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松田　彩 (マツダ　アヤ)

歯学研究院　口腔医学部門　口腔病態学分野助教

研究者基本情報

■ 学位
  • 博士（歯学）, 北海道大学
■ URL
researchmap URLホームページURL■ ID 各種
J-Global ID■ 研究キーワード・分野
研究キーワード
  • シスプラチン
  • 化学療法
  • 口腔癌
  • 化学療法耐性癌
  • 臨床腫瘍学
  • PTP4A1
  • 抗癌剤
  • p-bodies
  • アデノウイルス
  • miRNA
  • adenovirus
研究分野
  • ライフサイエンス, 病態系口腔科学
  • ライフサイエンス, 外科系歯学
  • ライフサイエンス, 分子生物学
■ 担当教育組織

経歴

■ 経歴
経歴
  • 2022年10月 - 現在
    北海道大学, 歯学研究科(研究院), 助教, 日本国

研究活動情報

■ 論文
  • Clinical and Histopathological Features of Oral Verruciform Xanthoma: A Case Series of Three Patients
    Taku Kimura; Ken‐ichiro Sakata; Keisuke Nakamura; Aya Yanagawa Matsuda; Kazuhiro Kawamura; Yusuke Nakamura
    Clinical Case Reports, 14, 4, Wiley, 2026年04月20日
    研究論文（学術雑誌）, ABSTRACT

    Oral verruciform xanthoma (OVX) is a rare benign lesion of the oral mucosa that often mimics other oral diseases. We report three cases of OVX and describe their clinical and histopathological characteristics. All patients presented with asymptomatic, well‐demarcated verrucous lesions located on the attached gingiva. The patients ranged in age from 59 to 85 years, with a median age of 73 years. One patient had a history of umbilical cord blood transplantation and possible chronic graft‐versus‐host disease. Clinically, the lesions were suspected to represent papillary lesions. Excisional biopsy was performed in all cases. Histopathological examination demonstrated papillary epithelial architecture with elongated rete ridges and infiltration of foamy macrophages within the underlying connective tissue, thereby confirming the diagnosis of OVX. No recurrence was observed during the follow‐up period. These findings emphasize the importance of histopathological evaluation for the accurate diagnosis of OVX.
  • Functional analysis of miR-199a-3p in tumor endothelial cells
    Yuying Hong; Li Yu; Ikuko Takahashi; Nako Maishi; Aya Matsuda; Yuya Sakurai; Yasuhiro Hida; Ikuya Miyamoto; Kyoko Hida
    Cell Structure and Function, Japan Society for Cell Biology, 2026年
    研究論文（学術雑誌）
  • Sclerosing rhabdomyosarcoma of the infratemporal fossa in an adult: A favorable long-term outcome
    Chikako Yura; Wataru Kakuguchi; Naohiro Ogawa; Daigo Matsuyama; Shin Ariga; Koichi Yasuda; Taku Maeda; Aya Yanagawa-Matsuda; Yuichi Ashikaga; Yoichi Ohiro
    Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, 38, 1, 82, 87, Elsevier BV, 2026年01月
    研究論文（学術雑誌）
  • Localization of high endothelial venules is important for the prognosis of patients with oral squamous cell carcinoma
    Takashi Niiyama; Aya Matsuda; Nako Maishi; Yasuhiro Hida; Alam Mohammad Towfik; Saki Shinohara; Amane Mizuno; Ren Zixiao; Lihong Lin; Wataru Kakuguchi; Kenichiro Sakata; Yoichi Ohiro; Yoshimasa Kitagawa; Hiroaki Suzuki; Michihiro Ueda; Kyoko Hida
    Journal of Oral Biosciences, 67, 4, 100695, 100695, Elsevier BV, 2025年12月
    研究論文（学術雑誌）
  • Analysis of the distribution of HEV by immunohistochemistry using a mouse oral squamous cell carcinoma model.
    Zixiao Ren; Aya Matsuda; Nako Maishi; Yasuhiro Hida; Takashi Niiyama; Li Yu; Weihan Sun; Yoichi Ohiro; Kyoko Hida
    Journal of oral biosciences, 67, 3, 100684, 100684, 2025年09月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, OBJECTIVE: The density of tumor-associated high endothelial venule (TA-HEV) correlates with a favorable prognosis in various tumors, including oral squamous cell carcinoma (OSCC). Despite the association of TA-HEVs with a better prognosis, their changes during tumor progression remain unclear. Therefore, this study aimed to examine these alterations in a mouse OSCC model. METHODS: Mice were treated with water containing 4NQO to establish a mouse OSCC model. Immunohistochemical analyses were performed using CD31 and MECA 79 antibodies to evaluate TA-HEV alterations during tumor progression. RESULTS: Tongue samples were histologically classified into untreated, normal, dysplasia, and carcinoma groups. During the dysplastic stage, the number of blood vessels increased, and pericyte coverage was reduced as the carcinoma developed. Moreover, HEVs were more abundant in the dysplasia and carcinoma groups, with an increased number of HEVs infiltrated with CD8+ T cells as the lesion progressed. The location and morphology of the HEVs changed during the transition from normal tissue to carcinoma, with the distribution of the TA-HEVs associated with the tumor growth patterns. Specifically, TA-HEVs were frequently found within the tumor in endophytic carcinomas, and at the tumor margins in exophytic carcinomas. Margin TA-HEVs correlated with a higher number of T cells than HEVs within the tumors. CONCLUSION: OSCC-associated HEVs increase in density with tumor progression, and margin TA-HEVs suggests a better anti-tumor prognosis compared with intra-TA-HEVs.
  • Adenomatoid Hyperplasia Requiring Differential Diagnosis From Malignant Neoplasms: A Report of Two Cases
    Taku Kimura; Takumi Shimura; Yasushi Kato; Aya Yanagawa-Matsuda; Kazuhiro Kawamura; Zen-ichi Tanei; Shinya Tanaka; Ken-ichiro Sakata
    Cureus, Springer Science and Business Media LLC, 2025年08月27日
    研究論文（学術雑誌）
  • SARS-CoV-2 uptake and inflammatory response in senescent endothelial cells are regulated by the BSG/VEGFR2 pathway.
    Yuya Sakurai; Yoichiro Fujioka; Nako Maishi; Ryo Takeda; Yusuke Ohba; Michihito Sasaki; Takahito Teshirogi; Wataru Ito; Yasuhiro Hida; Aya Matsuda; Kanta Kido; Yasuko Orba; Hirofumi Sawa; Kyoko Hida
    Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 122, 31, e2502724122, 2025年08月05日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Aging is a risk factor for severe COVID-19, characterized by vascular endothelial dysfunction. Although possible susceptibility of vascular endothelial cells (ECs) to SARS-CoV-2 infection has been suggested, the details of entry into cells have not been clarified. Previously, we reported that in an aged mouse model of severe COVID-19, ECs show a massive viral uptake and inflammatory response. Here, we focused on the endocytic capacity of senescent ECs. We found that the senescent ECs showed high endocytic capacity and SARS-CoV-2 virus uptake. This triggers an nuclear factor-kappa B (NF-κB) pathway-mediated inflammatory response. Further, Basigin enhanced endocytosis in the senescent ECs by activating the intracellular vascular endothelial growth factor signaling. Thus, EC senescence is associated with enhanced SARS-CoV-2 endocytosis and subsequent vascular endothelial dysfunction. This could prove a potential target for treating severe COVID-19 in older adults.
  • Plasmacytoma of the Maxilla presenting with nosebleeds: A case report
    Jun-ichi Kanayama; Ken-ichiro Sakata; Yusuke Nakamura; Aya Yanagawa-Matsuda; Tougo Tanabe; Yasushi Kato; Jun Sato; Yoshimasa Kitagawa
    Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, Elsevier BV, 2025年08月
    研究論文（学術雑誌）
  • Successful surgical management of a patient with osteoradionecrosis of the jaw with RET fusion-positive advanced thyroid cancer: A case report.
    Taku Kimura; Ken-Ichiro Sakata; Kazuhito Yoshikawa; Takeshi Munekata; Tatsuki Itagaki; Taku Maeda; Junichi Kanayama; Jun Sato; Aya Yanagawa Matsuda; Yoshimasa Kitagawa
    Experimental and therapeutic medicine, 30, 2, 148, 148, 2025年08月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Osteoradionecrosis (ORN) of the jaw is a severe complication of radiotherapy for head and neck cancer. Extensive surgical resection has shown promising outcomes; however, patients' prognosis must be considered. Papillary thyroid carcinoma (PTC) generally has a favorable prognosis, whereas metastatic PTC is considered a refractory disease against conventional treatment. Recently, comprehensive genomic profiling (CGP) has enabled clinicians to provide personalized medicine, offering patients with intractable disease further therapeutic options. The present case study reported on a patient with advanced PTC who developed ORN during lenvatinib treatment; extensive surgical treatment with submandibular dissection for ORN provided a favorable outcome. Pathological examination unexpectedly revealed PTC metastases in the dissected right submandibular gland. Postoperatively, the patient experienced worsening metastases to the lung and liver. CGP identified a CCDC6-RET fusion, prompting selpercatinib treatment, which achieved a partial response. This report aims to emphasize that extensive surgical treatment for ORN should be considered, even in patients with advanced cancer, if the patients' condition is stable. In addition, submandibular dissection is warranted in selected patients, particularly when thyroid cancer exhibits an aggressive phenotype with occult metastases. Furthermore, this report highlights the importance of integrating personalized medicine in the management of advanced cancer cases and emphasizes the availability of genomic profiling to guide treatment decisions.
  • Histopathological analysis of tumor microenvironmental changes after near-infrared photoimmunotherapy
    Takehiro Chida; Aya Matsuda; Nako Maishi; Kohei Nakajima; Mineyoshi Sato; Zi Jia; Yoichi Ohiro; Mikako Ogawa; Yasuhiro Hida; Kyoko Hida
    Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, 37, 4, 807, 817, Elsevier BV, 2025年07月
    研究論文（学術雑誌）
  • SARS-CoV-2 infection promotes lung thrombosis by inducing integrinβ3 expression in vascular endothelial cells.
    Wataru Ito; Yuya Sakurai; Nako Maishi; Ryo Takeda; Takahito Teshirogi; Li Yu; Yasuhiro Hida; Michihito Sasaki; Yasuko Orba; Takuya Tsumita; Haruhisa Watanabe; Tadahiro Iimura; Terufumi Kubo; Shinsuke Toba; Akihiko Sato; Aya Matsuda; Daisuke Kyuno; Makoto Osanai; Yoichi Ohiro; Toshihiko Torigoe; Hirofumi Sawa; Kyoko Hida
    Scientific reports, 15, 1, 20447, 20447, 2025年07月01日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Severe COVID-19 shows a high incidence of pulmonary thrombosis. However, the molecular mechanism underlying this phenomenon remains unclear. We have performed RNA sequencing of isolated endothelial cells (ECs) from infected mid-aged and young mice. Compared to young mice, Integrinβ3 (ITGB3) expression levels were higher in ECs of mid-aged mice which showed thrombosis in lungs. SARS-CoV-2 exposure increased the number of adhered platelets on the EC monolayer in vitro. Knockdown of ITGB3 in ECs decreased platelet adhesion to them. Among the molecules known as SARS-CoV-2 receptors, Kringle-containing transmembrane protein 1 contributed to ITGB3 upregulation in ECs by SARS-CoV-2. Histological analysis showed that ITGB3-positive blood vessels were frequently detected not only in infected-mid-aged mouse lungs but also in COVID-19-affected human autopsy lungs. This study suggests that the induction of ITGB3 expression in ECs is one of the mechanisms of thrombosis in severe COVID-19 pneumonia.
  • Vascular inflammation and cancer malignancy.
    Yuya Sakurai; Li Yu; Aya Matsuda; Nako Maishi; Kyoko Hida
    Journal of oral biosciences, 67, 2, 100671, 100671, 2025年06月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Vascular inflammation is a key contributor to cancer progression and metastasis. Tumor endothelial cells (TECs) respond to microbial, metabolic, and therapeutic stimuli by upregulating adhesion molecules and cytokines, which facilitates tumor cell adhesion and immune evasion. HIGHLIGHT: This review focuses on three representative vascular inflammatory triggers: Streptococcus mutans-induced endothelial activation, the oxLDL/LOX-1 signaling axis, and chemotherapy-induced vascular dysfunction. These mechanisms converge to establish a pre-metastatic niche. Emerging strategies including microbiota modulation, metabolic targeting, and low-dose metronomic (LDM) chemotherapy, have shown promise in preclinical studies for preserving vascular integrity and reducing inflammation. CONCLUSION: Targeting vascular inflammation is a novel therapeutic approach to suppressing metastasis and cardiovascular events. Further studies are required to validate predictive biomarkers and optimize these strategies for clinical applications.
  • Challenging differentiation of oral malignant lymphoma from osteomyelitis of the jawbone: A case report
    Takeshi Munekata; Takuya Asaka; Ken-Ichiro Sakata; Taku Kimura; Aya Matsuda; Nako Maishi; Chiharu Satoh; Yoshimasa Kitagawa
    Molecular and Clinical Oncology, 22, 6, 1, 7, Spandidos Publications, 2025年04月16日
    研究論文（学術雑誌）
  • Medication-Related Osteonecrosis Successfully Treated With Hyperbaric Oxygen Therapy and Conservative Treatment: A Case Report
    Tougo Tanabe; Taku Kimura; Ken-ichiro Sakata; Noritaka Ohga; Aya Yanagawa-Matsuda; Yoshinori Kobori
    Cureus, Springer Science and Business Media LLC, 2025年02月18日
    研究論文（学術雑誌）
  • Peripheral Osteoma of the Subcondylar Region in the Mandible Treated Using the High Perimandibular Approach: A Case Report.
    Tamaki Sekiguchi-Yamada; Kazuhiro Matsushita; Rieko Yoshitatsu; Aya Yanagawa Matsuda; Tomoka Hasegawa; Yoichi Ohiro
    Case reports in dentistry, 2025, 8830675, 8830675, 2025年, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Osteomas are benign tumors composed of mature, compact, or cancellous bone that commonly arise in the sinuses and exhibit slow and asymptomatic growth. Surgical resection may be performed using intraoral or extraoral approaches when functional or morphological deficits are present. A 63-year-old female presented with an osteoma in the subcondylar region, which had doubled in size 9 years after the initial diagnosis. Considering the potential risk of functional impairment, the osteoma was excised using the high perimandibular approach. Two years postsurgery, the patient remained asymptomatic, with no functional or morphological deficits or recurrence of the disease. This case report describes the successful use of the high perimandibular approach for managing an osteoma in the subcondylar region and highlights its clinical versatility.
  • Targeting Tumor Endothelial Cells by EGCG Using Specific Liposome Delivery System Inhibits Vascular Inflammation and Thrombosis.
    Zi Jia; Nako Maishi; Hideki Takekawa; Aya Yanagawa Matsuda; Taisei Nakade; Takashi Nakamura; Hideyoshi Harashima; Yasuhiro Hida; Kyoko Hida
    Cancer medicine, 13, 23, e70462, 2024年12月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Inflammation is one of the hallmarks of cancer and is associated with tumor growth. Tumor endothelial cells (TECs) demonstrate inflamed phenotypes. Endothelial inflammation initiates thrombus formation, which is the second cause of cancer-related deaths. Epigallocatechin-3-O-gallate (EGCG), a natural compound in green tea, has demonstrated an anti-inflammatory effect. However, the tumor progression inhibition effect of EGCG by targeting TEC inflammation remains unclear. This study addresses the anti-tumor effect of EGCG, especially its anti-inflammatory role in TECs. METHODS: In vitro, the effect of EGCG on TECs were studied using real-time quantitative PCR and immunofluoresence to analyza gene and protein expression. In vivo, a cyclic RGD liposome delivery system (MEND) was employed to efficiently deliver EGCG to TECs in tumor-bearing mice. RESULTS: In vitro, EGCG significantly reduces inflammatory cytokine expression, including tumor necrosis factor-α, interleukin-6, IL-8, and IL-1β through NF-κB signaling inhibition. Additionally, von Willebrand factor reduction in TECs, which is involved in platelet adhesion and thrombosis formation, was analyzed. Our results revealed that EGCG-MEND significantly inhibited TEC inflammation and thrombus formation in tumors. Additionally, EGCG-MEND improved tumor immunity by reducing programmed death-ligand 1 expression and promoting high endothelial venule formation by recruiting CD8+ T cells. CONCLUSION: Our results indicate the anti-tumor potential of EGCG-MEND in normalizing the inflammatory immune microenvironment and inhibiting thrombosis by targeting TEC.
  • Salivary miRNAs as a novel therapeutic marker in a patient with advanced oral squamous cell carcinoma: A case report
    Taku Kimura; Ken-Ichiro Sakata; Noritaka Ohga; Jun Sato; Tatsuki Itagaki; Takeshi Munekata; Aya Yanagawa‑Matsuda; Taku Maeda; Masahiro Hojo; Kanako Hatanaka; Yutaka Hatanaka; Hisashi Iizasa
    Oncology Letters, 29, 1, Spandidos Publications, 2024年11月11日
    研究論文（学術雑誌）
  • Palatal Pyogenic Granuloma Suspected of Malignant Tumor: A Case Report and Literature Review.
    Tougo Tanabe; Taku Kimura; Ken-Ichiro Sakata; Aya Yanagawa-Matsuda; Yoshimasa Kitagawa
    Cureus, 16, 11, e74284, 2024年11月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Pyogenic granuloma is a nonneoplastic inflammatory reactive hyperplasia commonly found in the soft tissues of the skin and oral mucosa. Oral pyogenic granulomas are usually found on the lips, gingiva, and tongue, but rarely on the palate. Surgical excision is the standard treatment for oral pyogenic granulomas. If it occurs on the palate, it is important to differentiate it from salivary gland tumors. Additionally, managing the disease with attention to recurrence is important. In this report, we present the case of a 66-year-old man who presented to the Department of Oral Diagnosis and Medicine at Hokkaido University Hospital with a mass lesion between the soft and hard palates. The patient was followed up for one year, but the lesion gradually enlarged and was accompanied by hemorrhage. Because of the atypical clinical course of the lesion, it was excised with a 7 mm safety margin, considering the possibility of palatal malignancy. Histopathological examination revealed oral pyogenic granuloma. When treating palatal tumors, clinicians should consider the possibility of minor salivary gland tumors, including malignancies.
  • Correction: Beyond starving cancer: anti-angiogenic therapy.
    Kyoko Hida; Nako Maishi; Aya Matsuda; Li Yu
    Journal of medical ultrasonics (2001), 51, 4, 697, 697, 2024年10月, ［国内誌］
    英語
  • 診断に苦慮した口腔病変を伴ったクローン病の1例
    坂田 健一郎; 徳永 貴亮; 今待 賢治; 志村 拓海; 木村 拓; 松田 彩; 佐藤 明; 佐藤 淳; 北川 善政
    北海道歯学雑誌, 45, 69, 75, 北海道歯学会, 2024年09月
    日本語
  • 診断に苦慮した口腔病変を伴ったクローン病の1例
    坂田 健一郎; 徳永 貴亮; 今待 賢治; 志村 拓海; 木村 拓; 松田 彩; 佐藤 明; 佐藤 淳; 北川 善政
    北海道歯学雑誌, 45, 69, 75, 北海道歯学会, 2024年09月
    日本語
  • Nonspecific inflammatory pseudotumor of the maxillary and temporal fossa: a study of seven cases
    Wataru Kakuguchi; Yuichi Ashikaga; Yasuhito Moritani; Shintaro Nakano; Naohiro Ogawa; Rieko Yoshitatsu; Aya Yanagawa-Matsuda; Nako Maishi; Akihiko Kudo; Nanase Okazaki; Yuji Nakamaru; Ichiro Yabe; Yoshihiro Matsuno; Yoichi Ohiro
    Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology, Elsevier BV, 2024年06月
    研究論文（学術雑誌）
  • Orofacial Granulomatosis among Pediatric Patients Well Controlled by Corticosteroid Treatment: A Rare Case Series
    Taku Kimura; Ken-Ichiro Sakata; Shunichiro Takezaki; Takuya Asaka; Shohei Oshima; Aya Yanagawa-Matsuda; Yoshimasa Kitagawa
    Case Reports in Pediatrics, 2024, 1, 6, Hindawi Limited, 2024年04月29日
    研究論文（学術雑誌）, Orofacial granulomatosis (OFG) is a rare disease entity characterized by nonnecrotizing granulomatous inflammation in the oral and maxillofacial regions, typically characterized by recurrent or persistent edema, primarily in the lips and occasionally in the gingiva. OFG is often associated with Crohn’s disease and sarcoidosis, and an accurate diagnosis requires systemic examination of patients. Pediatric patients possess unique oral conditions where dental plaque rapidly forms, especially during tooth replacement due to tooth crowding. Moreover, controlling oral hygiene can be challenging, rendering it difficult to distinguish plaque-induced gingivitis from nonplaque-induced gingivitis. We elucidate the reports of pediatric patients who developed OFG in the lips and/or gingiva alone, which was well controlled through corticosteroid treatment. The patients demonstrated recurrent lips and/or gingival swelling with redness, which failed to improve despite oral health care and treatment with antibiotics and/or corticosteroid ointment. Incision biopsy was performed, which demonstrated granulomatous inflammation. Further systemic examination ruled out Crohn’s disease and sarcoidosis and confirmed OFG diagnosis. Corticosteroid treatment orally or through gargling was administered to the patients, which provided improvement of symptoms after 1 month. As OFG may be associated with intractable diseases, monitoring the patient regularly is crucial. Pediatric patients with OFG require a collaborative approach with pediatricians and pediatric dentists to manage their oral and overall health.
  • 口腔に発生した孔道癌の一例 細胞所見を中心に
    渡部 涼子; 安孫子 光春; 石田 裕子; 清水 知浩; 恩田 千景; 川上 舞; 橋本 大和; 清水 亜衣; 岡田 宏美; 外丸 詩野; 丸川 活司; 松田 彩; 間石 奈湖; 村井 知佳; 坂田 健一郎; 北村 哲也; 高桑 恵美; 松野 吉宏
    北海道臨床細胞学会会報, 30, 23, 27, 北海道臨床細胞学会, 2024年03月
    日本語
  • 初診時から舌リンパ節に転移を認めた口底癌の1例
    武田 叡司; 格口 渉; 高橋 賢多; 栗林 和代; 松田 彩; 間石 奈湖; 樋田 京子; 足利 雄一; 大廣 洋一
    日本口腔科学会雑誌, 73, 1, 34, 34, (NPO)日本口腔科学会, 2024年03月
    日本語
  • 咀嚼筋腱・腱膜過形成症に伴う下顎骨の変形に対しガイドサージェリーを用いて治療した1例
    高橋 賢多; 格口 渉; 武田 叡司; 箭原 元基; 鄭 漢忠; 松田 彩; 間石 奈湖; 松下 和裕; 足利 雄一; 大廣 洋一
    日本口腔科学会雑誌, 73, 1, 41, 41, (NPO)日本口腔科学会, 2024年03月
    日本語
  • 診断に苦慮した口腔病変を伴ったクローン病の1例
    徳永 貴亮; 坂田 健一郎; 佐藤 明; 渡辺 陽久; 松田 彩; 北川 善政
    日本口腔科学会雑誌, 73, 1, 32, 32, (NPO)日本口腔科学会, 2024年03月
    日本語
  • Viral uptake and pathophysiology of the lung endothelial cells in age‐associated severe SARS‐CoV‐2 infection models
    Takuya Tsumita; Ryo Takeda; Nako Maishi; Yasuhiro Hida; Michihito Sasaki; Yasuko Orba; Akihiko Sato; Shinsuke Toba; Wataru Ito; Takahito Teshirogi; Yuya Sakurai; Tomohiro Iba; Hisamichi Naito; Hitoshi Ando; Haruhisa Watanabe; Amane Mizuno; Toshiki Nakanishi; Aya Matsuda; Ren Zixiao; Ji‐Won Lee; Tadahiro Iimura; Hirofumi Sawa; Kyoko Hida
    Aging Cell, e14050, Wiley, 2023年12月14日, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Abstract

    Thrombosis is the major cause of death in severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS‐CoV‐2) infection, and the pathology of vascular endothelial cells (ECs) has received much attention. Although there is evidence of the infection of ECs in human autopsy tissues, their detailed pathophysiology remains unclear due to the lack of animal model to study it. We used a mouse‐adapted SARS‐CoV‐2 virus strain in young and mid‐aged mice. Only mid‐aged mice developed fatal pneumonia with thrombosis. Pulmonary ECs were isolated from these infected mice and RNA‐Seq was performed. The pulmonary EC transcriptome revealed that significantly higher levels of viral genes were detected in ECs from mid‐aged mice with upregulation of viral response genes such as DDX58 and IRF7. In addition, the thrombogenesis‐related genes encoding PLAT, PF4, F3 PAI‐1, and P‐selectin were upregulated. In addition, the inflammation‐related molecules such as CXCL2 and CXCL10 were upregulated in the mid‐aged ECs upon viral infection. Our mouse model demonstrated that SARS‐CoV‐2 virus entry into aged vascular ECs upregulated thrombogenesis and inflammation‐related genes and led to fatal pneumonia with thrombosis. Current results of EC transcriptome showed that EC uptake virus and become thrombogenic by activating neutrophils and platelets in the aged mice, suggesting age‐associated EC response as a novel finding in human severe COVID‐19.
  • Oral bacterium Streptococcus mutans promotes tumor metastasis through thrombosis formation.
    Li Yu; Yuying Hong; Nako Maishi; Aya Yanagawa Matsuda; Yasuhiro Hida; Akira Hasebe; Yoshimasa Kitagawa; Kyoko Hida
    Cancer science, 2023年12月14日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Thrombosis is a well-known cardiovascular disease (CVD) complication that has caused death in many patients with cancer. Oral bacteria have been reported to contribute to systemic diseases, including CVDs, and tumor metastasis. However, whether oral bacteria-induced thrombosis induces tumor metastasis remains poorly understood. In this study, the cariogenic oral bacterium Streptococcus mutans was used to examine thrombosis in vitro and in vivo. Investigation of tumor metastasis to the lungs was undertaken by intravenous S. mutans implantation using a murine breast cancer metastasis model. The results indicated that platelet activation, aggregation, and coagulation were significantly altered in S. mutans-stimulated endothelial cells (ECs), with elevated neutrophil migration, thereby inducing thrombosis formation. Streptococcus mutans stimulation significantly enhances platelet and tumor cell adhesion to the inflamed ECs. Furthermore, S. mutans-induced pulmonary thrombosis promotes breast cancer cell metastasis to the lungs in vivo, which can be reduced by using aspirin, an antiplatelet drug. Our findings indicate that oral bacteria promote tumor metastasis through thrombosis formation. Oral health management is important to prevent CVDs, tumor metastasis, and their associated death.
  • 血管内皮細胞におけるSARS-CoV-2侵入機構の解析
    桜井 優弥; 間石 奈湖; 松田 彩; 樋田 京子
    Journal of Oral Biosciences Supplement, 2023, [P1, 44], (一社)歯科基礎医学会, 2023年09月
    日本語
  • The functional network of biglycan: A new frontier in tumor progression
    Li Yu; Nako Maishi; Aya Matsuda; Kyoko Hida
    Proteoglycan Research, 1, 3, Wiley, 2023年07月
    研究論文（学術雑誌）, Abstract

    Biglycan is a member of the small leucine‐rich proteoglycan family. Dysregulation of biglycan leads to a broad range of clinical consequences, such as osteoclastogenesis, inflammation, cardiovascular disease, and cancer. Biglycan binding to toll‐like receptor (TLR)−2 or TLR‐4 on immune cells lead to infiltration of immune cells to mediate the inflammatory response. Additionally, the extracellular matrix‐secreted soluble biglycan functions as a danger‐associated molecular pattern molecule involved in the induction of inflammation and cancer. High expression of biglycan is demonstrated in tumor endothelial cells (TECs) of various cancers and correlates with metastatic potential and poor clinical outcomes. This comprehensive review addresses the role of biglycan in both tumor cells and tumor stromal cells, especially TECs, in regulating tumor angiogenesis, tumor growth, metastasis, and chemotherapy resistance.
  • Beyond starving cancer: anti-angiogenic therapy.
    Kyoko Hida; Nako Maishi; Aya Matsuda; Li Yu
    Journal of medical ultrasonics (2001), 2023年05月12日, ［国内誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Tumor blood vessels contribute to cancer progression by supplying nutrients and oxygen to the tumor, removing waste products, and providing a pathway to distant organs. Current angiogenesis inhibitors primarily target molecules in the vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling pathway, inhibiting cancer growth and metastasis by preventing the formation of blood vessels that feed cancer. They also normalize vascular structural abnormalities caused by excess VEGF and improve reflux, resulting in increased drug delivery to cancer tissue and immune cell mobilization. As a result, by normalizing blood vessels, angiogenesis inhibitors have been shown to enhance the effects of chemotherapy and immunotherapy. We present findings on the characteristics of tumor vascular endothelial cells that angiogenesis inhibitors target.
  • Human antigen R knockdown attenuates the invasive activity of oral cancer cells through inactivation of matrix metalloproteinase-1 gene expression
    Wataru Kakuguchi; Tetsuya Kitamura; Tomomi Takahashi; Aya Yanagawa-Matsuda; Chih-Yuan Fang; Yoichi Ohiro; Fumihiro Higashino
    Journal of Dental Sciences, Elsevier BV, 2023年05月
    研究論文（学術雑誌）
  • Angiogenic inhibitor pre-administration improves the therapeutic effects of immunotherapy.
    Mineyoshi Sato; Nako Maishi; Yasuhiro Hida; Aya Yanagawa-Matsuda; Mohammad Towfik Alam; Jun Sakakibara-Konishi; Jin-Min Nam; Yasuhito Onodera; Satoshi Konno; Kyoko Hida
    Cancer medicine, 2023年02月19日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, In lung cancer, immune checkpoint inhibitors (ICIs) are often inadequate for tumor growth inhibition. Angiogenic inhibitors (AIs) are required to normalize tumor vasculature for improved immune cell infiltration. However, in clinical practice, ICIs and cytotoxic antineoplastic agents are simultaneously administered with an AI when tumor vessels are abnormal. Therefore, we examined the effects of pre-administering an AI for lung cancer immunotherapy in a mouse lung cancer model. Using DC101, an anti-vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) monoclonal antibody, a murine subcutaneous Lewis lung cancer (LLC) model was used to determine the timing of vascular normalization. Microvessel density (MVD), pericyte coverage, tissue hypoxia, and CD8-positive cell infiltration were analyzed. The effects of an ICI and paclitaxel after DC101 pre-administration were investigated. On Day 3, increased pericyte coverage and alleviated tumor hypoxia represented the highest vascular normalization. CD8+ T-cell infiltration was also highest on Day 3. When combined with an ICI, DC101 pre-administration significantly reduced PD-L1 expression. When combined with an ICI and paclitaxel, only DC101 pre-administration significantly inhibited tumor growth, but simultaneous administration did not. AI pre-administration, and not simultaneous administration, may increase the therapeutic effects of ICIs due to improved immune cell infiltration.
  • Significant association of Yamamoto-Kohama classification and pathological depth of invasion with cervical lymph node metastasis in early-stage tongue squamous cell carcinoma (Stage I/II)
    Wataru Kakuguchi; Yuichi Ashikaga; Aya Yanagawa-Matsuda; Kazuyo Kuribayashi; Saki Shinohara; Naohiro Ogawa; Nako Maishi; Kyoko Hida; Chih-Yuan Fang; Yoichi Ohiro
    Journal of Dental Sciences, 18, 4, 1663, 1668, Elsevier BV, 2023年02月
    研究論文（学術雑誌）
  • Refractory maxillary osteomyelitis with osteopetrosis: A case report
    Chika Murai; Ken ichiro Sakata; Keisuke Nakamura; Kazuhito Yoshikawa; Jun Sato; Aya Matsuda; Yoshimasa Kitagawa
    Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, Medicine, and Pathology, 2023年
    研究論文（学術雑誌）
  • Stroma biglycan expression can be a prognostic factor in prostate cancers.
    Jun Furumido; Nako Maishi; Aya Yanagawa-Matsuda; Hiroshi Kikuchi; Ryuji Matsumoto; Takahiro Osawa; Takashige Abe; Yoshihiro Matsuno; Nobuo Shinohara; Yasuhiro Hida; Kyoko Hida
    International journal of urology : official journal of the Japanese Urological Association, 30, 2, 147, 154, 2022年10月28日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, OBJECTIVES: This study analyzes the relationship between biglycan expression in prostate cancer and clinicopathological parameters to clarify the potential link between biglycan and prognosis and progression to castration-resistant prostate cancer (CRPC). METHODS: We retrospectively analyzed 60 cases of prostate cancer patients who underwent robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy in Hokkaido University Hospital. RESULTS: Biglycan was expressed in the tumor stroma but not in tumor cells. There was no significant relationship with biochemical recurrence (p = 0.5237), but the expression of biglycan was 36.1% in the group with progression to CRPC. This indicates a significant relationship with progression to CRPC (p = 0.0182). Furthermore, the expression of biglycan-positive blood vessels was significantly higher (15.9%) in the group with biochemical recurrence than in the group without biochemical recurrence (8.5%) (p = 0.0169). The biglycan-positive vessels were 28.6% in the group with progression to CRPC, which was significantly higher than that in the group without progression to CRPC (p < 0.0001). CONCLUSION: This is the first study to show that stroma biglycan is a useful prognostic factor for prostate cancer.
  • The oral bacterium Streptococcus mutans promotes tumor metastasis by inducing vascular inflammation
    Li Yu; Nako Maishi; Erika Akahori; Akira Hasebe; Ryo Takeda; Aya Yanagawa Matsuda; Yasuhiro Hida; Jin‐Min Nam; Yasuhito Onodera; Yoshimasa Kitagawa; Kyoko Hida
    Cancer Science, Wiley, 2022年08月23日
    研究論文（学術雑誌）
  • Adenovirus infection controls processing bodies to stabilize AU-rich element-containing mRNA.
    Takeshi Kuroshima; Aya Yanagawa Matsuda; Elora Hossain; Motoaki Yasuda; Tetsuya Kitamura; Yoshimasa Kitagawa; Fumihiro Higashino
    Virology, 573, 124, 130, 2022年08月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, In the adenovirus-infected cells, virus mRNAs are selectively exported to the cytoplasm by virus early gene products to facilitate virus replication. We previously showed AU-rich elements (AREs) containing mRNAs are exported to the cytoplasm and stabilized in infected cells. Here, we analyzed ribonucleoprotein (RNP) granules in the cytoplasm that are involved in mRNA degradation to elucidate the mechanism of ARE-mRNA stabilization in adenovirus infected cells. Our findings showed that processing bodies (PBs) aggregate, then almost all PBs are translocated to aggresomes formed by adenoviral gene products during the late phase of infection. Furthermore, E4orf3 was required for the PBs translocation, and the same domains of E4orf3-mutants required to change the form of promyelocytic leukemia bodies were also needed for PBs translocation. Luciferase activity showed that these domains were critical for miRNA- and ARE-mediated mRNA decay. These findings suggest that adenovirus changes the behavior of PBs to prevent ARE-mRNA downregulation.
  • びらん形成を伴った多発性エプーリスの1例
    岡田 真依; 佐藤 淳; 坂田 健一郎; 松田 彩; 北川 善政
    日本口腔科学会雑誌, 71, 2, 94, 95, (NPO)日本口腔科学会, 2022年07月
    日本語
  • Benign fibrous histiocytomaが疑われた下顎骨内Spindle cell lesionの1例
    渡辺 陽久; 吉川 和人; 佐藤 淳; 松田 彩; 北川 善政
    日本口腔科学会雑誌, 71, 2, 103, 103, (NPO)日本口腔科学会, 2022年07月
    日本語
  • The oxidized‐LDL/LOX‐1 axis in tumor endothelial cells enhances metastasis by recruiting neutrophils and cancer cells
    Takuya Tsumita; Nako Maishi; Dorcas Akuba‐Muhyia Annan; Mohammad Alam Towfik; Aya Matsuda; Yasuhito Onodera; Jin‐Min Nam; Yasuhiro Hida; Kyoko Hida
    International Journal of Cancer, 151, 6, 944, 956, Wiley, 2022年06月09日
    研究論文（学術雑誌）
  • 舌扁平上皮癌T1-2N0(UICC第8版)におけるリンパ節後発転移の有無に関する臨床病理学的検討
    格口 渉; 足利 雄一; 松田 彩; 栗林 和代; 間石 奈湖; 樋田 京子; 大廣 洋一
    頭頸部癌, 48, 2, 215, 215, (一社)日本頭頸部癌学会, 2022年05月
    日本語
  • Metastatic basal cell carcinoma of buccal mucosa: a report of a rare case.
    Taku Kimura; Ken-Ichiro Sakata; Jun Sato; Chisato Ouchi; Noritaka Ohga; Aya Yanagawa-Matsuda; Kyoko Hida; Yoshimasa Kitagawa
    World journal of surgical oncology, 20, 1, 127, 127, 2022年04月21日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, BACKGROUND: Basal cell carcinoma (BCC) is the most common cancer worldwide. Most of BCCs can be detected in the early stages and are generally well controlled with local resection. Despite the high incidence of BCC, metastasis is rarely observed. Metastatic BCCs generally have an aggressive phenotype and are refractory to conventional treatment. CASE PRESENTATION: We describe a rare case of BCC in which a series of local relapses culminated in metastasis into the oral cavity 10 years after the first diagnosis of cutaneous BCC. We performed surgical resection and postoperative radiotherapy in this patient; 11 months after the final course of radiotherapy, the BCC remains stable, and the patient continues to be monitored regularly. CONCLUSIONS: Because metastatic BCC is refractory to current treatment and difficult to control, his treatment history and the pathohistological features of BCC had to be considered in posttreatment planning.
  • マウス感染モデルを用いたCOVID-19重症化における血管病態の解析
    積田 卓也; 武田 遼; 澤 洋文; 佐々木 道仁; 間石 奈湖; 樋田 泰浩; 松田 彩; 佐藤 彰彦; 鳥羽 晋輔; 田中 宏典; 樋田 京子
    日本内分泌学会雑誌, 97, 5, 1514, 1514, (一社)日本内分泌学会, 2022年03月
    日本語
  • Mandibular Carcinoma Cuniculatum around the Dental Implant in a Patient with Concurrent Management for Pemphigus Vulgaris: A Case Report
    Chika Murai; Ken-ichiro Sakata; Chisato Ouchi; Masanao Sonobe; Kazuhito Yoshikawa; Jun Sato; Akira Satoh; Aya Matsuda; Yoshimasa Kitagawa
    Oral, 2, 1, 49, 61, MDPI AG, 2022年02月17日
    研究論文（学術雑誌）, Background: Carcinoma cuniculatum (CC) is a rare subtype of squamous cell carcinoma that is difficult to diagnose owing to the lack of cellar atypia and/or associated oral epithelial dysplasia. The prognosis is good given proper resection, but it often has a poor prognosis with recurrence. We present the case of a 78-year-old man who visited our department with an ulcer around the implant in tooth 35. With Nikolsky’s phenomenon in the gingiva, a detailed examination revealed pemphigus vulgaris. Steroid administration remarkably improved the oral symptoms but caused osteomyelitis and rapid bone destruction, leading to pathological fracture. After multiple biopsies, mandibular segment resection was performed with a diagnosis of mandibular osteomyelitis, and no malignant findings were found. Four months later, the wound reopened, a white keratinized lesion appeared, and a biopsy revealed CC. Unresectable tumor infiltration was already observed, but the patient died of aspiration pneumonia 15 months after diagnosis. Conclusions: It took 20 months to make a definitive diagnosis of CC in this case. Pemphigus vulgaris may have made the diagnosis particularly difficult. Since other CCs are often diagnosed with osteomyelitis or odontogenic keratocyst preoperatively, we recommend keeping in mind the possibility of CC in refractory cases.
  • Correlation between endothelial CXCR7 expression and clinicopathological factors in oral squamous cell carcinoma
    Misa Yanagiya; Randa I. H. Dawood; Nako Maishi; Yasuhiro Hida; Chisaho Torii; Dorcas A. Annan; Hiroshi Kikuchi; Aya Yanagawa Matsuda; Tetsuya Kitamura; Yoichi Ohiro; Masanobu Shindoh; Shinya Tanaka; Yoshimasa Kitagawa; Kyoko Hida
    Pathology International, 71, 6, 383, 391, Wiley, 2021年06月
    研究論文（学術雑誌）
  • Association between high endothelial venules and clinical factors in oral squamous cell carcinoma
    Takashi Niiyama; Nako Maishi; Aya Matsuda; Kyoko Hida
    CANCER SCIENCE, 112, 865, 865, 2021年02月
    英語
  • 良性線維性組織球腫が疑われる下顎骨の紡錘形細胞病変の稀な1例(A rare case of spindle cell lesion in the mandible possible with benign fibrous histiocytoma)
    Watanabe Haruhisa; Yoshikawa Kazuhito; Sato Jun; Matsuda Aya; Kitagawa Yoshimasa
    Oral Science in Japan, 2021, 41, 42, (NPO)日本口腔科学会, 2021年
    英語
  • A novel dual-targeted rosiglitazone-loaded nanoparticle for the prevention of diet-induced obesity via the browning of white adipose tissue
    Ryu Hiradate; Ikramy A. Khalil; Aya Matsuda; Mika Sasaki; Kyoko Hida; Hideyoshi Harashima
    Journal of Controlled Release, 329, 665, 675, Elsevier BV, 2021年01月
    研究論文（学術雑誌）
  • Enhanced oncolytic activity of E4orf6-deficient adenovirus by facilitating nuclear export of HuR
    Ishraque Ahmed; Mohammad Towfik Alam; Aya Yanagawa-Matsuda; Elora Hossain; Tetsuya Kitamura; Kazuyuki Minowa; Fumihiro Higashino
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 529, 2, 494, 499, 2020年08月
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Advantages of Using Paclitaxel in Combination with Oncolytic Adenovirus Utilizing RNA Destabilization Mechanism.
    Elora Hossain; Umma Habiba; Aya Yanagawa-Matsuda; Arefin Alam; Ishraque Ahmed; Mohammad Towfik Alam; Motoaki Yasuda; Fumihiro Higashino
    Cancers, 12, 5, 2020年05月12日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, Oncolytic virotherapy is a novel approach to cancer therapy. Ad-fosARE is a conditionally replicative adenovirus engineered by inserting AU-rich elements (ARE) in the 3'-untranslated region of the E1A gene. In this study, we examined the oncolytic activity of Ad-fosARE and used it in a synergistic combination with the chemotherapeutic agent paclitaxel (PTX) for treating cancer cells. The expression of E1A was high in cancer cells due to stabilized E1A-ARE mRNA. As a result, the efficiency of its replication and cytolytic activity in cancer cells was higher than in normal cells. PTX treatment increased the cytoplasmic HuR relocalization in cancer cells, enhanced viral replication through elevated E1A expression, and upregulated CAR (Coxsackie-adenovirus receptor) required for viral uptake. Furthermore, PTX altered the instability of microtubules by acetylation and detyrosination, which is essential for viral internalization and trafficking to the nucleus. These results indicate that PTX can provide multiple advantages to the efficacy of Ad-fosARE both in vitro and in vivo, and provides a basis for designing novel clinical trials. Thus, this virus has a lot of benefits that are not found in other oncolytic viruses. The virus also has the potential for treating PXT-resistant cancers.
  • Conditionally Replicative Adenovirus Controlled by the Stabilization System of AU-Rich Elements Containing mRNA.
    Yohei Mikawa; Mohammad Towfik Alam; Elora Hossain; Aya Yanagawa-Matsuda; Tetsuya Kitamura; Motoaki Yasuda; Umma Habiba; Ishraque Ahmed; Yoshimasa Kitagawa; Masanobu Shindoh; Fumihiro Higashino
    Cancers, 12, 5, 2020年05月11日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, AU-rich elements (AREs) are RNA elements that enhance the rapid decay of mRNAs, including those of genes required for cell growth and proliferation. HuR, a member of the embryonic lethal abnormal vision (ELAV) family of RNA-binding proteins, is involved in the stabilization of ARE-mRNA. The level of HuR in the cytoplasm is up-regulated in most cancer cells, resulting in the stabilization of ARE-mRNA. We developed the adenoviruses AdARET and AdAREF, which include the ARE of TNF-α and c-fos genes in the 3'-untranslated regions of the E1A gene, respectively. The expression of the E1A protein was higher in cancer cells than in normal cells, and virus production and cytolytic activities were also higher in many types of cancer cells. The inhibition of ARE-mRNA stabilization resulted in a reduction in viral replication, demonstrating that the stabilization system was required for production of the virus. The growth of human tumors that formed in nude mice was inhibited by an intratumoral injection of AdARET and AdAREF. These results indicate that these viruses have potential as oncolytic adenoviruses in the vast majority of cancers in which ARE-mRNA is stabilized.
  • Cisplatin Relocalizes RNA Binding Protein HuR and Enhances the Oncolytic Activity of E4orf6 Deleted Adenovirus.
    Umma Habiba; Elora Hossain; Aya Yanagawa-Matsuda; Abu Faem Mohammad Almas Chowdhury; Masumi Tsuda; Asad-Uz- Zaman; Shinya Tanaka; Fumihiro Higashino
    Cancers, 12, 4, 2020年03月27日, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, The combination of adenoviruses and chemotherapy agents is a novel approach for human cancer therapeutics. A meticulous analysis between adenovirus and chemotherapeutic agents can help to design an effective anticancer therapy. Human antigen R (HuR) is an RNA binding protein that binds to the AU-rich element (ARE) of specific mRNA and is involved in the export and stabilization of ARE-mRNA. Our recent report unveiled that the E4orf6 gene deleted oncolytic adenovirus (dl355) replicated for certain types of cancers where ARE-mRNA is stabilized. This study aimed to investigate whether a combined treatment of dl355 and Cis-diamminedichloroplatinum (CDDP) can have a synergistic cell-killing effect on cancer cells. We confirmed the effect of CDDP in nucleocytoplasmic HuR shuttling. In vitro and in vivo experiments showed the enhancement of cancer cell death by apoptosis induction and a significant reduction in tumor growth following combination treatment. These results suggested that combination therapy exerted a synergistic antitumor activity by upregulation of CDDP induced cytoplasmic HuR, which led to ARE mRNA stabilization and increased virus proliferation. Besides, the enhanced cell-killing effect was due to the activation of the intrinsic apoptotic pathway. Therefore, the combined treatment of CDDP and dl355 could represent a rational approach for cancer therapy.
  • 新たに開発した腫瘍溶解アデノウイルスの効果の検討
    加藤 泰史; 東野 史裕; 松田 彩; 間石 奈湖; 北村 哲也; 樋田 京子; 北川 善政
    日本口腔科学会雑誌, 68, 2, 140, 140, (NPO)日本口腔科学会, 2019年07月
    日本語
  • 小児下顎骨に生じたnodular fasciitisの1例
    石田 雄介; 伊勢 昂生; 小田 義崇; 谷川 聖; 杉野 弘和; 嶋崎 康相; 藤森 真樹; 松田 彩; 北村 哲也; 田中 伸哉
    日本病理学会会誌, 108, 1, 340, 340, (一社)日本病理学会, 2019年04月
    日本語
  • Oncolytic potential of an E4-deficient adenovirus that can recognize the stabilization of AU-rich element containing mRNA in cancer cells.
    Aya Yanagawa-Matsuda; Yohei Mikawa; Umma Habiba; Tetsuya Kitamura; Motoaki Yasuda; Mohammad Towfik-Alam; Yoshimasa Kitagawa; Kazuyuki Minowa; Masanobu Shindoh; Fumihiro Higashino
    Oncology reports, 41, 2, 954, 960, 2019年02月, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, AU-rich elements (AREs) are RNA elements that enhance the rapid decay of mRNA. The fate of ARE-mRNA is controlled by ARE-binding proteins. HuR, a member of the embryonic lethal abnormal vision (ELAV) family of RNA-binding proteins, is involved in the export and stabilization of ARE-mRNA. In the vast majority of cancer cells, HuR constitutively relocates to the cytoplasm, resulting in the stabilization of ARE-mRNA. Previously, we described that the adenovirus gene product, E4orf6, which is necessary for virus replication, participates in ARE-mRNA export and stabilization. In the present study, we showed the oncolytic potential of E4orf6-deleted adenovirus dl355, which is expected to be replicated selectively in cancer cells. Virus production and cytolytic activity of dl355 were higher in cancer cells than in normal cells. HuR-depletion downregulated dl355 replication, demonstrating that ARE-mRNA stabilization is required for the production of this virus. Tumor growth was inhibited in nude mice by an intratumoral injection of dl355. Furthermore, dl355 had a stronger oncolytic effect than E1B55k-deleted adenovirus. These results indicate that dl355 has potential as an oncolytic adenovirus for a large number of cancers where ARE-mRNA is stabilized.
  • Adenovirus infection induces HuR relocalization to facilitate virus replication.
    Jehung JP; Kitamura T; Yanagawa-Matsuda A; Kuroshima T; Towfik A; Yasuda M; Sano H; Kitagawa Y; Minowa K; Shindoh M; Higashino F
    Biochemical and biophysical research communications, 495, 2, 1795, 1800, 2018年01月, ［査読有り］, ［国際誌］
    英語, 研究論文（学術雑誌）, HuR is an RNA-binding protein of the embryonic lethal abnormal vision (ELAV) family, which binds to the AU-rich element (ARE) in the 3'-untranslated region (UTR) of certain mRNAs and is involved in the nucleo-cytoplasmic export and stabilization of ARE-mRNAs. The cytoplasmic relocalization of ARE-mRNAs with several proteins such as HuR and pp32 increases in cells transformed by the adenovirus oncogene product E4orf6. Additionally, these ARE-mRNAs were stabilized and acquired the potential to transform cells. Although, the relocalization of HuR and the stabilization of ARE-mRNAs are crucial for cell transformation, evidence regarding the relationship of HuR and ARE-mRNAs with adenovirus replication is lacking. In this report, we demonstrate that adenovirus infection induces the relocation of HuR to the cytoplasm of host cells. Analysis using the luciferase-ARE fusion gene and the tetracycline (tet)-off system revealed that the process of stabilizing ARE-mRNAs is activated in adenovirus-infected cells. Heat shock treatment or knockdown-mediated depletion of HuR reduced adenovirus production. Furthermore, expression of ARE-including viral IVa2 mRNA, decreased in HuR-depleted infected cells. These results indicate that HuR plays an important role in adenovirus replication, at least in part, by up-regulating IVa2 mRNA expression and that ARE-mRNA stabilization is required for both transformation and virus replication.
  • HuR translocation to the cytoplasm of cancer cells in actin-independent manner
    Umma Habiba; Takeshi Kuroshima; Aya Yanagawa-Matsuda; Tetsuya Kitamura; A. F.M.A. Chowdhury; Jumond P. Jehung; Elora Hossain; Hidehiko Sano; Yoshimasa Kitagawa; Masanobu Shindoh; Fumihiro Higashino
    Experimental Cell Research, 369, 2, 218, 225, Elsevier Inc., 2018年, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • ALDH1 and podoplanin expression patterns predict the risk of malignant transformation in oral leukoplakia
    Umma Habiba; Kyoko Hida; Tetsuya Kitamura; Aya Yanagawa Matsuda; Fumihiro Higashino; Yoichi M. Ito; Yoichi Ohiro; Yasunori Totsuka; Masanobu Shindoh
    ONCOLOGY LETTERS, 13, 1, 321, 328, 2017年01月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • HuR and podoplanin expression is associated with a high risk of malignant transformation in patients with oral preneoplastic lesions
    Umma Habiba; Tetsuya Kitamura; Aya Yanagawa-Matsuda; Fumihiro Higashino; Kyoko Hida; Yasunori Totsuka; Masanobu Shindoh
    ONCOLOGY LETTERS, 12, 5, 3199, 3207, 2016年11月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Cytoplasmic expression of HuR may be a valuable diagnostic tool for determining the potential for malignant transformation of oral verrucous borderline lesions
    Umma Habiba; Tetsuya Kitamura; Aya Yanagawa-Matsuda; Kyoko Hida; Fumihiro Higashino; Yoichi Ohiro; Yasunori Totsuka; Masanobu Shindoh
    ONCOLOGY REPORTS, 31, 4, 1547, 1554, 2014年04月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • pp32r1 controls the decay of the RNA- binding protein HuR
    Kenji Imamachi; Fumihiro Higashino; Tetsuya Kitamura; Wataru Kakuguchi; Aya Yanagawa-Matsuda; Makoto Ishikawa; Yoshimasa Kitagawa; Yasunori Totsuka; Masanobu Shindoh
    ONCOLOGY REPORTS, 31, 3, 1103, 1108, 2014年03月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • pp32r1はHuRと結合しクリベージを抑制することで細胞がん化誘導にはたらく
    今待 賢治; 東野 史裕; 北村 哲也; 松田 彩; 北川 善政; 進藤 正信
    日本口腔科学会雑誌, 63, 1, 121, 121, (NPO)日本口腔科学会, 2014年01月
    日本語
  • Expression of parathyroid hormone-related protein confers malignant potential to mucoepidermoid carcinoma
    Kyosuke Nagamine; Tetsuya Kitamura; Aya Yanagawa-Matsuda; Yoichi Ohiro; Kanchu Tei; Kyoko Hida; Fumihiro Higashino; Yasunori Totsuka; Masanobu Shindoh
    Oncology Reports, 29, 6, 2114, 2118, 2013年06月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • E1A expression might be controlled by miR-214 in cells with low adenovirus productivity
    Aya Yanagawa-Matsuda; Tetsuya Kitamura; Fumihiro Higashino; Shigeru Yamano; Yasunori Totsuka; Masanobu Shindoh
    VIRUS RESEARCH, 170, 1-2, 85, 90, 2012年12月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Dose swallowing recover in the long term in patients with surgically treated tongue.
    Habiba U; Kitamura T; Yanagawa-Matsuda A; Hida K; Higashino F; Ohiro Y; Totsuka Y; Shindoh M
    Journal of Oral and Maxillofacial Surgery, 70, 11, 2680, 2686, 2012年11月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • pp32r1はRNA結合タンパクHuRと結合しその分解を抑制する(pp32r1 binds to RNA binding protein HuR to prevent its cleavage)
    今待 賢治; 北村 哲也; 柳川 彩; 進藤 正信; 東野 史裕
    日本癌学会総会記事, 71回, 442, 442, (一社)日本癌学会, 2012年08月
    英語
  • Tumor Endothelial Cells Acquire Drug Resistance by MDR1 Up-Regulation via VEGF Signaling in Tumor Microenvironment
    Kosuke Akiyama; Noritaka Ohga; Yasuhiro Hida; Taisuke Kawamoto; Yoshihiro Sadamoto; Shuhei Ishikawa; Nako Maishi; Tomoshige Akino; Miyako Kondoh; Aya Matsuda; Nobuo Inoue; Masanobu Shindoh; Kyoko Hide
    AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, 180, 3, 1283, 1293, 2012年03月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • CaTiO(3) coating on titanium for biomaterial application - Optimum thickness and tissue response
    Naofumi Ohtsu; Kenji Sato; Aya Yanagawa; Kesami Saito; Yoshio Imai; Takao Kohgo; Atsuro Yokoyama; Katsuhiko Asami; Takao Hanawa
    JOURNAL OF BIOMEDICAL MATERIALS RESEARCH PART A, 82A, 2, 304, 315, 2007年08月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
  • Adenovirus E1A negatively regulates E1AF, an ets family of the protein
    Akiko Takahashi; Fumihiro Higashino; Mariko Aoyagi; Masayuki Nakayama; Aya Yanagawa; Hiroichi Hasegawa; Mitsutoki Hatta; Setsuko Ishida; Koichi Nakajima; Yasunori Totsuka; Masanobu Shindoh
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 355, 2, 438, 443, 2007年04月, ［査読有り］
    英語, 研究論文（学術雑誌）
■ その他活動・業績
■ 主な担当授業
  • 口腔病態生物学研究, 2024年, 博士後期課程, 歯学院
  • 口腔病理学研究, 2024年, 博士後期課程, 歯学院
  • 口腔病理診断学, 2024年, 博士後期課程, 歯学院
  • 転写機能制御学研究, 2024年, 博士後期課程, 歯学院
  • 遺伝子発現解析学研究, 2024年, 博士後期課程, 歯学院
  • 歯学研究概論, 2024年, 博士後期課程, 歯学院
  • 外科学, 2024年, 学士課程, 歯学部
  • 全人教育演習, 2024年, 学士課程, 歯学部
  • アクティブラーニング科目Ⅳ, 2024年, 学士課程, 歯学部
  • 病理学・口腔病理学Ⅰ, 2024年, 学士課程, 歯学部
  • 病理学・口腔病理学Ⅱ, 2024年, 学士課程, 歯学部
  • 病理学・口腔病理学実習Ⅰ, 2024年, 学士課程, 歯学部
  • 病理学・口腔病理学実習Ⅱ, 2024年, 学士課程, 歯学部
  • 健康と社会, 2024年, 学士課程, 全学教育
■ 共同研究・競争的資金等の研究課題
  • 高内皮細静脈の多様性の解明による免疫チェックポイント阻害剤耐性の克服
    科学研究費助成事業
    2024年04月01日 - 2027年03月31日
    松田 彩; 菊地 奈湖; 大廣 洋一; 樋田 京子; 新山 宗
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 24K13061
  • エクソソームを用いた腫瘍血管正常化のモニタリング
    科学研究費助成事業
    2024年04月01日 - 2027年03月31日
    高橋 郁子; 樋田 京子; 菊地 奈湖; 松田 彩
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 24K13146
  • 血管老化と組織修復への影響の解明
    科学研究費助成事業
    2024年06月28日 - 2026年03月31日
    樋田 京子; 菊池 奈湖; 樋田 泰浩; 余 麗; 松田 彩
    日本学術振興会, 挑戦的研究(萌芽), 北海道大学, 24K22176
  • 細胞特性を変化させた歯肉由来幹細胞による歯根膜再生
    科学研究費助成事業
    2022年04月01日 - 2025年03月31日
    高橋 智美; 松田 彩; 鈴木 伸吾
    本研究は、幹細胞の分化-成熟過程と周囲環境因子との関連性、および様々な刺激による細胞特性の変化について着目し、歯肉由来間葉系幹細胞から、歯根膜の修復・再生に利用可能な歯根膜由来間葉系幹細胞の特性をもつ細胞をつくることを目的としている。歯根膜および歯肉由来細胞の細胞生物学的特性について、令和４年度は以下の研究を遂行した。
    １.歯根膜および歯肉由来細胞の分離：７週齢のWistar Ratを用いて、上下第１、第２臼歯および臼歯部歯肉から歯根膜と歯肉を摘出し、得られた組織をコラゲナーゼ溶液とトリプシン溶液で処理後、αMEM培地で約２週間培養した。各組織から分離培養した細胞について、以下の実験を行った。
    ２.細胞特性の確認：歯根膜および歯肉組織から得られた細胞を用いて、歯根膜で高発現しているPLAP-1/asporinおよびperiostinについて、Western blotting法および蛍光免疫染色によるタンパク発現を検索した。また、それぞれの細胞を用いて骨芽細胞/脂肪細胞への分化能および増殖能についても検索を行い、これらの違いを比較した。その結果、歯肉由来細胞および歯根膜由来細胞において、asporinとperiostinのタンパク発現が確認された。一方、歯肉由来細胞では脂肪細胞への分化能と増殖能が高く、歯根膜由来細胞では石灰化能の亢進が認められた。
    以上のことより、歯肉由来細胞と歯根膜由来細胞は異なる細胞特性を示すことが明らかになった。
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 22K09957
  • 腫瘍血管内皮細胞因子標的によるがん免疫の活性化と新たな治療法開発
    科学研究費助成事業
    2021年04月05日 - 2024年03月31日
    樋田 京子; 菊地 奈湖; 樋田 泰浩; 大廣 洋一; 松田 彩; 上田 倫弘
    Biglycan (Bgn)について免疫環境に対する作用を詳細に解析した．またBgn血管内皮コンディショナルノックアウト（CKO）マウスを用いて， TEC-Bgnの免疫環境への影響を解析した．免疫チェックポイント分子の発現変動， マクロファージ（Mφ）のM1/M2極性変化，骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）やT細胞サブセット(CD8陽性細胞傷害性T細胞：CTL，制御性T細胞：Treg）やがん関連線維芽細胞などの遺伝子変動を網羅的に解析した．また，これまでBgn以外にも見出しているTEC由来分泌因子 (アンジオクラインファクター) の発現Xを病理検体と血液検体を用いて解析した．血中レベル高値ならびに組織中のTEC発現が確認されたマーカーに関して，siRNAによるin vitro機能解析を行った．次にMENDやアデノ随伴ウイルスAAVによる腫瘍へのin vivo siRNA 送達実験により血管新生抑制，血管正常化作用の有無により評価する．さらにTECファクター阻害による免疫環境への影響を解析した．がん細胞，マクロファージあるいはTEC自身の免疫チェックポイント分子, PD-L1発現低下， Mφの極性変化，またTreg の減少とCD8陽性CTLの増加，CTLの活性化（Granzyme）, がん関連線維芽細胞の減少と線維化の抑制, 骨髄由来免疫抑制細胞 (MDSC)の減少など，免疫環境の正常化が起こることを示した．
    日本学術振興会, 基盤研究(A), 北海道大学, 21H04840
  • がんと腫瘍血管の相互作用による新たな転移促進機構の解明とその制御
    科学研究費助成事業
    2021年04月01日 - 2024年03月31日
    菊地 奈湖; 樋田 京子; 樋田 泰浩; 篠原 信雄; 大廣 洋一; 松田 彩
    転移は予後を左右する重要な因子であり，がん治療において転移の予測やその制御は重要である．申請者らはこれまで見出してきた腫瘍血管内皮細胞の異常性の知見をもとに，血液中で腫瘍血管内皮細胞ががん細胞と細胞塊を形成し，転移を促進するなどがんの悪性化に関与すると仮説を立てた．本研究では血液中におけるがん細胞塊に着目し，腫瘍血管内皮による新たながん悪性化促進機構を明らかにすることを目的とした．手術摘出組織標本を用いて，血管腔内における細胞塊の構成要素を組織免疫染色により評価し，がん細胞と血管内皮細胞で構成される細胞塊であることを見出した．がん患者血液中に細胞塊が存在するかどうか，サイズの違いにより血球細胞と細胞塊を分離可能なデバイスを開発し，実際に血管内皮細胞を含む細胞塊が存在することを明らかにすることができた．さらに，in vitroでがん細胞と血管内皮細胞で構成される細胞塊を形成後，in vitro/ in vivoにおいて，がん転移における役割を解析した．現在，がん細胞－腫瘍血管内皮細胞塊によるがん転移促進に関わる分子機構について検討している．具体的には，腫瘍血管内皮細胞と細胞塊を形成することでがん細胞で亢進するパスウェイ・分子と，それらに影響を与える腫瘍血管内皮細胞で発現亢進している分子について複数の候補分子をトランスクリプトーム解析ならびにパスウェイ解析により選出し，siRNAを用いた検証実験を行っている．
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 21K10107
  • エナメル上皮腫の浸潤機構解明による新規治療法の開発
    科学研究費助成事業
    2019年04月01日 - 2024年03月31日
    北村 哲也; 菊地 奈湖; 大廣 洋一; 樋田 京子; 東野 史裕; 松田 彩
    若年者の顎骨内に生じるエナメル上皮腫は、良性腫瘍にも関わらず浸潤性に増殖し再発することが多いがそれらの機序は不明である。本研究では、エナメル上皮腫の浸潤性増殖と再発の機序を解明することが目的である。
    組織学的にエナメル上皮腫を観察すると、腫瘍はbuddingとよばれる出芽様構造を形成して間質に伸長しており、これが浸潤性増殖および再発の原因と考えられている。我々はこれまでにHuRタンパク質と⊿N63タンパク質がbudding領域で高発現していることを免疫組織学的に明らかにしてきた。ヒトエナメル上皮腫細胞であるAM-1 細胞を用いて実験を行ったところ、HuRタンパク質が⊿Np63mRNAに結合・安定化させ、⊿Np63タンパク質の発現を上昇させることを突き止めた。⊿Np63の発現をCRISPR-CAS9によってノックアウトしたAM-1細胞ではE-cadherinの発現が減弱していた。そこでbudding領域ではEMTが起こっていると考え、 vimentin等間葉系マーカーを用いたがこれらの発現は増加しておらず、上皮系タンパク質が減少するincomplete EMTが生じていることが明らかとなった。また、組織学的に観察すると腫瘍周囲の骨には骨吸収に加え、骨添加も認められた。つまり、エナメル上皮腫は浸潤性に増殖し、 高頻度に再発することから悪性腫瘍に類似した動態を示すが、 悪性腫瘍とは以下の点で異なることが明らかとなった
    ①浸潤した腫瘍の先端部では細胞接着因子の発現低下が起こって細胞同士が形態変化を起こしやすい状態になっているが、EMTは起こっていない。
    ②伸長した腫瘍先端部周囲では骨の吸収と添加が起こることによって腫瘍が閉じ込められ、これが高頻度に再発しやすい原因と考えられた。
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 19K10326
  • 腫瘍血管トランスポーターを標的とした薬剤耐性口腔がんの制御
    科学研究費助成事業
    2021年04月01日 - 2023年03月31日
    梅山 悠伊; 樋田 京子; 菊地 奈湖; 松田 彩
    がん治療法の一つとして，外科的手術療法や放射線療法などと共に化学療法が広く行われている．しかし多くの場合，がんは薬剤耐性を獲得して治療抵抗性となるため，がんの薬剤耐性の克服は重要な課題である．薬剤耐性のメカニズムの一つに薬剤排出トランスポーターの発現亢進が知られている．最近，申請者らのグループでは，膀胱がんにおいてがん細胞のみならず，がんの血管を裏打ちする腫瘍血管内皮細胞が薬剤排出トランスポーターを高く発現することを見出し，またそれが予後不良に関与すること，さらに腫瘍血管の薬剤排出トランスポーター阻害により，抗がん剤治療の効果が改善されることを報告した．口腔がんでは外科手術療法が第一選択であるが，再発症例などに対して化学療法として抗がん剤を投与することも多い．抗がん剤は増殖活性の高いがん細胞には効果的な殺傷効果を示すが，全身投与であることから正常細胞など目的の細胞以外にも影響を及ぼす副作用が問題となる．本研究ではこれまでの知見を活かし，口腔がんにおいて薬剤排出トランスポーターの発現とその意義を解析し，トランスポーター阻害による口腔がんの新たな薬剤耐性克服治療法の実現を目指した．
    がん細胞に抗がん剤を処理するとIL-6などの炎症性サイトカインの発現が亢進した．血管内皮細胞HMVECに抗がん剤もしくはがん剤処理後のがん細胞の培養上清を処理すると，薬剤耐性遺伝子MDR1の発現が変動した．口腔癌症例においてMDR1/ABCB1の発現を連続切片を用いて組織免疫染色により検討した．
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 21K10036
  • 腫瘍血管由来因子を標的とした腫瘍溶解ウイルスの開発
    科学研究費助成事業
    2020年04月01日 - 2023年03月31日
    松田 彩; 菊地 奈湖; 樋田 京子; 東野 史裕
    アデノウイルス（Ad）の初期遺伝子のタンパクはARE-mRNAを核外輸送・安定化する機能を有する。申請者らはこの機能がAdの複製に必須であることを見いだし、腫瘍溶解ウイルス（AdΔE4）を開発した。腫瘍血管は腫瘍組織へ栄養や酸素を供給し、がんの進展や転移に重要な役割を果たしていることが知られている。申請者らは腫瘍血管内皮のマーカーを同定し、腫瘍血管内皮が分泌するタンパクが腫瘍の進展や転移にどのように影響するかを解明してきた。腫瘍間質ではARE-mRNAが安定化されており、AdΔE4が増殖しやすい環境であることが予測される。そこで腫瘍血管内皮マーカーの存在下でわれわれの開発した腫瘍溶解ウイルスの効果が増強されるかを検討することとした。
    これまでの研究で腫瘍血管が分泌するBiglycan (BGN)が腫瘍溶解ウイルスの効果を増強させることが示唆されている。
    そこでBGNが担癌マウスモデルにおいても同様に腫瘍溶解ウイルスの効果を増強するか検討することとした。ヌードマウスの皮下にヒトがん細胞を移植し、形成した腫瘍に腫瘍溶解ウイルスを直接腫瘍内投与した。その結果、コントロールと比較し、腫瘍溶解ウイルスを投与した群では腫瘍のサイズが有意に小さく、腫瘍溶解効果が示された。マウスから腫瘍をサンプリングし、組織免疫染色により、癌細胞におけるアデノウイルスとHuRの発現を検討したところ、アデノウイルスが検出された細胞ではHuRが細胞質に発現している傾向がみられた。また腫瘍血管内皮細胞にBGNの発現がみられ、またHuRが腫瘍血管内皮細胞の細胞質に発現していることが示された。この結果より腫瘍溶解ウイルスは腫瘍細胞および腫瘍血管内皮細胞に効果があることが示唆された。
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 20K09900
  • ＲＮＡ安定化機構を応用した腫瘍溶解ウイルスの口腔がんへの応用
    科学研究費助成事業
    2017年04月01日 - 2020年03月31日
    東野 史裕; 北村 哲也; 松田 彩; 安田 元昭
    本研究では、新たに開発した腫瘍溶解アデノウイルスAd+AUの効果を検討した。Ad+AUは正常細胞に比べてがん細胞の方が効率よく複製し、さらに細胞死が誘導された。また、Ad+AUは臨床応用されているウイルスONYX-015よりも有効な腫瘍溶解ウイルスであることが示唆できた。Ad+AUの効果を動物を用いて検討した結果、Ad+AUは担癌モデルでも腫瘍溶解効果があることを解明した。さらに、抗がん剤とAd+AUとの併用効果を検討し、パクリタキセルなどと併用した場合、Ad+AUの抗がん活性が増強した。以上の結果より、Ad+AUは有用な腫瘍溶解ウイルスであることが明かになった。
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 17H04401
  • 腫瘍溶解アデノウイルスの効果増強のための試み
    科学研究費助成事業
    2017年04月01日 - 2020年03月31日
    松田 彩; 北村 哲也; 東野 史裕
    われわれが開発した腫瘍溶解アデノウイルスAdΔE4はARE-mRNAの核外輸送・安定化しているがん細胞を破壊することができる。AdΔE4はARE-mRNAの核外輸送の程度が高いほど複製効率は高いことが推測されるので、ARE-mRNAをより多く核外輸送するシステムによりAdΔE4はより多く複製し、腫瘍溶解効果が増強されることが予想される。そこで抗がん剤やエタノールなどARE-mRNAを核外輸送・安定化する刺激により、AdΔE4の腫瘍溶解効果が増強されるか検討した。その結果、これらの処理により、HuRの局在が変化し、AdΔE4の併用によりAdΔE4の効果が増強した。
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 17K11660
  • 転移性腫瘍の治療を目指した新しい腫瘍溶解アデノウイルスの開発
    科学研究費助成事業
    2015年04月24日 - 2018年03月31日
    松田 彩
    本研究の目的は、腫瘍細胞では増殖可能で最終的に細胞を溶解し、正常細胞では全く増殖できず何の影響も与えないような腫瘍溶解アデノウイルスを開発し、最終的にはそのウイルスを全身投与し、転移した腫瘍細胞を溶解することができるようにすることである。
    アデノウイルス(Ad)は肝毒性を示すことが報告されており、申請者は肝臓への負担を減らすために肝臓特異的なmiRNA（miR122）により増殖が抑制され、その結果肝臓で増殖することができないAdを作製し、このウイルスを腫瘍溶解ウイルスとして用いることができるかどうか検討した。申請者はmiR122を強く発現している肝細胞では、腫瘍溶解ウイルスAdΔE4による細胞毒性が低いことを明らかにした。
    次にAdΔE4のがん細胞における増殖、細胞融解のメカニズムについて検討することとした。申請者はアデノウイルス初期遺伝子E4を細胞に導入すると、細胞質のRNA代謝の場であるp-bodyが細胞のアグリソームに凝集することを示し、さらにE4によりp-bodyがアグリソームに凝集すると、がん遺伝子c-mycのmRNAが分解されず安定化することを示した。c-mycの発現を減少させることによりアポトーシスが誘導されることから、E4をもたないAdΔE4をがん細胞に感染させるとc-mycの発現が抑制され、アポトーシスによる腫瘍溶解効果が高まることが示唆された。またアデノウイルスのE3領域にはT細胞によるウイルス感染細胞の認識を阻害する機能があり、通常ウイルスベクター用に開発されたアデノウイルスはこの遺伝子を欠失しているが、AdΔE4はE3を発現しており、T細胞からの攻撃を逃れることができるため、全身投与による治療効果が高いことが期待される。
    日本学術振興会, 特別研究員奨励費, 北海道大学, 15J40120
  • PTP4A1の抗癌剤耐性分子メカニズムの解明と新たな内因性耐性遺伝子の同定
    科学研究費助成事業
    2013年04月01日 - 2017年03月31日
    北村 哲也; 上田 倫弘; 進藤 正信; 東野 史裕; 松田 彩
    我々は、口腔癌によく用いられる抗癌剤シスプラチンの効果を事前に予測するため、耐性遺伝子の検索を行ってきた。今回新たに樹立したシスプラチン耐性株と感受性株を用いて以下の実験を行った。PTP4A1は以前に同定した耐性遺伝子であるが、今回樹立した耐性株および感受性株のPTP4A1 mRNAの発現に有意な差は認められなかった。
    またJNK阻害剤は耐性株特異的に殺細胞効果を示し、耐性株では感受性株に比べJNKの活性が非常に高かった。このことからJNKの活性化が、シスプラチン耐性に関与している可能性が考えられ、またJNK阻害剤を併用すると耐性癌でも効果を期待できる可能性が示唆された。
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 25462912
  • 口腔癌をターゲットとする腫瘍溶解アデノウイルスと抗癌剤の併用療法の開発
    科学研究費補助金(若手研究(B))
    2015年 - 2016年
    松田 彩
    本研究の目的は、腫瘍溶解アデノウイルス（AdΔE4）が、シスプラチン（CDDP）に抵抗性を示す口腔がんに奏功し、AdΔE4とCDDPとの併用療法が成り立つかを検討することである。申請者はCDDP耐性細胞に対するAdΔE4の腫瘍殺傷効果が正常細胞と比較して高いことを示し、CDDPとAdΔE4の併用により腫瘍殺傷効果が増強されることを示した。また、CDDPとAdΔE4の併用による腫瘍殺傷効果の増強のメカニズムについて検討し、がん細胞にCDDPを投与すると、HuR／ARE-mRNA複合体が核外輸送されてARE-mRNAが安定化し、AdΔE4の生産効率が増加することで腫瘍溶解効果が高まることを示した。
    文部科学省, 若手研究(B), 北海道大学, 研究代表者, 競争的資金, 15K20381
  • 化学療法に耐性を示す口腔癌は血清中のmiRNAで判定できるか
    科学研究費補助金(若手研究(B))
    2009年 - 2011年
    松田 彩
    口腔癌細胞株よりシスプラチン耐性株とシスプラチン感受性株を樹立した。これらの細胞株を用いてシスプラチン耐性に関与する遺伝子とそれに結合するmiRNAを検索した。miRNAの発現パターンによりシスプラチン耐性能が変化し、また血液などの液性成分中のmiRNAが口腔癌の悪性度に関与していることが示唆された。
    文部科学省, 若手研究(B), 北海道大学, 研究代表者, 競争的資金, 21791960