; Naoya Shimada; Nobutaka Suzuki; Yusuke Ohba; Akinori Takaoka; Wen-Chen Yeh; Tadatsugu Taniguchi
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 101, 43, 15416, 15421, 2004年10月26日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Selective contribution of IFN-α/β signaling to the maturation of dendritic cells induced by double-stranded RNA or viral infection
    Kenya Honda; Shinya Sakaguchi; Chigusa Nakajima; Ai Watanabe; Hideyuki Yanai; Misako Matsumoto; Toshiaki Ohteki; Tsuneyasu Kaisho; Akinori Takaoka; Shizuo Akira; Tsukasa Seya; Tadatsugu Taniguchi
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 100, 19, 10872, 10877, 2003年09月16日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Integral role of Noxa in p53-mediated apoptotic response
    T Shibue; K Takeda; E Oda; H Tanaka; H Murasawa; A Takaoka; Y Morishita; S Akira; T Taniguchi; N Tanaka
    GENES & DEVELOPMENT, 17, 18, 2233, 2238, 2003年09月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Essential role of IRF-3 in lipopolysaccharide-induced interferon-β gene expression and endotoxin shock
    S. Sakaguchi; H. Negishi; M. Asagiri; C. Nakajima; T. Mizutani; A. Takaoka; K. Honda; T. Taniguchi
    Biochemical and Biophysical Research Communications, 306, 4, 860, 866, Academic Press Inc., 2003年07月11日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Integration of IFN-α/β signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defense.
    TAKAOKA A; HAYAKAWA S; YANAI H; STOIBER D; NEGISHI H; KIKUCHI H; SASAKI S; IMAI K; TANIGUCHI T
    Nature, 424, 6948, 516, 523, 2003年07月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • New aspects of IFN-α/β signalling in immunity, oncogenesis and bone metabolism
    Akinori Takaoka; Tadatsugu Taniguchi
    Cancer Science, 94, 5, 405, 411, Japanese Cancer Association, 2003年05月01日, ［査読有り］
    英語
  • 免疫応答と発がん制御におけるシグナル伝達と遺伝子発現ネットワーク
    谷口 維紹; 高岡 晃教; 本田 賢也; 高柳 広
    日本臨床免疫学会会誌 = Japanese journal of clinical immunology, 25, 5, 375, 375, 日本臨床免疫学会, 2002年10月31日
    日本語
  • The interferon-α/β system in antiviral responses: A multimodal machinery of gene regulation by the IRF family of transcription factors
    Tadatsugu Taniguchi; Akinori Takaoka
    Current Opinion in Immunology, 14, 1, 111, 116, Elsevier Ltd, 2002年02月01日, ［査読有り］
    英語
  • A critical role for mouse CXC chemokine(s) in pulmonary neutrophilia during Th type 1-dependent airway inflammation
    A. Takaoka; Y. Tanaka; T. Tsuji; T. Jinushi; A. Hoshino; Y. Asakura; Y. Mita; K. Watanabe; S. Nakaike; Y. Togashi; T. Koda; K. Matsushima; T. Nishimura
    Journal of Immunology, 167, 4, 2349, 2353, American Association of Immunologists, 2001年08月15日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Cross talk of the interferon-alpha/beta signalling complex with gp130 for effective interleukin-6 signalling
    Y Mitani; A Takaoka; SH Kim; Y Kato; T Yokochi; N Tanaka; T Taniguchi
    GENES TO CELLS, 6, 7, 631, 640, 2001年07月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • A weak signal for strong responses: Interferon-α/β revisited.
    T Taniguchi; A Takaoka
    Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2, 5, 378, 386, 2001年05月
    英語
  • IRF family of transcription factors as regulators of host defense
    T Taniguchi; K Ogasawara; A Takaoka; N Tanaka
    ANNUAL REVIEW OF IMMUNOLOGY, 19, 623, 655, 2001年
    英語
  • Constitutive IFN-α/β signal for efficient IFN-α/β gene induction by virus
    N. Hata; M. Sato; A. Takaoka; M. Asagiri; N. Tanaka; T. Taniguchi
    Biochemical and Biophysical Research Communications, 285, 2, 518, 525, 2001年, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • T-cell-mediated regulation of osteoclastogenesis by signalling cross-talk between RANKL and IFN-gamma
    H Takayanagi; K Ogasawara; S Hida; T Chiba; S Murata; K Sato; A Takaoka; T Yokochi; H Oda; K Tanaka; K Nakamura; T Taniguchi
    NATURE, 408, 6812, 600, 605, 2000年11月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Differential requirement of the cytoplasmic subregions of γc in T cell development and function.
    S Tsujino; JP Di Santo; A Takaoka; TL McKernan; S Noguchi; C Taya; H Yonekawa; T Saito; T Taniguchi; H Fujii
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 19, 10514, 10519, 2000年09月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Cross talk between interferon-g and -α/β signaling components in caveolar membrane domains.
    TAKAOKA A; MITANI Y; SUEMORI H; SATO M; YOKOCHI T; NOGUCHI S; TANAKA N; TANIGUCHI T
    Science, 288, 5475, 2357, 2360, 2000年06月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Protein tyrosine kinase Pyk2 mediates the Jak-dependent activation of MAPK and Stat1 in IFN-γ, but not IFN-α, signaling
    Akinori Takaoka; Nobuyuki Tanaka; Yukiko Mitani; Tadaaki Miyazaki; Hodaka Fujii; Mitsuharu Sato; Pavel Kovarik; Thomas Decker; Joseph Schlessinger; Tadatsugu Taniguchi
    EMBO Journal, 18, 9, 2480, 2488, 1999年05月04日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Transcription factor IRF-1 and its family members in the regulation of host defense
    T. Taniguchi; N. Tanaka; K. Ogasawara; S. Taki; M. Sato; A. Takaoka
    Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology, 64, 465, 472, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999年, ［査読有り］
    英語, 研究論文（国際会議プロシーディングス）
  • Pyk2 is a downstream mediator of the IL-2 receptor-coupled Jak signaling pathway
    Tadaaki Miyazaki; Akinori Takaoka; Leonor Nogueira; Ivan Dikic; Hodaka Fujii; Shiho Tsujino; Yukiko Mitani; Michiyuki Maeda; Joseph Schlessinger; Tadatsugu Taniguchi
    Genes and Development, 12, 6, 770, 775, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1998年03月15日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Gastric antral vascular ectasia causing severe anemia
    Mlnoru Toyota; Yuji Hlnoda; Naoaki Nakagawa; Yoshiaki Arimura; Shigeru Tokuchi; Akinori Takaoka; Shingo Kitagawa; Toshihiro Usuki; Tsuyoshi Yabana; Akira Yachi; Kohzoh Imai
    Journal of Gastroenterology, 31, 5, 710, 713, 1996年, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
■ その他活動・業績
■ 講演・口頭発表等
  • Direct and indirect roles of RIG-I for antiviral defense against hepatitis B virus in human hepatocytes
    髙岡 晃教
    International Conference on Antimicrobial Research, 2014年10月, 英語, 口頭発表（一般）
    ［国際会議］
  • Role of the cytoplasmic RNA sensor RIG-I in innate immune defense against hepatitis B virus infection
    髙岡 晃教
    11th International Conference on Innate Immunity, 2014年06月, 英語, 口頭発表（一般）
    ［国際会議］
  • ZAPS acts as a key factor of RIG-I-mediated activation of innate immune responses during influenza virus
    髙岡 晃教
    2nd International Conference on Clinical & Cellular Immunology, 2013年10月, 英語, 口頭発表（一般）
    ［国際会議］
  • Innate immune signaling networks during host-microbe interaction
    髙岡 晃教
    CeMM Research Center for Molecular Medicine of the Austrian Academy of Sciences, 2013年07月01日, 英語, 口頭発表（招待・特別）
    ［国際会議］
  • Nucleic acid sensors for detecting viral infection
    髙岡 晃教
    IEIIS2012 Homeostatic Inflammation Symposium, 2012年10月23日
  • Roles of ZAPS as an antiviral regulator in innate immunity
    髙岡 晃教
    2nd CSI/JSI/KAI Joint Symposium on Immunology (2011日中韓 合同 免疫シンポジウム), 2011年12月04日
  • Identification of a novel regulator of the innate signaling activated by virus-derived nucleic acids
    髙岡 晃教
    2010 annual meeting of the french society for immunology, 2010年11月25日
  • Activation of Innate Immune Response Mediated by DNA-triggered Danger Signals
    髙岡 晃教
    The 36th Congress of the International Society of Oncology & BioMarkers, 2008年10月06日
■ 主な担当授業
  • 医学研究演習, 2024年, 学士課程, 医学部
  • 大学院共通授業科目（一般科目）：自然科学・応用科学, 2024年, 修士課程, 大学院共通科目
  • 生物化学Ａ（Ⅱ）, 2024年, 修士課程, 総合化学院
  • 基礎生物化学特論, 2024年, 修士課程, 総合化学院
  • 先端総合化学特論Ⅱ, 2024年, 博士後期課程, 総合化学院
  • 一般教育演習(ﾌﾚｯｼｭﾏﾝｾﾐﾅｰ), 2024年, 学士課程, 全学教育
  • 一般教育演習(ﾌﾚｯｼｭﾏﾝｾﾐﾅｰ), 2024年, 学士課程, 全学教育
  • 分子生理学, 2024年, 学士課程, 理学部
■ 所属学協会
  • 日本ウイルス学会
  • 日本免疫学会
  • International Society for Interferon and Cytokine Research
  • International Cytokine Society
  • 日本分子生物学会
  • 日本癌学会
  • 北海道医学会
  • 北海道癌談話会
  • 日本生化学会
  • がん分子標的治研究会
  • 日本インターフェロン・サイトカイン学会
■ 共同研究・競争的資金等の研究課題
  • lncRNAからエンコードされる新しい抗ウイルスサイトカインの同定と性状解析
    科学研究費助成事業
    2024年06月28日 - 2027年03月31日
    高岡 晃教; 久米田 博之; 佐藤 精一
    日本学術振興会, 挑戦的研究(萌芽), 北海道大学, 24K22043
  • Intrinsic immunityに着目した新しい抗ウイルス防御機構の探索
    科学研究費助成事業
    2022年04月01日 - 2027年03月31日
    高岡 晃教
    日本学術振興会, 基盤研究(A), 北海道大学, 22H00447
  • ウイルスに対する免疫応答を規定する非感染状態の免疫システムに関する研究
    科学研究費助成事業
    2018年04月01日 - 2021年03月31日
    亀山 武志; 高岡 晃教; 山田 大翔; 佐藤 精一
    ウイルス感染によって大量に産生誘導されるインターフェロンIFNは，非感染状態においても非常に微量に産生されていることが知られているが，この構成的に産生されるIFNとそのシグナルは，ウイルス感染後に強力に誘導されるIFN産生に必須であることや，細胞のがん化を抑制するのに寄与することが知られている．しかしながら，この構成的に微量なIFN産生が，どのようなメカニズムで発現誘導されるのか，またこの調節機構については不明な点が多い． 本研究では，この構成的なIFNが細胞内のRNA認識系を介して発現誘導されることを見出した．またウイルス感染による自然免疫応答を制御する複数の制御因子を明らかにした．
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 神戸大学, 18K07162
  • 自然免疫シグナルの新経路を介したがん細胞選択的な細胞死誘導の分子機構の解明
    科学研究費助成事業
    2017年06月30日 - 2020年03月31日
    高岡 晃教
    本研究により細胞質RNAセンサーであるRIG-Iを介する、新しい経路を見出した。この経路はこれまで報告されていたアダプター分子を介するサイトカイン応答等を誘導する基本経路とは異なり、正常細胞へは影響を与えずがん細胞選択的に細胞死を引き起こすものであった。興味深いことに、この正常細胞とがん細胞の応答性の違いは、ある特定のキナーゼ分子の細胞内における局在の違いであることもわかった。がん細胞選択性のメカニズムの詳細を明らかにし、新たな切り口から自然免疫シグナルを用いた直接的ながん細胞の選択的破壊と腫瘍免疫賦活化を狙ったデュアルな効果が期待されるがん治療薬の創出へ結びつく可能性が期待された。
    日本学術振興会, 挑戦的研究(開拓), 北海道大学, 17H06265
  • 抗ウイルス状態の誘導を増強する新たな転写後制御メカニズム
    科学研究費助成事業
    2013年04月01日 - 2018年03月31日
    高岡 晃教
    ウイルス感染は，歴史的にもこれまで我々人類に対して大きな問題であり，ウイルス感染に対して生体がどのように生体防御機構を発揮するかについて解明することは，感染症制御という観点から重要な課題である．本研究では， PARP13のshort isoformであるZAPSがIFNによって誘導される遺伝子群(ISGs)として知られている RSAD2 mRNAの安定性に寄与することを見いだした．これはこれまで知られていたmRNAの転写によって発揮される抗ウイルス応答とは異なった，RNA転写後によって制御される新しい抗ウイルス応答であることが考えられた.
    日本学術振興会, 基盤研究(A), 北海道大学, 25253030
  • 食品由来の核酸による新規口腔内免疫システム活性化に関する基礎的研究
    科学研究費助成事業
    2014年04月01日 - 2017年03月31日
    早川 清雄; 高岡 晃教; 亀山 武志
    我々は、毎日、多くの食事を摂取している。食事には、ビタミン・ミネラル・タンパク質をはじめとした必須な栄養素が豊富に含まれており、それらが身体や健康の維持に重要であることが明らかにされている。しかしながら、食品に含まれる核酸による機能性は、ほとんど明らかにされていない。そこで、食品に含まれる核酸に注目し自然免疫応答に対する効果について検討を行った。免疫応答をつかさどるマクロファージ細胞に対して数種類の食品から抽出した核酸と口腔内に存在するペプチドを混合し処理を行うと、細胞質のセンサー分子を介して自然免疫応答が活性化されることがわかってきた。食品由来の核酸は、健康の一端を担っている可能性がある。
    日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 東京医科歯科大学, 26560052
  • ヒトサイトメガロウイルス感染により活性化されるパターン認識受容体活性化機構の解析
    科学研究費助成事業
    2013年04月01日 - 2015年03月31日
    高岡 晃教
    健常人に広く潜伏感染しながら，特に臓器移植患者などで重篤な感染症を引き起こすDNAウイルスであるヒトサイトメガロウイルス（HCMV）は，日和見病原体として臨床では大きな問題となっているが，その自然免疫認識機構についてはまだ充分に明らかにされていない．そこで，HCMV感染を認識するPRRの同定を試みた結果，既知のDNAセンサー分子の中でIFI16がHCMV感染による自然免疫応答の活性化に関与することを示唆した．一方，IFI16に会合するHCMV由来のタンパク質として，構造タンパク質を見出した．このような結果を基に本研究では，HCMV感染によるIFI16経路の活性化の分子基盤を明らかにすることを目的とした．
    我々はHCMV感染時に活性化される自然免疫応答に既知の細胞質DNAセンサー分子IFI16が関与することを見出したが，HCMV由来のDNAはIFI16に認識されない可能性が示唆され，IFI16はHCMV由来の未知なる因子を認識している可能性が考えられた．一方，IFI16に会合することを新たに見出した，HCMV由来の構造タンパク質を細胞に過剰発現しただけでもIFI16依存的な自然免疫応答の活性化が認められた．さらに，この構造タンパク質をエンコードする遺伝子を欠損させたHCMVを用いた実験により，実際のHCMV感染時においてこの構造タンパク質が自然免疫応答を活性化することが確認された．一方，この構造タンパク質は酵素活性を有することが報告されていることから，この酵素活性のIFI16認識経路への影響についての検討を行った．その結果，この酵素活性はIFI16との会合に影響は与えなかったが，この構造タンパク質の酵素活性変異体を細胞に過剰発現させても自然免疫応答は認められなかった．このことは，この構造タンパク質の酵素活性にIFI16経路をONにする役割があることを示唆していると考えている．
    日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 北海道大学, 25115502
  • 核酸アジュバントを用いた新しい誘導型局所自然免疫活性化機構の開発
    科学研究費助成事業
    2013年04月01日 - 2015年03月31日
    高岡 晃教; 佐藤 精一; 亀山 武志
    アジュバントは，ワクチンや腫瘍免疫治療の重要な成分である．副作用を減らし効果的に自然免疫応答を活性化する為には，組織局所で活性調節可能なアジュバントを開発する事が重要である．本研究はシトシン残基にCystamine修飾したC型CpG配列を作製し，Ｘ線照射によって効率は低いが構造変化を引き起こす事を示した．またこの核酸が自然免疫応答活性を有する事を示した．これらの結果からこの核酸は，放射線照射部位局所に免疫応答を誘導できるswitchableな新しいアジュバントとなる可能性が示された．今後効率良く構造変化を誘導し自然免疫システムを活性化する核酸アジュバントの開発につなげたい．
    日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 25640084
  • ウイルスＲＮＡと宿主ＲＮＡによって調節される細胞機能制御のメカニズム
    科学研究費助成事業
    2011年04月01日 - 2013年03月31日
    高岡 晃教
    申請者がこれまで行ってきた自然免疫活性化機構に関する研究成果に基づき，RNAによって規定される生体防御の分子メカニズムや制御機構について，ウイルスRNAと宿主RNAの両方に視点を当てて解明することを目的とし，①直接作用(RNAの分解)と間接作用(RNA認識による免疫賦活)という2つの局面から追究すること,②宿主RNAを介する生体防御機構の制御について新しい仕組みを見出すことを目指した.
    ①について，申請者らが独自に同定した自然免疫調節因子ZAPSに着目し，その機能制御がDEAD box RNAヘリカーゼp72によって行われている可能性について調べた．その結果，ZAPSは細胞質においてp72と共局在しタンパク中央部分で会合すること，さらにRIG-IによるIFN誘導をZAPS依存的に正に制御することを見出した．そのメカニズムとしてRIG-I-ZAPS複合体をp72が活性化することが考えられた．②について，通常非感染細胞においてはごくわずかなI型IFNを構成的に発現することが知られているがその詳細については明らかになっていない．そこで本研究では，構成的なIFNの発現制御機構を調べた．その結果，構成的なIFNの発現は，RIG-I-ZAPSの経路に依存していることを見出した．さらにRIG-Iに結合する宿主RNAが存在し，このRNAは自然免疫系を活性化することを見出した．今後非感染時においてRIG-Iに結合するRNAを網羅的に解析し，構成的なIFNの発現制御機構を明らかにする予定である.
    このような本申請研究によって,ウイルスRNAと宿主RNAの2つの観点から，RNAプログラムによって制御される生体防御機構を明らかにしたことは，感染症においてRNA制御という新しい研究領域の推進や，疾患治療における新たな治療標的を創出することに大いに貢献することが考えられる.
    日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 北海道大学, 23112701
  • 核酸による新しい口腔内免疫賦活化の原理の確立とその応用を目指す基盤研究
    科学研究費助成事業
    2011年 - 2013年
    亀山 武志; 早川 清雄; 足立 義博クリストファー; 高岡 晃教; 岡田 佳奈子; 戸田 逢香
    食品には様々な栄養が含まれているが，食品由来の核酸の栄養学的な役割については充分に明らかにされていない．一方で口腔内における自然免疫システムは，生体防御という観点から重要な機能を担っている事が示唆されているが，その詳細については未だ不明である．本研究では，野菜由来のDNAが自然免疫システムを活性化することを，細胞レベルやマウスの個体レベルで明らかにした．今後，食事によって摂取される食餌性核酸の栄養免疫学的な役割について追求していきたいと考えている．
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 23617001
  • 認識機構に着目した感染とがんに対する生体防御システムの分子機構の解明
    科学研究費助成事業
    2008年 - 2012年
    高岡 晃教
    自然免疫系の細胞質核酸受容体に着目して解析を進めた結果,PARP-13のアイソフォームZAPSが,RIG-Iと会合し,RIG-Iを介するウイルス感染防御の強力な正の制御因子であることを見出し,ZAPSがインフルエンザウイルス由来のNS1による免疫回避機構に関与することも明らかにした.さらにPARP-7/TIPARPとPARP-12が,RIG-Iの負の制御因子であることを見出した.また,HCMVに対する新たなDNA認識機構を同定した.一方で,腫瘍浸潤性樹状細胞における腫瘍由来のDNAとHMGB1を介する自然免疫シグナルの抑制機構解明の研究にも貢献した.今後,見出された核酸を介する自然免疫シグナル制御を感染症やがんのコントロールにつなげていきたい.
    日本学術振興会, 若手研究(S), 北海道大学, 20679003
  • ウイルス感染におけるDNAを介する自然免疫応答の解明
    科学研究費助成事業
    2009年 - 2010年
    高岡 晃教
    本研究では、細胞質に存在するウイルス由来DNAを介して誘導される自然免疫応答の基盤となる細胞内認識機構や下流の遺伝子発現プログラムの活性化に至るシグナル伝達経路を明らかにすることを目的に研究を進めた結果、本年度においては、新しいシグナル制御因子ZAPSを同定するに至った。ZAPSは、PARP(poly(ADP-ribose)polymerase)スーパーファミリーに属するPARP-13のアイソフォームの1つであり、I型インターフェロン(IFN)によって誘導する遺伝子である。実際に、ZAPSを過剰発現させたヒトHEK293T細胞においてB型DNA(poly(dA-dT)・poly(dT-dA))をトランスフェクトすることで誘導されるIFN-β、TNF-α、IL-6、CXCL10 mRNAの発現誘導が大きく増強された。一方、HEK293T細胞においてZAPSの発現をsiRNAによって抑制した場合、B型DNAによるIFN-βmRNAの発現誘導が有意に抑制された。この際のIFN発現誘導に必須のIRF-3転写因子の二量体形成が抑制されることも見出している。これらの結果は、HEK293T細胞においてB型DNAによって誘導される自然免疫シグナル経路においておそらく上流でZAPS分子が正に制御していることが示唆された。また、蛍光顕微鏡による解析で、ZAPSは細胞質に存在し、B型DNAによる刺激によって顆粒状に集合体を形成することも見出した。ZAPSはN末端にzincフィンガーモチーフを複数有しているが、この領域を欠損した変異型ZAPSを用いた解析で、この領域がB型DNAによる自然免疫応答に必要であることを示した。以上の結果から、ZAPSはHEK293T細胞においてB型DNAによって誘導されるI型IFN発現をはじめとする自然免疫応答を増強する新しい宿主側の制御因子であることが示された。
    日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 21022001
  • がんに対するIFNを組み合わせた新しい抗体治療ストラテジーの開発
    科学研究費助成事業
    2008年 - 2009年
    高岡 晃教
    これまでのI型インターフェロン(IFN)シグナルの研究をがん治療の領域において発展させた形で,がんの抗体治療の新しいストラテジーを提案し,臨床応用へ向けた分子基盤を見出すことを目的として研究を推進した.まず細胞表面のタンパク質をビオチン化させる方法を用いて,IFN-βに応答してがん細胞に比較的選択的にその発現レベルが顕著に増強する分子群を同定し,その結果,5つのターゲット分子に着目した.今年度,まず,これら5つの候補分子の細胞外領域に対するモノクローナル抗体の作製を行った.スクリーニングの結果,今年度内に抗体を用いた解析が可能となった2つのターゲットSCI101とSCI102について検討を進めた.皮下に担がんさせたマウスの系において,これらの抗体を用いて,IFN投与後の腫瘍内組織のターゲット分子のタンパク質発現レベルを経時的に検討したところ,昨年度検討した担がんSCIDマウスを用いた系での実験結果とconsistentな結果が得られた.
    SCI101の方がIFN刺激後16時間目をピークに24時間目にはその二分の一以下にタンパク質の発現レベルが低下するのに対し,SCI102はもう少し早い発現経過を示し,6時間目がピークで,24時間目にはほとんど発現レベルは無刺激のレベルに近くなる結果となった.次に,発現プロファイルを元に,IFN-β投与群と非投与群で治療抗体の抗腫瘍効果を検討した.発現ピークの1時間前に尾静脈より抗体投与を5日間行なった結果,IFN-β投与のみでも非投与群と比べ,腫瘍径の減少がみとめられたが,抗体投与を併用した群の方が,IFN-β投与のみよりもより,腫瘍が縮小する傾向がみとめられた.現在,数を増やして再現性を検討している.また蛍光物質をラベルした治療抗体を用いて,IFN投与による治療抗体の腫瘍局所への集積の検討を行っており,できるだけ早急に論文にまとめることを予定している.
    日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 20015002
  • 脳神経系におけるIFNシステムの解析と新規固定型IFNの応用
    科学研究費助成事業
    2007年 - 2009年
    高岡 晃教
    本研究では,現在広く臨床応用されているIFN-α/β製剤に関して問題となっている副作用の軽減を目指し,より効率の良い効果をもたらすIFN分子の改良を試み,とくに脳神経系の腫瘍であるグリオーマに対する検討を行うこと,さらにはこれを発展させて,脳神経系の領域におけるIFN biologyの解明にもせまることを目的として昨年度より実験を進めてきた.本研究においては,ヒトIL-2受容体α鎖の細胞内領域および膜貫通領域をヒトIFN-βに融合させたタンパク質をデザインすることで,IFN-βを細胞膜表面に固定し,周囲への分散を抑制することによってIFNの副作用を抑えることを目指した.しかしながら,この膜結合型IFNは,膜表面に発現されるよりも細胞外に分泌されてしまう割合が9割をしめるという問題が浮上し,本年度は,この問題点を解決すべく,効率よく細胞膜に局在する分子を設計しなおすことを進めていた.まず,ヒトIL-2受容体α鎖とヒトIFN-βとの間に(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)x3という配列のリンカーを挟んで両者を結合させたタンパク質をデザインしていたが,そのリンカー部分の長さを変えることで検討したところ,当初の15個のアミノ酸残基数よりも長い50個のアミノ酸残基数に変えたところ,膜表面に発現される割合は5割までに改善されることを見出した.しかしながらまだ5割は細胞外に分泌されてしまうため,更なる改善が必要と考えられた.本年度,開始から1か月半を経た現時点で,若手(S)の研究費が支給されることに決まった.そのため,本研究費はその重複規定の剃限に従い,この時点をもって本課題に対する研究費の支給が停止されることになる.若手研究費による新たに始まる研究は感染やがんに対する自然免疫応答をとくにIFN応答を誘導するパターン認識受容体を介するシグナル伝達を解明するものであり,これまで行ってきた基盤(B)による研究結果も生かし,さらに発展させた研究を展開させていきたいと考えている.
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 19390109
  • がんと免疫をつなぐ情報発現システム
    科学研究費助成事業
    2005年 - 2009年
    谷口 維紹; 高岡 晃教; 田村 智彦; 本田 賢也; 大場 雄介; 柳井 秀元
    インターフェロン、IRFs、Noxa等の分子について機能解析を行った結果、これらの分子が細胞のがん化抑制やアポトーシス誘導、がん転移など多様なシグナル伝達系の制御に関与していた。また、TLRシグナルにおけるクロストークを見出した。さらに、自然免疫応答シグナル伝達系の解析から、DAIやHMGB1, 2, 3が核酸に対する免疫応答シグナルに重要な役割を果たす事を見出した。これらのシグナルは発がんやがんの増悪と密接に関連しており、我々の研究成果は新たながん治療の開発に繋がる分子基盤を提供するものであると考えられる。
    日本学術振興会, 特定領域研究, 東京大学, 17012005
  • IRFファミリー転写因子を介した感染防御の分子機構
    科学研究費助成事業
    2007年 - 2008年
    高岡 晃教
    これまで多くのIRFファミリーメンバーが病原体認識受容体下流で活性化を受け, 宿主細胞における自然免疫応答に関与することを示してきた. 昨年度, IRF-3やIRF-7の活性化を誘導する細胞質型DNA認識受容体の候補分子としてDAI(DML-1/ZBP1)を同定するに至ったが, 本年度は, このDAIに関する研究をさらに進め, DAIのリガンド特性や活性化機構の解析を行った. その結果, リコンビナントのDAI (DML-1/ZBP1) タンパク質を作製し, in vitroの系においてB型DNAとの直接的な結合を示すことができ, かつこの結合はB型DNAをはじめ, ISD (IFN-stimulatory DNA) や, Z-DNAをとることが知られているpoly(dG-dC)の過剰投与によって競合されることが示された. またDAI(DML-1/ZBP1)の活性化には, リガンドとして少なくとも100bp以上の長いDNAが必要であることおよび, DAI(DML-1/ZBP1)のN末側の2つのZα, Zβドメインに加え, D3ドメインの3つの領域が必要であることも見出した. さらに人工的にDAI(DML-1/ZBP1)分子の二量体を形成することでI型IFNsの発現の誘導がみとめられた.一方で, このようなDAI(DML-1/ZBP1)の細胞質DNA応答における役割はredundantなものであることを示す結果も得られた. 加えて, DAIと共通の保存された領域をもつ宿主由来のタンパク質ADAR1やウイルス由来のE3Lについて検討した結果, 共に細胞内DNA応答について負に制御していることが明らかとなった.
    日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 19041021
  • インターフェロンIRFファミリー転写因子活性化の役割の解析
    科学研究費助成事業
    2004年 - 2005年
    高岡 晃教; 本田 賢也
    IFN-α/βによる抗ウイルス応答の発現メカニズム及び病原体認識受容体であるToll-like receptor (TLRs)下流でのIFN遺伝子誘導へ至るシグナル伝達経路の解明に焦点を合わせ,特にこれまでウイルス感染によるIFN-α/β産生に関与することが知られているIRF (interferon regulatory factor)ファミリー転写因子との関連性に着目し,IFN-IRF系の役割を検討すること目的とした.その結果,まず,IFN-α/βによってISGF3転写複合体を介してp53遺伝子が発現誘導されることを見出し,ストレス刺激に対するp53応答を有意に増強させることが明らかとなった.この結果は,従来癌抑制因子として知られているp53がウイルス感染によってリン酸化を受け,活性化され,抗ウイルス免疫応答において重要な役割を果たしているという,感染防御での新たな局面を見出した.一方では,各種IRF転写因子の遺伝子欠損マウスを用いた解析により,pD CsにおけるTLR9サブファミリーメンバーを介するシグナルにおいて,IRF-7を介した新らたなMyD88依存性のIFN産生誘導経路を見出した.また,TLR9リガンドの細胞内挙動とIFN産生性との関連において,MyD88-IRF-7シグナルが時空間的制御を受けることが,pDCsのIFN高産生性を説明する制御機構の1つであることを示唆する結果が得られた.これに加え,新たに,MyD88との会合を示すIRF-5を介した炎症性サイトカイン産生誘導経路の存在を見出した.さらにIRF-5が実際のウイルス感染で活性化を受け,ウイルス感染によるアポトーシス誘導に関与しているという結果が得られた.一方,別のIRF転写因子であるIRF-4が.IRF-5に対して競合阻害を示す抑制因子として,IRF-5経路の負の制御をしていることも明らかとなった.このようにTLR下流において多くのIRF転写因子が重要なメディエーターとして働き,自然免疫応答活性化を制御していることが示された.
    日本学術振興会, 特定領域研究, 東京大学, 16017220
  • 発がん抑抑に関する遺伝子発現ネットワーク
    科学研究費助成事業
    2000年 - 2004年
    谷口 維紹; 高岡 晃教; 本田 賢也; 高柳 広; 田中 信之
    本研究では,がん抑制に関連する因子の遺伝子間,蛋白質間相互作用とがん化の関係を分子レベルで解析すると共に,細胞個々における遺伝的な変異に加え,後生的な要因による遺伝子発現ネットワーク機構について解析し,より多角的にがん化の分子機構を解明することを目的として研究を遂行してきた.具体的には,構成的に産生されている微量のIFN-α/βによる"弱いシグナル"がIFN-γやIL-6などのシグナル増幅による細胞応答の制御や細胞のがん化制御という点で重要な役割をしていることを見出した.RANKLとIFN-γによる新しいシグナルクロストークの発見をはじめ,IFN系を介した破骨細胞の分化制御について明らかにし,転移性骨腫瘍による骨破壊制御という観点からの治療応用の可能性を見出した.IFN-α/βシグナルの負の制御因子であるIRF-2転写因子の欠損がCD8^+T細胞異常活性化による自己免疫を発症することを明らかにし,IFN-α/βによる新たなCD8^+T細胞応答の制御を明らかにした.この欠損マウスではIFN-α/βシグナルの過剰状態により樹状細胞の分化が抑制されているという結果も得た.一方で樹状細胞の成熟応答にはIFN-α/βシグナルが促進的に作用することを明らかにした.更に形質細胞様樹状細胞においては癌免疫における強力なアジュバントである非メチル化DNAによるIFN産生が全くIRF-7に依存していること,そのIFN高産生性メカニズムにシグナルの時空間的制御機構が存在していることも見出した.また,一方で炎症性サイトカインの産生誘導にはIRF-5が重要な役割を担っていることを明らかにした.p53関連における遺伝子発現機構という局面からもp53によって転写誘導される新規遺伝子Noxa及びReprimoを同定し,アポトーシスあるいは細胞周期を制御する因子であることを見出した.さらにNoxa遺伝子欠損マウスを作製し,Noxaのがん細胞選択的な治療応用への分子基盤の一端を明らかにした.このようにIFN-IRFそしてp53系に焦点をあてさらに解析を進めた結果,IFN-α/βシグナルがp53経路との新たな関連において細胞のがん化抑制に重要な役割を担っていることも見出し,がんと免疫との接点において新たな局面を展開することにつながった.これらの成果が,発がん抑制機構の理解に新しい展開をもたらし,今後のがん治療への応用に対して新しい視点からの分子基盤を提供することに貢献したと考えている.
    日本学術振興会, 特定領域研究, 東京大学, 12219204
  • 感染防御系におけるIFN及びIFN調節因子活性化の役割とその分子基盤の解析
    科学研究費助成事業
    2003年 - 2003年
    高岡 晃教; 本田 賢也
    本年度,抗ウイルス免疫応答系においてIFNとp53との新しい関連性を報告した.癌抑制因子であるp53の遺伝子がIFN-α/βによって発現誘導されることを見出した.また,p53はウイルス感染によってリン酸化され,活性化されることも明らかにした.p53欠損細胞では水庖性口内炎ウイルス(VSV)感染によるアポトーシスが阻害され,結果的には上清中のウイルス産生のレベルが野生型細胞の場合と比較して著明に高くなる結果を得た.更にP53欠損マウスが野生型マウスに比べ,VSVに対して感受性であり,また,ウイルスが過剰に増殖し,死亡に至る割合が高いことが見出された.さらに,IFNAR1欠損細胞を用いた解析より,ウイルス感染により産生されるIFN-α/βによって誘導されたp53も同様の役割を担っていることが示された.即ち,ウイルスによって活性化されたp53は感染細胞を迅速かつ効率のよい細胞死をもたらすことによってウイルスの複製や周囲への拡散を抑制することに寄与していると考えられた.一方,IFN-α/βはウイルスのみならず様々な病原体関連分子により樹状細胞において発現が誘導され,樹状細胞の成熟・活性化に重要な役割を担っていることも明らかにした.即ち,マクロファージや樹状細胞においてLPSや二本鎖RNA刺激によりIFN-α/β遺伝子の発現誘導が認められ,その誘導にIRF-3やIRF-7が関与しているという結果を得た.また,ウイルス感染時における樹状細胞の活性化はIFN-α/β依存性であることも見出した.二本鎖RNAの認識受容体であるTLR3とPKRの発現誘導がIFN-α/βにより転写レベルで制御されていることも明らかにした.更に,IFN-α/βはTLR3,PKRのみならず,それ以外にもウイルス認識に関わる分子群の誘導に関わっているという結果をTLR3,PKR欠損マウスを用いた検討から明らかにした.
    日本学術振興会, 特定領域研究, 東京大学, 15019021
  • 感染免疫システムにおける多様なシグナル伝達経路の活性化とその意義に関する研究
    科学研究費助成事業
    2002年 - 2002年
    高岡 晃教; 本田 賢也
    インターフェロン(IFN)-α/βによるToll-like receptors (TLRs)シグナルの増幅を介した,樹状細胞活性化に関わる新たな機構を明らかにした、TLRsは,病原体由来のPAMPs (pathogen-associated molecular patterns)を認識する生体側の受容体として知られているが,TLRを介するシグナルは,樹状細胞の二次リンパ組織のT細胞領域への移入並びに,成熟を促すことが知られている.中でもTLR3は,ウイルス関連分子の二本鎖RNAを認識することにより,効率的な抗ウイルス応答を誘導する重要な役割を担っていると考えられている.我々は,このTLR3が,自然免疫系において中心的な役割を持つIFN-α/βにより,mRNAレベルで誘導されることで,TLR3を介するシグナル伝達系が増幅されることを見出した.実際に,樹状細胞において,二本鎖RNAによる二相性の活性化メカニズムが存在することが示された.すなわち,初期では,二本鎖RNAによってIFN遺伝子が誘導される.後期では,初期で誘導されたIFN-α/βを介したシグナルによって,TLR3の発現が引き起こされることにより,TLR3シグナルの増幅へとつながることが明らかになった.IFN-α/βシグナルの入らないIFN受容体欠損(IFNAR1^<-/->)マウスでは,二本鎖RNAに対する樹状細胞の成熟障害が認められるが,興味深いことに,このIFNAR1^<-/->マウス由来の樹状細胞にTLR3のみを発現させることにより,その成熟障害が回復した.さらに我々は,IFNAR1^<-/->マウスにおいては,樹状細胞における二本鎖RNAあるいはRNAウイルスに対する成熟応答が認められないものの,T細胞領域への移入は正常に起こることも見出した.つまり,樹状細胞の二次リンパ組織への移動と成熟は異なるメカニズムによって制御されていることも明らかにした.
    以上の結果より,本研究では,IFN-α/βによるTLR3シグナルの増幅系により,樹状細胞での二本鎖RNAによる二相性の活性化メカニズムが存在することを明らかにした.このようにIFN-α/βを介するTLR3シグナルの増幅は,ウイルスに対する免疫応答をより高めるために生体が獲得した制御機構であると考えられ,さらにこのことは,自然免疫系と適応免疫系との新たな連携機構の存在を示唆している.
    日本学術振興会, 特定領域研究, 東京大学, 14021017
  • シグナル伝達系における細胞膜ドメインの新たな役割の解析
    科学研究費助成事業
    2001年 - 2002年
    高岡 晃教; 田中 信之
    サイトカインシグナル伝達系における新たな制御機構を解明すべ,細胞膜に着目するという新しい観点から,サイトカインシグナル伝達の効率性,特異性あるいはクロストークの制御機構に対する細胞膜ドメインの役割を検討する目的で本研究を進めた.その結果,まず,既に見出したinterferon (IFN)-α/βとIFN-γシグナル間のクロストーク機構のさらなる発展という観点から,IFN-α/βとinterleukin-6(IL-6)との細胞膜ドメインにおけるシグナルクロストーク機構の存在を見出した.また,これらの一連の結果から,構成的に産生されいるIFN-α/βによる"弱いシグナル"の生体防御系での役割を見出し,その重要性を"revving-up system"をいう形で強調した.さらに,ウイルス感染時のIFN-α/β産生誘導系における,この"弱いシグナル"の役割をも見出し,迅速に効率良く,強力な細胞応答を発現することが必要な感染などの生体防御系における重要性を明らかにした.この"弱いシグナル"の研究をさらに発展させた形で,癌化抑制の制御における関与について検討を進めたところ,構成的に産生されているIFN-α/βによる弱いシグナルが癌化抑制としての一種の監視機構の役割も担っていることを示唆する結果が得られた.さらにこのようなIFN-α/βによる"弱いシグナル"の細胞の癌化抑制を分子レベルで解析していく過程において,IFNの下流で癌化抑制因子として知られているp53の遺伝子が発現誘導される事実を見出した.このIFNシグナルとp53との新たな関係は,IFNによる直接的な抗腫瘍作用の分子メカニズムという観点において新しい展開を見出した.
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 東京大学, 13680772
  • 感染免疫システムにおける多様なシグナル伝達経路の活性化とその意義に関する研究
    科学研究費助成事業
    2001年 - 2001年
    芫岡 晃教; 本田 賢也
    IRF (interferon regulatory factor)-7遺伝子欠損マウスを作製し,このマウス由来の胎仔線維芽細胞(MEF)を用いて,ウイルス感染時におけるinterferon (IFN)産生について検討を行った.Northern blottingの結果,IFN-αのmRNAの誘導が全く認められず,IFN-βのmRNAの発現も著明に減弱していた.同様の結果が,IRF-7遺伝子欠損マウスの脾細胞についても得られた.以上の結果より,IRF-7を介したpositive feedbackメカニズムの重要性が確証された.
    次に,樹状細胞の活性化におけるIFN-IRF系の役割について分子レベルで検討した.樹状細胞は,骨髄細胞をGM-CSF存在下で6日間培養した後,MACSでCD11c陽性細胞のみをsortして得られたものを用いた.その結果,IFN-βが,pathogen-associated molecules (PAMs)である,lipopolysaccharide (LPS)やdouble strand RNA (dsRNA),非メチル化DNAのCpGによっても,誘導されることが示された.しかしながら,IFN-αの誘導はpolyI : C刺激時においてのみ認めた.IRF-3遺伝子欠損マウス由来の樹状細胞においては,LPSやpolyI : C刺激後においてIFN-βの発現が著明に低下していたが,CpG刺激後においてはわずかに低下を認めるのみであった.一方IRF-7遺伝子欠損マウス由来の樹状細胞においては,polyI : C刺激後のIFN-βの発現誘導は減弱したが,LPS刺激後においてはあまり変化を認めなかった.さらに,IFNAR1遺伝子欠損マウス由来の樹状細胞においては,polyI : C刺激後,MHC class IIのupregulationは正常に起こるが,MHC class Iやcostimulatory moleculesのupregulationがおこらず,またallo stimulatory activityも特にCD8T細胞に対して著しく低下していた.しかしながら,PAMs刺激後共通に起こることではなく,LPSやCpG刺激後allo stimulatory activityにおいて,IFNAR1遺伝子欠損マウスと野生型マウス間においてpolyI : C刺激時のような著明な差は認められなかった.以上の結果より,PAMs刺激において,樹状細胞はToll-like receptorを介して様々なeffector分子とともに,IFNを誘導し,その誘導には,IRF-3/7が関与していることが示されたが,ウイルス感染とは異なったシグナルカスケードが関与していることが示唆された.また,特にdsRNA刺激を受けた樹状細胞において,IFN-α/βによってCD8+T細胞の応答をより増強する方向に働くことも示唆された.
    日本学術振興会, 特定領域研究(C), 東京大学, 13226013
■ 学術・社会貢献活動／その他
社会貢献活動
  • 幼稚園出張講義 「からだをまもるんジャーのはなし」
    2015年02月24日
    その他