松田 正 (マツダ タダシ)

薬学研究院 創薬科学部門 免疫シグナル制御学分野(寄附分野)特任教授

研究者基本情報

■ 学位
  • 博士(医学), 大阪大学
■ URL
researchmap URLホームページURL■ ID 各種
J-Global ID■ 研究キーワード・分野
研究キーワード
  • サイトカイン
  • 生体防御
  • 免疫系
  • シグナル伝達
  • Host Defense
  • Immue System
研究分野
  • ライフサイエンス, 免疫学
  • ライフサイエンス, 薬理学
  • ライフサイエンス, 薬系衛生、生物化学
■ 担当教育組織

経歴

■ 経歴
経歴
  • 2016年04月 - 現在
    北海道大学大学院薬学研究院, 教授
  • 2001年12月 - 2016年03月
    北海道大学大学院薬学研究科, 教授
  • 2001年 - 2001年
    富山医薬大学医学部 免疫学 助教授
  • 1998年 - 2000年
    富山医薬大学医学部 免疫学 助手
  • 1990年 - 1998年
    大阪大学医学部 腫瘍病理 助手, Faculty of Medicine
学歴
  • 1990年, 大阪大学, 医科学研究科, 日本国
  • 1983年04月 - 1985年03月, 北海道大学, 大学院薬学研究科修士過程
  • 1983年03月, 北海道大学, 薬学部, 製薬化学, 日本国

研究活動情報

■ 受賞
  • 2021年09月, 秋山記念生命科学振興財団, 秋山財団賞
    松田 正
  • 2021年09月, 伊藤医薬学術交流財団, 伊藤太郎学術賞
    松田 正
  • 2000年, ISI引用最高栄誉賞
  • 2000年, ISI Citation Laureate Award
■ 論文
  • A selective RPL15 PROTAC degrader enhances anti-PD-1 immunotherapy in a murine melanoma tumor model.
    Runa Takahashi; Kazuki Yamamoto; Hikaru Toya; Haruka Shoji; Kohei Kawanishi; Kyoka Momosaki; Miyuki Yabe; Ken Takashima; Ryuta Muromoto; Satoshi Ichikawa; Tadashi Matsuda; Yuichi Kitai
    Oncogene, 44, 50, 4846, 4854, 2025年12月, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Damage-associated molecular patterns (DAMPs) are secreted from damaged or dying cells and activate innate immune signaling via pattern-recognition receptors such as Toll-like receptors and cGAS. We previously showed that topotecan, a chemotherapeutic drug and topoisomerase I (TOP1) inhibitor, binds to ribosomal protein RPL15 and induces the secretion of DAMPs from cancer cells, which activate cGAS-STING signaling in dendritic cells. RPL15-knockdown B16-F10 melanoma tumors were sensitized to anti-PD-1 antibody, suggesting that RPL15 inhibition may have the potential to improve immune checkpoint inhibitor efficacy. However, topotecan and its derivatives, including SN-38, are highly cytotoxic because of their TOP1 inhibitory activity. Here, we synthesized SN-38-conjugated pomalidomide (SN38-PROTAC) and showed that SN38-PROTAC induced ubiquitin-mediated degradation of RPL15, but not TOP1. SN38-PROTAC treatment induced DAMP secretion from cancer cells, which activated cGAS-STING signaling in dendritic cells. The cytotoxicity of SN38-PROTAC in MCF7 cells was 100-fold lower than SN-38. SN38-PROTAC treatment increased the CTL/Treg ratio in tumors and sensitized B16-F10 tumors to anti-PD-1 antibody in a mouse model. The enhanced antitumor effects of SN38-PROTAC and anti-PD-1 antibody combination were abolished in STING-deficient mice. Our results indicate that SN38-PROTAC, which induces RPL15 degradation, has the potential to enhance ICI efficacy in PD-1-resistant cancer with low cytotoxicity.
  • Nogo-A-cleaved amino-terminal fragment but not Nogo-B regulates STAT3 activation
    Yuichi Sekine; Amane Hatasa; Tadashi Matsuda; Masahiro Fujimuro
    Biochemical and Biophysical Research Communications, 153205, 153205, Elsevier BV, 2025年12月
    研究論文(学術雑誌)
  • Ozonated olive oil inhibits melanoma proliferation by inducing ferroptosis
    Seong-Jin An; Jun-Ichi Kashiwakura; Akira Katsuyama; Sumihito Togi; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Toshiaki Miura; Satoshi Ichikawa; Tadashi Matsuda
    Biochemistry and Biophysics Reports, 44, 102267, 102267, Elsevier BV, 2025年12月
    研究論文(学術雑誌)
  • STAP-1-derived peptide suppresses TCR-mediated T cell activation and ameliorates immune diseases by inhibiting STAP-1-LCK binding.
    Yuto Sasaki; Kota Kagohashi; Shoya Kawahara; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Kenji Oritani; Jun-Ichi Kashiwakura; Tadashi Matsuda
    ImmunoHorizons, 9, 6, 2025年04月26日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Signal-transducing adaptor protein-1 (STAP-1) is an adaptor protein specifically expressed in immune cells, such as T cells. We previously demonstrated that STAP-1 positively upregulates T cell receptor (TCR)-mediated T cell activation by interacting with LCK and phospholipase C-γ1 and affecting autoimmune demyelination and airway inflammation. In this study, we aimed to generate a new STAP-1-derived peptide, iSP1, to inhibit the STAP-1-LCK interaction. We also analyzed its function in vitro and in vivo. iSP1 successfully interfered with STAP-1-LCK binding and suppressed TCR-mediated signal transduction, interleukin-2 production, and human and murine T cell proliferation. Additionally, iSP1 prevented the progression of experimental autoimmune encephalomyelitis by inhibiting Th1 and Th17 cell infiltration. Our findings suggest iSP1 as a new therapeutic immunomodulatory agent for T cell-mediated autoimmune diseases.
  • STAP-2 facilitates insulin signaling through binding to CAP/c-Cbl and regulates adipocyte differentiation
    Yuichi Sekine; Kazuna Kikkawa; Sachie Honda; Yuto Sasaki; Shoya Kawahara; Akihiro Mizushima; Sumihito Togi; Masahiro Fujimuro; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Scientific Reports, 14, 1, 2024年03月09日
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Tyrosinase regulates the motility of human melanoma cell line A375 through its hydroxylase enzymatic activity
    Sachie Honda; Tadashi Matsuda; Masahiro Fujimuro; Yuichi Sekine
    Biochemical and Biophysical Research Communications, 707, 149785, 149785, 2024年03月
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Role of Signal-Transducing Adaptor Protein-1 for T Cell Activation and Pathogenesis of Autoimmune Demyelination and Airway Inflammation
    Kota Kagohashi; Yuto Sasaki; Kiyotaka Ozawa; Takuya Tsuchiya; Shoya Kawahara; Kodai Saitoh; Michiko Ichii; Jun Toda; Yasuyo Harada; Masato Kubo; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Kenji Oritani; Jun-ichi Kashiwakura; Tadashi Matsuda
    The Journal of Immunology, 212, 6, 2024年02月05日
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Potential of targeting signal-transducing adaptor protein-2 in cancer therapeutic applications.
    Taiga Maemoto; Yuto Sasaki; Fumiya Okuyama; Yuichi Kitai; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Exploration of targeted anti-tumor therapy, 5, 2, 251, 259, 2024年, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Adaptor proteins play essential roles in various intracellular signaling pathways. Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) is an adaptor protein that possesses pleckstrin homology (PH) and Src homology 2 (SH2) domains, as well as a YXXQ signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)-binding motif in its C-terminal region. STAP-2 is also a substrate of breast tumor kinase (BRK). STAP-2/BRK expression is deregulated in breast cancers and enhances STAT3-dependent cell proliferation. In prostate cancer cells, STAP-2 interacts with and stabilizes epidermal growth factor receptor (EGFR) after stimulation, resulting in the upregulation of EGFR signaling, which contributes to cancer-cell proliferation and tumor progression. Therefore, inhibition of the interaction between STAP-2 and BRK/EGFR may be a possible therapeutic strategy for these cancers. For this purpose, peptides that interfere with STAP-2/BRK/EGFR binding may have great potential. Indeed, the identified peptide inhibitor successfully suppressed the STAP-2/EGFR protein interaction, EGFR stabilization, and cancer-cell growth. Furthermore, the peptide inhibitor suppressed tumor formation in human prostate- and lung-cancer cell lines in a murine xenograft model. This review focuses on the inhibitory peptide as a promising candidate for the treatment of prostate and lung cancers.
  • The Atypical Dual Specificity Phosphatase DUSP15 Regulates Jak1-Mediated STAT3 Activation.
    Kazuna Kikkawa; Tadashi Matsuda; Masahiro Fujimuro; Yuichi Sekine
    Biological & pharmaceutical bulletin, 47, 9, 1487, 1493, 2024年, [国内誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • [Understanding New Regulatory Mechanism of TCR Signal Transduction].
    Jun-Ichi Kashiwakura; Tadashi Matsuda
    Yakugaku zasshi : Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 144, 5, 497, 501, 2024年, [国内誌]
    日本語, 研究論文(学術雑誌)
  • Potential therapeutic applications of targeting signal-transducing adaptor protein-2 in autoimmune diseases
    Yuto Sasaki; Shoya Kawahara; Yuichi Sekine; Jun-Ichi Kashiwakura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Exploration of Immunology, 3, 6, 604, 612, Open Exploration Publishing, 2023年12月28日
    研究論文(学術雑誌), Adaptor proteins are involved in various immune responses via the modulation of many signaling pathways. Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) is an adaptor protein that contains typical domains such as the pleckstrin homology (PH) domain, Src homology domain, and a proline-rich region from the N-terminal region. In T cells, STAP-2 positively regulates T cell receptor (TCR)-mediated signaling by associating with CD3ζ immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs) and lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (LCK). Therefore, a peptide that inhibits the interaction between STAP-2 and CD3ζ ITAMs is likely to suppress TCR-mediated T cell activation, as well as T cell-mediated diseases. As expected, the peptide successfully inhibited the STAP-2/CD3ζ ITAM interaction and suppressed TCR-mediated signaling, cell proliferation, and interleukin (IL)-2 production in human/murine T cells. Furthermore, this inhibitor suppressed the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), which is widely recognized as a mouse model of multiple sclerosis, via the downregulation of T cell activation and infiltration of T helper (Th) 1/Th17 cells. These results suggest a new strategy for the treatment of multiple sclerosis and other immune diseases.
  • STAP-2 negatively regulates BCR-mediated B cell activation by recruiting tyrosine-protein kinase CSK to LYN.
    Jun-Ichi Kashiwakura; Shoya Kawahara; Iori Inagaki; Kyosuke Inui; Kodai Saitoh; Kota Kagohashi; Yuto Sasaki; Fuki Kobayashi; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    FEBS letters, 597, 19, 2433, 2445, 2023年09月05日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2–Derived Peptide Suppresses TCR-Mediated Signals to Initiate Immune Responses
    Yuto Sasaki; Kodai Saitoh; Kota Kagohashi; Toyoyuki Ose; Shoya Kawahara; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Michiko Ichii; Akihiko Yoshimura; Kenji Oritani; Jun-ichi Kashiwakura; Tadashi Matsuda
    The Journal of Immunology, 211, 5, 755, 766, 2023年07月07日
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Signal-transducing adaptor protein-2 modulates T-cell functions
    Tadashi Matsuda; Yuto Sasaki; Kota Kagohashi; Kodai Saitoh; Yuichi Sekine; Jun-Ichi Kashiwakura; Kenji Oritani
    Exploration of Immunology, 771, 782, Open Exploration Publishing, 2022年12月27日
    研究論文(学術雑誌), Immune responses are orchestrated by controlling the initiation, magnitude, and duration of various signaling pathways. Adaptor proteins act as positive or negative regulators by targeting critical molecules of signaling cascades. Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) contains typical features of adaptor proteins, like a pleckstrin homology (PH) domain in the N-terminal region and a Src homology 2 (SH2) domain in the central region. STAP-2 binds to a variety of signaling or transcriptional molecules to control multiple steps of inflammatory/immune responses. STAP-2 enhances T-cell receptor (TCR)-mediated signaling via the association with TCR-proximal CD3ζ immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs) and lymphocyte-specific protein tyrosine kinase (Lck). STAP-2 decreases adherence of T-cells to fibronectin (FN) through an association with focal adhesion kinase (Fak) and Casitas B-lineage Lymphoma (c-Cbl), and increases chemotaxis of T-cells toward stromal cell-derived factor-1α (SDF-1α) through interactions with Vav1 and Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (Rac1). STAP-2 positively regulates activation-induced cell deathrough the association with Fas and caspase-8. This review describes the current knowledge of the roles of STAP-2 in T-cell-dependent immune responses and the possible clinical utility of STAP-2-targeting therapies.
  • CARD11 mutation and HBZ expression induce lymphoproliferative disease and adult T-cell leukemia/lymphoma
    Takuro Kameda; Kotaro Shide; Ayako Kamiunten; Yasunori Kogure; Daisuke Morishita; Junji Koya; Yuki Tahira; Keiichi Akizuki; Takako Yokomizo-Nakano; Sho Kubota; Kosuke Marutsuka; Masaaki Sekine; Tomonori Hidaka; Yoko Kubuki; Yuichi Kitai; Tadashi Matsuda; Akinori Yoda; Takayuki Ohshima; Midori Sugiyama; Goro Sashida; Keisuke Kataoka; Seishi Ogawa; Kazuya Shimoda
    Communications Biology, 5, 1, 2022年12月
    研究論文(学術雑誌)
  • The Functional Properties and Physiological Roles of Signal-Transducing Adaptor Protein-2 in the Pathogenesis of Inflammatory and Immune Disorders.
    Jun-Ichi Kashiwakura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Biomedicines, 10, 12, 2022年11月30日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Adaptor molecules play a crucial role in signal transduction in immune cells. Several adaptor molecules, such as the linker for the activation of T cells (LAT) and SH2 domain-containing leukocyte protein of 76 kDa (SLP-76), are essential for T cell development and activation following T cell receptor (TCR) aggregation, suggesting that adaptor molecules are good therapeutic targets for T cell-mediated immune disorders, such as autoimmune diseases and allergies. Signal-transducing adaptor protein (STAP)-2 is a member of the STAP family of adaptor proteins. STAP-2 functions as a scaffold for various intracellular proteins, including BRK, signal transducer, and activator of transcription (STAT)3, STAT5, and myeloid differentiation primary response protein (MyD88). In T cells, STAP-2 is involved in stromal cell-derived factor (SDF)-1α-induced migration, integrin-dependent cell adhesion, and Fas-mediated apoptosis. We previously reported the critical function of STAP-2 in TCR-mediated T cell activation and T cell-mediated autoimmune diseases. Here, we review how STAP-2 affects the pathogenesis of T cell-mediated inflammation and immune diseases in order to develop novel STAP-2-targeting therapeutic strategies.
  • A peptide derived from adaptor protein STAP-2 inhibits tumor progression by downregulating epidermal growth factor receptor signaling.
    Taiga Maemoto; Yuichi Kitai; Runa Takahashi; Haruka Shoji; Shunsuke Yamada; Shiho Takei; Daiki Ito; Ryuta Muromoto; Jun-Ichi Kashiwakura; Haruka Handa; Ari Hashimoto; Shigeru Hashimoto; Toyoyuki Ose; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    The Journal of biological chemistry, 299, 1, 102724, 102724, 2022年11月18日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Central Roles of STAT3-Mediated Signals in Onset and Development of Cancers: Tumorigenesis and Immunosurveillance.
    Shigeru Hashimoto; Ari Hashimoto; Ryuta Muromoto; Yuichi Kitai; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Cells, 11, 16, 2022年08月22日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Since the time of Rudolf Virchow in the 19th century, it has been well-known that cancer-associated inflammation contributes to tumor initiation and progression. However, it remains unclear whether a collapse of the balance between the antitumor immune response via the immunological surveillance system and protumor immunity due to cancer-related inflammation is responsible for cancer malignancy. The majority of inflammatory signals affect tumorigenesis by activating signal transducer and activation of transcription 3 (STAT3) and nuclear factor-κB. Persistent STAT3 activation in malignant cancer cells mediates extremely widespread functions, including cell growth, survival, angiogenesis, and invasion and contributes to an increase in inflammation-associated tumorigenesis. In addition, intracellular STAT3 activation in immune cells causes suppressive effects on antitumor immunity and leads to the differentiation and mobilization of immature myeloid-derived cells and tumor-associated macrophages. In many cancer types, STAT3 does not directly rely on its activation by oncogenic mutations but has important oncogenic and malignant transformation-associated functions in both cancer and stromal cells in the tumor microenvironment (TME). We have reported a series of studies aiming towards understanding the molecular mechanisms underlying the proliferation of various types of tumors involving signal-transducing adaptor protein-2 as an adaptor molecule that modulates STAT3 activity, and we recently found that AT-rich interactive domain-containing protein 5a functions as an mRNA stabilizer that orchestrates an immunosuppressive TME in malignant mesenchymal tumors. In this review, we summarize recent advances in our understanding of the functional role of STAT3 in tumor progression and introduce novel molecular mechanisms of cancer development and malignant transformation involving STAT3 activation that we have identified to date. Finally, we discuss potential therapeutic strategies for cancer that target the signaling pathway to augment STAT3 activity.
  • Identification of RPL15 60S Ribosomal Protein as a Novel Topotecan Target Protein That Correlates with DAMP Secretion and Antitumor Immune Activation.
    Shunsuke Yamada; Yuichi Kitai; Takashi Tadokoro; Runa Takahashi; Haruka Shoji; Taiga Maemoto; Marie Ishiura; Ryuta Muromoto; Jun-Ichi Kashiwakura; Ken J Ishii; Katsumi Maenaka; Taro Kawai; Tadashi Matsuda
    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 209, 1, 171, 179, 2022年06月20日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Damage-associated molecular patterns (DAMPs) contribute to antitumor immunity during cancer chemotherapy. We previously demonstrated that topotecan (TPT), a topoisomerase I inhibitor, induces DAMP secretion from cancer cells, which activates STING-mediated antitumor immune responses. However, how TPT induces DAMP secretion in cancer cells is yet to be elucidated. Here, we identified RPL15, a 60S ribosomal protein, as a novel TPT target and showed that TPT inhibited preribosomal subunit formation via its binding to RPL15, resulting in the induction of DAMP-mediated antitumor immune activation independent of TOP1. TPT inhibits RPL15-RPL4 interactions and decreases RPL4 stability, which is recovered by CDK12 activity. RPL15 knockdown induced DAMP secretion and increased the CTL population but decreased the regulatory T cell population in a B16-F10 murine melanoma model, which sensitized B16-F10 tumors against PD-1 blockade. Our study identified a novel TPT target protein and showed that ribosomal stress is a trigger of DAMP secretion, which contributes to antitumor immunotherapy.
  • STAP-2 Is a Novel Positive Regulator of TCR-Proximal Signals.
    Kodai Saitoh; Jun-Ichi Kashiwakura; Kota Kagohashi; Yuto Sasaki; Shoya Kawahara; Yuichi Sekine; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Michiko Ichii; Hiroko Nakatsukasa; Akihiko Yoshimura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 209, 1, 57, 68, 2022年06月20日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), TCR ligation with an Ag presented on MHC molecules promotes T cell activation, leading to the selection, differentiation, and proliferation of T cells and cytokine production. These immunological events are optimally arranged to provide appropriate responses against a variety of pathogens. We here propose signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) as a new positive regulator of TCR signaling. STAP-2-deficient T cells showed reduced, whereas STAP-2-overexpressing T cells showed enhanced, TCR-mediated signaling and downstream IL-2 production. For the mechanisms, STAP-2 associated with TCR-proximal CD3ζ immunoreceptor tyrosine activation motifs and phosphorylated LCK, resulting in enhancement of their binding after TCR stimulation. In parallel, STAP-2 expression is required for full activation of downstream TCR signaling. Importantly, STAP-2-deficient mice exhibited slight phenotypes of CD4+ T-cell-mediated inflammatory diseases, such as experimental autoimmune encephalomyelitis, whereas STAP-2-overexpressing transgenic mice showed severe phenotypes of these diseases. Together, STAP-2 is an adaptor protein to enhance TCR signaling; therefore, manipulating STAP-2 will have an ability to improve the treatment of patients with autoimmune diseases as well as the chimeric Ag receptor T cell therapy.
  • Regulation of NFKBIZ gene promoter activity by STAT3, C/EBPβ, and STAT1
    Ryuta Muromoto; Ami Sato; Yuki Komori; Kota Nariya; Yuichi Kitai; Jun-ichi Kashiwakura; Tadashi Matsuda
    Biochemical and Biophysical Research Communications, Elsevier BV, 2022年05月
    研究論文(学術雑誌)
  • A novel intramolecular negative regulation of mouse Jak3 activity by tyrosine 820.
    Yuichi Sekine; Kazuna Kikkawa; Bruce A Witthuhn; Jun-Ichi Kashiwakura; Ryuta Muromoto; Yuichi Kitai; Masahiro Fujimuro; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    International immunology, 2022年02月22日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Jak3, a member of the Janus kinase family, is essential for the cytokine receptor common gamma (γ) chain-mediated signaling. During activation of Jak3, tyrosine residues are phosphorylated and potentially regulate its kinase activity. We identified a novel tyrosine phosphorylation site within mouse Jak3, Y820, which is conserved in human Jak3, Y824. IL-2-induced tyrosine phosphorylation of Jak3 Y824 in human T cell line HuT78 cells was detected by using a phosphospecific, pY824, antibody. Mutation of mouse Jak3 Y820 to alanine (Y820A) showed increased autophosphorylation of Jak3 and enhanced STAT5 tyrosine phosphorylation and transcriptional activation. Stably expressed Jak3 Y820A in F7 cells, an IL-2 responsive mouse pro-B cell line Ba/F3, exhibited enhanced IL-2-dependent cell growth. Mechanistic studies demonstrated that interaction between Jak3 and STAT5 increased in Jak3 Y820A compared to Jak3 WT. These data suggest that Jak3 Y820 plays a role in negative regulation of Jak3-mediated STAT5 signaling cascade upon IL-2-stimulation. We speculate that this occurs through an interaction promoted by the tyrosine phosphorylated Y820 or a conformational change by Y820 mutation with either the STAT directly or with the recruitment of molecules such as phosphatases via a SH2 interaction. Additional studies will focus on these interactions as Jak3 plays a crucial role in disease and health.
  • Current understanding of the role of tyrosine kinase 2 signaling in immune responses.
    Ryuta Muromoto; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    World journal of biological chemistry, 13, 1, 1, 14, 2022年01月27日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Immune system is a complex network that clears pathogens, toxic substrates, and cancer cells. Distinguishing self-antigens from non-self-antigens is critical for the immune cell-mediated response against foreign antigens. The innate immune system elicits an early-phase response to various stimuli, whereas the adaptive immune response is tailored to previously encountered antigens. During immune responses, B cells differentiate into antibody-secreting cells, while naïve T cells differentiate into functionally specific effector cells [T helper 1 (Th1), Th2, Th17, and regulatory T cells]. However, enhanced or prolonged immune responses can result in autoimmune disorders, which are characterized by lymphocyte-mediated immune responses against self-antigens. Signal transduction of cytokines, which regulate the inflammatory cascades, is dependent on the members of the Janus family of protein kinases. Tyrosine kinase 2 (Tyk2) is associated with receptor subunits of immune-related cytokines, such as type I interferon, interleukin (IL)-6, IL-10, IL-12, and IL-23. Clinical studies on the therapeutic effects and the underlying mechanisms of Tyk2 inhibitors in autoimmune or chronic inflammatory diseases are currently ongoing. This review summarizes the findings of studies examining the role of Tyk2 in immune and/or inflammatory responses using Tyk2-deficient cells and mice.
  • IL-17 signaling is regulated through intrinsic stability control of mRNA during inflammation
    Ryuta Muromoto; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    AIMS ALLERGY AND IMMUNOLOGY, 6, 3, 188, 199, 2022年
    英語
  • Signal-transducing adaptor protein-1 and protein-2 in hematopoiesis and diseases
    Michiko Ichii; Kenji Oritani; Jun Toda; Naoki Hosen; Tadashi Matsuda; Yuzuru Kanakura
    Experimental Hematology, 105, 10, 17, Elsevier BV, 2022年01月
    研究論文(学術雑誌)
  • 環境化学物質によるIL-17A応答の撹乱
    室本 竜太; 松田 正
    日本毒性学会学術年会, 49.1, S39-3, 日本毒性学会, 2022年
    日本語, サイトカインIL-17Aはリンパ球などの免疫系細胞により産生され上皮細胞などの非免疫系細胞に作用する。ケモカインや抗菌ペプチド類が産生され、それらはさらに好中球や樹状細胞などの遊走や活性化を起こす。このIL-17A応答が中核をなす免疫系細胞-非免疫系細胞間の相互活性化は炎症を増幅させ真菌や細菌の排除に重要である一方、制御を逸脱して亢進すると疾患の誘発につながることが、乾癬、多発性硬化症、関節リウマチ患者やそれらのマウスモデルで示されている。今回我々はIL-17A応答機構が環境化学物質への曝露によって影響されることについて報告する。我々は表皮角化細胞を用いた網羅的遺伝子発現解析により、IL-17A依存性に発現誘導されるタンパク質としてIκB-ζをこれまでに見出したとともに、IκB-ζがその他のIL-17A誘導性遺伝子群の発現に役割をもつことを報告した。IκB-ζ誘導機序に焦点を当てたIL-17A作用機構解析の結果、その本体はIL-17Aが特徴的に有する「mRNA安定化作用」であること見出し、また、それがmRNA分解酵素であるRegnase-1の機能抑制によって起こることを見出した。Regnase-1機能抑制はIL-17A刺激下に活性化するキナーゼTBK1によるRegnase-1リン酸化を通じて起こるが、このリン酸化に至るシグナル伝達は多発性硬化症治療薬として用いられるフマル酸ジメチルによって抑制されることを見出した。このようにIL-17Aシグナルを阻害しRegnase-1の失活を防ぐ作用を示す化学物質は、mRNA分解を維持し炎症抑制効果をもたらすと示唆される。一方、Regnase-1失活を促進して標的mRNAの安定化を起こす化学物質も存在する。多環芳香族炭化水素受容体AhRのリガンドであるベンゾ[a]ピレンはRegnase-1の働きを抑制し、Regnase-1による分解を受ける標的であるIκB-ζ mRNAやIL-6 mRNAの量を増加させた。このような化学物質の場合は炎症を拡大させ疾患を促進しうる。まとめると、IL-17Aシグナル伝達系やmRNA安定性制御機構はさまざまな環境化学物質により正負の影響を受けることから、化学物質による炎症・免疫反応の変化をもたらす標的として位置づけられると考えられる。
  • Possible Therapeutic Applications of Targeting STAP Proteins in Cancer
    Tadashi Matsuda; Kenji Oritani
    BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 44, 12, 1810, 1818, 2021年12月
    英語
  • Signal-transducing adaptor protein-2 has a nonredundant role for IL-33-triggered mast cell activation.
    Jun-Ichi Kashiwakura; Nao Koizumi; Kodai Saitoh; Kota Kagohashi; Yuto Sasaki; Fuki Kobayashi; Shoya Kawahara; Yukie Yamauchi; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Biochemical and biophysical research communications, 572, 80, 85, 2021年10月01日, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Signal-transducing adaptor protein (STAP)-2 is one of the STAP family adaptor proteins and ubiquitously expressed in a variety types of cells. Although STAP-2 is required for modification of FcεRI signal transduction in mast cells, other involvement of STAP-2 in mast cell functions is unknown, yet. In the present study, we mainly investigated functional roles of STAP-2 in IL-33-induced mast cell activation. In STAP-2-deficient, but not STAP-1-deficient, mast cells, IL-33-induced IL-6 and TNF-α production was significantly decreased compared with that of wild-type mast cells. In addition, STAP-2-deficiency greatly reduced TLR4-mediated mast cell activation and cytokine production. For the mechanisms, STAP-2 directly binds to IKKα after IL-33 stimulation, leading to elevated NF-κB activity. In conclusion, STAP-2, but not STAP-1, participates in IL-33-induced mast cells activation.
  • STAP-2 adaptor protein regulates multiple steps of immune and inflammatory responses
    Matsuda, T; K.Oritani
    Biol. Pharm. Bull., 44, 7, 895, 901, 2021年07月, [査読有り]
    研究論文(学術雑誌)
  • Propolis suppresses cytokine production in activated basophils and basophil-mediated skin and intestinal allergic inflammation in mice.
    Jun-Ichi Kashiwakura; Mari Yoshihara; Kodai Saitoh; Kota Kagohashi; Yuto Sasaki; Fuki Kobayashi; Iori Inagaki; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Tadashi Matsuda
    Allergology international : official journal of the Japanese Society of Allergology, 70, 3, 360, 367, 2021年07月, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), BACKGROUND: Propolis is a resinous mixture produced by honey bees that contains cinnamic acid derivatives and flavonoids. Although propolis has been reported to inhibit mast cell functions and mast cell-dependent allergic responses, the effect of propolis on basophil biology remains unknown. This study aimed to investigate the inhibitory effect of propolis on FcεRI-mediated basophil activation. METHODS: To determine the inhibitory effect of propolis on basophil activation in vitro, cytokine production and FcεRI signal transduction were analyzed by ELISA and western blotting, respectively. To investigate the inhibitory effect of propolis in vivo, IgE-CAI and a food allergy mouse model were employed. RESULTS: Propolis treatment resulted in the suppression of IgE/antigen-induced production of IL-4, IL-6 and IL-13 in basophils. Phosphorylation of FcεRI signaling molecules Lyn, Akt and ERK was inhibited in basophils treated with propolis. While propolis did not affect the basophil population in the treated mice, propolis did inhibit IgE-CAI. Finally, ovalbumin-induced intestinal anaphylaxis, which involves basophils and basophil-derived IL-4, was attenuated in mice prophylactically treated with propolis. CONCLUSIONS: Taken together, these results demonstrate the ability of propolis to suppress IgE-dependent basophil activation and basophil-dependent allergic inflammation. Therefore, prophylactic treatment with propolis may be useful for protection against food allergic reactions in sensitive individuals.
  • Positive interactions between STAP-1 and BCR-ABL influence chronic myeloid leukemia cell proliferation and survival.
    Marie Ishiura; Yuichi Kitai; Jun-Ichi Kashiwakura; Ryuta Muromoto; Jun Toda; Michiko Ichii; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Biochemical and biophysical research communications, 556, 185, 191, 2021年06月04日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Chronic myeloid leukemia (CML) is a clonal disease characterized by the presence of the Philadelphia chromosome and its oncogenic product, BCR-ABL, which activates multiple pathways involved in cell survival, growth promotion, and disease progression. We recently reported that signal-transducing adaptor protein 1 (STAP-1) is upregulated in CML stem cells (LSCs) and functions to reduce the apoptosis of CML LSCs by upregulating the STAT5-downstream anti-apoptotic genes. In this study, we demonstrate the detailed molecular interactions among BCR-ABL, STAP-1, and signal transducer and activator of transcription 5 (STAT5). Studies with deletion mutants have revealed that STAP-1 interacts with BCR-ABL and STAT5a through its SH2 and PH domains, respectively, suggesting the possible role of STAP-1 as a scaffold protein. Furthermore, the binding of STAP-1 to BCR-ABL stabilizes the BCR-ABL protein in CML cells. Since STAP-1 is highly expressed in CML cells, we also analyzed the STAP-1 promoter activity using a luciferase reporter construct and found that NFATc1 is involved in activating the STAP-1 promoter and inducing STAP-1 mRNA expression. Our results demonstrate that STAP-1 contributes to the BCR-ABL/STAT5 and BCR-ABL/Ca2+/NFAT signals to induce proliferation and STAP-1 mRNA expression in CML cells, respectively.
  • CD47 promotes T-cell lymphoma metastasis by up-regulating AKAP13-mediated RhoA activation.
    Yuichi Kitai; Marie Ishiura; Kodai Saitoh; Naoki Matsumoto; Kimiya Owashi; Shunsuke Yamada; Ryuta Muromoto; Jun-Ichi Kashiwakura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    International immunology, 33, 5, 273, 280, 2021年04月22日, [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), CD47, a 50 kDa transmembrane protein, facilitates integrin-mediated cell adhesion and inhibits cell engulfment by phagocytes. Since CD47 blocking promotes engulfment of cancer cells by macrophages, it is important to clarify the mechanism of CD47 signaling in order to develop treatments for diseases involving CD47-overexpressing cancer cells, including breast cancer and lymphoma. Here, we show that CD47 plays an essential role in T-cell lymphoma metastasis by up-regulating basal RhoA activity independent of its anti-phagocytic function. CD47 interacts with AKAP13, a RhoA-specific guanine nucleotide exchange factor (GEF), and facilitates AKAP13-mediated RhoA activation. Our study shows that CD47 has a novel function on the AKAP13-RhoA axis and suggests that CD47-AKAP13 interaction would be a novel target for T-cell lymphoma treatment.
  • Synthesis of Resolvin E1 and Its Conformationally Restricted Cyclopropane Congeners with Potent Anti-Inflammatory Effect
    Kohei Ishimura; Hayato Fukuda; Koichi Fujiwara; Ryuta Muromoto; Koki Hirashima; Yuto Murakami; Mizuki Watanabe; Jun Ishihara; Tadashi Matsuda; Satoshi Shuto
    ACS Medicinal Chemistry Letters, 12, 2, 256, 261, American Chemical Society (ACS), 2021年02月11日
    研究論文(学術雑誌)
  • Therapeutic Advantage of Tyk2 Inhibition for Treating Autoimmune and Chronic Inflammatory Diseases.
    Ryuta Muromoto; Kazuya Shimoda; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    Biological & pharmaceutical bulletin, 44, 11, 1585, 1592, 2021年, [国内誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Tyrosine kinase 2 (Tyk2) is a member of the Janus family of protein tyrosine kinases (Jaks). Tyk2 associates with interferon (IFN)-α, IFN-β, interleukin (IL)-6, IL-10, IL-12, and IL-23 receptors and mediates their downstream signaling pathways. Based on our data using Tyk2-deficient mice and cells, Tyk2 plays crucial roles in the differentiation, maintenance, and function of T helper 1 (Th1) and Th17 cells, and its dysregulation may promote autoimmune and/or inflammatory diseases. IFN-α-induced growth inhibition of B lymphocyte progenitors is dependent on Tyk2-mediated signals to regulate death-associated protein (Daxx) nuclear localization and Daxx-promyelocytic leukemia protein interactions. Tyk2-deficient mice show impaired constitutive production of type I IFNs by macrophages under steady-state conditions. When heat-killed Cutibacterium acnes is injected intraperitoneally, Tyk2-deficient mice show less granuloma formation through enhanced prostaglandin E2 and protein kinase A activities, leading to high IL-10 production by macrophages. Thus, Tyk2 is widely involved in the immune and inflammatory response at multiple events; therefore, Tyk2 is likely to be a suitable target for treating patients with autoimmune and/or chronic inflammatory diseases. Clinical trials of Tyk2 inhibitors have shown higher response rates and improved tolerability in the treatment of patients with psoriasis and inflammatory bowel diseases. Taken together, Tyk2 inhibition has great potential for clinical application in the management of a variety of diseases.
  • Pivotal Role of Signal-Transducing Adaptor Protein-2 in Pathogenesis of Autoimmune Hepatitis.
    Yuto Sasaki; Kodai Saitoh; Kota Kagohashi; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Kenji Oritani; Jun-Ichi Kashiwakura; Tadashi Matsuda
    Biological & pharmaceutical bulletin, 44, 12, 1898, 1901, 2021年, [国内誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) is an adaptor protein involved in inflammatory and immune responses, such as inflammatory bowel disease and allergic responses. In this study, we investigated the role of STAP-2 in the pathogenesis of autoimmune hepatitis. After intravenous injection of concanavalin A (ConA), STAP-2 knock out (KO) mice showed more severe liver necrosis along with substantial lymphocyte infiltration compared to wild type (WT) mice. Serum alanine aminotransferase levels were significantly higher in ConA-injected STAP-2 KO mice than in WT mice. Levels of interferon-γ (IFN-γ), an important factor for liver necrosis, were also significantly increased in sera of STAP-2 KO mice compared to WT mice after ConA injection. Statistically significant upregulation of Fas ligand (FasL) expression was observed in the livers of ConA-injected STAP-2 KO mice compared to WT mice. In accordance with these results, apoptotic signals were facilitated in STAP-2 KO mice compared to WT mice after ConA injection. Correctively, these results suggest that STAP-2 is involved in the pathogenesis of autoimmune hepatitis by regulating the expression of FasL and the production of IFN-γ.
  • Correction: Expression of signal-transducing adaptor protein-1 attenuates experimental autoimmune hepatitis via down-regulating activation and homeostasis of invariant natural killer T cells.
    Jun-Ichi Kashiwakura; Kodai Saitoh; Takeru Ihara; Yuto Sasaki; Kota Kagohashi; Shiyo Enohara; Yuka Morioka; Hiroshi Watarai; Ryuta Muromoto; Yuichi Kitai; Kazuya Iwabuchi; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    PloS one, 16, 4, e0250536, 2021年, [国際誌]
    英語, [This corrects the article DOI: 10.1371/journal.pone.0241440.].
  • Implication of NF-κB Activation on Ozone-Induced HO-1 Activation
    Sumihito Togi; Misa Togi; Satoshi Nagashima; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Jun-ichi Kashiwakura; Toshiaki Miura; Tadashi Matsuda
    BPB Reports, 4, 2, 59, 63, Pharmaceutical Society of Japan, 2021年
    研究論文(学術雑誌)
  • Graft-versus-host disease develops in mice transplanted with lymphocyte-depleted bone marrow cells from signal-transducing adaptor protein-2 transgenic mice
    Hideaki Saito; Michiko Ichii; Jun Toda; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Jun-ichi Kashiwakura; Kodai Saitoh; Akira Tanimura; Takafumi Yokota; Hirohiko Shibayama; Tadashi Matsuda; Kenji Oritani; Yuzuru Kanakura; Naoki Hosen
    Biochemical and Biophysical Research Communications, 537, 118, 124, Elsevier BV, 2021年01月
    研究論文(学術雑誌)
  • Expression of signal-transducing adaptor protein-1 attenuates experimental autoimmune hepatitis via down-regulating activation and homeostasis of invariant natural killer T cells
    Jun-ichi Kashiwakura; Kodai Saitoh; Takeru Ihara; Yuto Sasaki; Kota Kagohashi; Shiyo Enohara; Yuka Morioka; Hiroshi Watarai; Ryuta Muromoto; Yuichi Kitai; Kazuya Iwabuchi; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    PLOS ONE, 15, 11, e0241440, e0241440, Public Library of Science (PLoS), 2020年11月11日
    研究論文(学術雑誌),
    Objective
    Signal-transducing adaptor protein (STAP) family members function as adaptor molecules and are involved in several events during immune responses. Notably however, the biological functions of STAP-1 in other cells are not known. We aimed to investigate the functions of STAP-1 in invariant natural killer T (iNKT) cells and iNKT cell-dependent hepatitis.




    Methods
    We employed concanavalin A (Con A)-induced hepatitis and α-galactosylceramide (α-GalCer)-induced hepatitis mouse models, both are models of iNKT cell-dependent autoimmune hepatitis, and STAP-1 overexpressing 2E10 cells to investigate the role of STAP-1 in iNKT cell activation in vivo an in vitro, respectively.




    Results
    After Con A- or α-GalCer-injection, hepatocyte necrotic areas and plasma alanine aminotransferase elevation were more severe in STAP-1 knockout (S1KO) mice and milder in lymphocyte-specific STAP-1 transgenic (S1Tg) mice, as compared to wild-type (WT) mice. Two events that may be related to Con A-induced and/or α-GalCer-induced hepatitis were influenced by STAP-1 manipulation. One is that iNKT cell populations in the livers and spleens were increased in S1KO mice and were decreased in S1Tg mice. The other is that Con A-induced interleukin-4 and interferon-γ production was attenuated by STAP-1 overexpression. These effects of STAP-1 were confirmed using 2E10 cells overexpressing STAP-1 that showed impairment of interleukin-4 and interferon-γ production as well as phosphorylation of Akt and mitogen-activated protein kinases in response to Con A stimulation.




    Conclusions
    These results conclude that STAP-1 regulates iNKT cell maintenance/activation, and is involved in the pathogenesis of autoimmune hepatitis.


  • Synthesis of Resolvin E3, a Proresolving Lipid Mediator, and Its Deoxy Derivatives: Identification of 18-Deoxy-resolvin E3 as a Potent Anti-Inflammatory Agent
    Hayato Fukuda; Hiroyuki Ikeda; Ryuta Muromoto; Koki Hirashima; Kohei Ishimura; Koichi Fujiwara; Haruka Aoki-Saito; Takeshi Hisada; Mizuki Watanabe; Jun Ishihara; Tadashi Matsuda; Satoshi Shuto
    The Journal of Organic Chemistry, 85, 21, 14190, 14200, American Chemical Society (ACS), 2020年11月06日
    研究論文(学術雑誌)
  • Signal-transducing adapter protein-1 is required for maintenance of leukemic stem cells in CML.
    Jun Toda; Michiko Ichii; Kenji Oritani; Hirohiko Shibayama; Akira Tanimura; Hideaki Saito; Takafumi Yokota; Daisuke Motooka; Daisuke Okuzaki; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Jun-Ichi Kashiwakura; Tadashi Matsuda; Naoki Hosen; Yuzuru Kanakura
    Oncogene, 39, 34, 5601, 5615, 2020年07月13日, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), The family of signal-transducing adapter proteins (STAPs) has been reported to be involved in a variety of intracellular signaling pathways and implicated as transcriptional factors. We previously cloned STAP-2 as a c-Fms interacting protein and explored its effects on chronic myeloid leukemia (CML) leukemogenesis. STAP-2 binds to BCR-ABL, upregulates BCR-ABL phosphorylation, and activates its downstream molecules. In this study, we evaluated the role of STAP-1, another member of the STAP family, in CML pathogenesis. We found that the expression of STAP-1 is aberrantly upregulated in CML stem cells (LSCs) in patients' bone marrow. Using experimental model mice, deletion of STAP-1 prolonged the survival of CML mice with inducing apoptosis of LSCs. The impaired phosphorylation status of STAT5 by STAP-1 ablation leads to downregulation of antiapoptotic genes, Bcl-2 and Bcl-xL. Interestingly, transcriptome analyses indicated that STAP-1 affects several signaling pathways related to BCR-ABL, JAK2, and PPARγ. This adapter protein directly binds to not only BCR-ABL, but also STAT5 proteins, showing synergistic effects of STAP-1 inhibition and BCR-ABL or JAK2 tyrosine kinase inhibition. Our results identified STAP-1 as a regulator of CML LSCs and suggested it to be a potential therapeutic target for CML.
  • The mechanism of Tyk2 deficiency-induced immunosuppression in mice involves robust IL-10 production in macrophages
    Hirashima K; Muromoto R; Minoguchi H; Matsumoto T; Kitai Y; Kashiwakura JI; Shimoda K; Oritani K; Matsuda T
    Cytokine, 130, 155077, 155077, 2020年06月, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Macrophages are highly plastic in their pro-inflammatory/anti-inflammatory roles. Type I and II interferons (IFNs) are known to modulate macrophage activation. Tyrosine kinase 2 (Tyk2) has an intimate relationship with type I and II IFN signaling. Animal studies have shown that Tyk2 knock-out (KO) in mice is associated with reduced inflammatory responses in various mouse models of diseases. To investigate the role of Tyk2 in inflammation in more detail, we intraperitoneally injected heat-killed Propionibacterium acnes (P. acnes) to Tyk2 KO mice. P. acnes-induced acute peritoneal inflammation, assessed by neutrophil infiltration, was reduced in Tyk2 KO mice. The reduction was accompanied with diminished productions of inflammatory cytokines and an enhanced production of anti-inflammatory IL-10. Unexpectedly, pre-treatment of wild-type mice with the neutralizing antibodies for IFNs did not affect P. acnes-induced neutrophil infiltration. A neutralizing antibody for the IL-10 receptor in Tyk2 KO mice restored P. acnes-induced peritoneal inflammation. Enhanced production of IL-10 from Tyk2 KO peritoneal cells was suppressed by either the cyclooxygenase inhibitor diclofenac or protein kinase A inhibitor H-89. The level of prostaglandin E2 (PGE2) in the steady-state peritoneal cavity in Tyk2 KO mice was higher than that in wild-type mice. Tyk2 KO macrophages showed an enhanced CREB phosphorylation induced by P. acnes plus PGE2. Taken together, these results showed that Tyk2 deficiency potentiates the PGE2-protein kinase A-IL-10 pathway in macrophages, and thereby contributes to potentiation of the immunosuppressive phenotype.
  • Design and Synthesis of Benzene Congeners of Resolvin E2, a Proresolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents
    Yuto Murakami; Hayato Fukuda; Ryuta Muromoto; Koki Hirashima; Kohei Ishimura; Koichi Fujiwara; Jun Ishihara; Tadashi Matsuda; Mizuki Watanabe; Satoshi Shuto
    ACS MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 11, 4, 479, 484, 2020年04月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Tyk2欠損マウスにおける免疫反応抑制にはマクロファージでのIL-10産生増強が関与する
    室本 竜太; 平島 洸基; 美濃口 広弥; 松田 正
    日本薬学会年会要旨集, 140年会, 26Z, am13, (公社)日本薬学会, 2020年03月
    日本語
  • Signal-transducing adaptor protein-2 delays recovery of B lineage lymphocytes during hematopoietic stress.
    Michiko Ichii; Kenji Oritani; Jun Toda; Hideaki Saito; Henyun Shi; Hirohiko Shibayama; Daisuke Motooka; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Jun-Ichi Kashiwakura; Kodai Saitoh; Daisuke Okuzaki; Tadashi Matsuda; Yuzuru Kanakura
    Haematologica, 106, 2, 424, 436, 2020年01月23日, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) was discovered as a C-FMS/M-CSFR interacting protein and subsequently found to function as an adaptor of signaling or transcription factors. These include STAT5, MyD88 and IκB kinase in macrophages, mast cells, and T cells. There is additional information about roles for STAP-2 in several types of malignant diseases including chronic myeloid leukemia, however, none have been reported concerning B lineage lymphocytes. We have now exploited gene targeted and transgenic mice to address this lack of knowledge, and demonstrated that STAP-2 is not required under normal, steady-state conditions. However, recovery of B cells following transplantation was augmented in the absence of STAP-2. This appeared to be restricted to cells of B cell lineage with myeloid rebound noted as unremarkable. Furthermore, all hematological parameters were observed to be normal once recovery from transplantation was complete. Furthermore, overexpression of STAP-2, specifically in lymphoid cells, resulted in reduced numbers of late-stage B cell progenitors within the bone marrow. While numbers of mature peripheral B and T cells were unaffected, recovery from sub-lethal irradiation or transplantation was dramatically reduced. Lipopolysaccharide (LPS) normally suppresses B precursor expansion in response to interleukin 7, however, STAP-2 deficiency made these cells more resistant. Preliminary RNA-Seq analyses indicated multiple signaling pathways in B progenitors as STAP-2-dependent. These findings suggest that STAP-2 modulates formation of B lymphocytes in demand conditions. Further study of this adapter protein could reveal ways to speed recovery of humoral immunity following chemotherapy or transplantation.
  • Dimethyl fumarate dampens IL-17-ACT1-TBK1 axis-mediated phosphorylation of Regnase-1 and suppresses IL-17-induced IκB-ζ expression.
    Ohgakiuchi Y; Saino Y; Muromoto R; Komori Y; Sato A; Hirashima K; Kitai Y; Kashiwakura JI; Oritani K; Matsuda T
    Biochemical and biophysical research communications, 521, 4, 957, 963, 2019年11月, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), The signaling elicited by the cytokine interleukin-17A (IL-17) is important for antimicrobial defense responses, whereas excessive IL-17 production leads to autoimmune diseases such as psoriasis and multiple sclerosis. IL-17-induced stabilization of mRNAs has been recognized as a unique and important feature of IL-17 signaling. Previously, we demonstrated that IL-17 signaling protein ACT1 is required to counteract constitutive inhibitor of nuclear factor kappa B zeta (IκB-ζ) mRNA degradation by the ribonuclease Regnase-1. However, information about the mechanism of mRNA stabilization in IL-17-stimulated cells remains insufficient. In the present study, we aimed to clarify the mechanism in more detail and identify an agent that can inhibit IL-17-induced mRNA stabilization. Experiments using small interfering RNA and an inhibitor of TANK-binding kinase 1 (TBK1) revealed that TBK1 was required for IκB-ζ mRNA stabilization through Regnase-1 phosphorylation. Intriguingly, this TBK1-mediated phosphorylation of Regnase-1 was suppressed by the addition of dimethyl fumarate (DMF), an electrophilic small molecule that has been used to treat IL-17-related autoimmune diseases. Confocal microscopic observation of the cellular localization of ACT1 revealed that DMF treatment resulted in the disappearance of ACT1 nuclear dots and perinuclear accumulation of ACT1. These results suggested that DMF is a small molecule that compromises IL-17-induced activation of the ACT1-TBK1 pathway, thereby inhibiting IL-17-induced mRNA stabilization.
  • The basophil-IL-4-mast cell axis is required for food allergy.
    Kashiwakura JI; Ando T; Karasuyama H; Kubo M; Matsumoto K; Matsuda T; Kawakami T
    Allergy, 74, 10, 1992, 1996, 2019年10月, [査読有り], [国際共著], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • IκB-ζ Expression Requires Both TYK2/STAT3 Activity and IL-17-Regulated mRNA Stabilization.
    Muromoto R; Tawa K; Ohgakiuchi Y; Sato A; Saino Y; Hirashima K; Minoguchi H; Kitai Y; Kashiwakura JI; Shimoda K; Oritani K; Matsuda T
    ImmunoHorizons, 3, 5, 172, 185, 2019年05月, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Cytokine IL-17A (IL-17) acts on various cell types, including epidermal keratinocytes, and induces antimicrobial peptide and chemokine production to elicit antibacterial and antifungal defense responses. Excess IL-17 leads to inflammatory skin diseases such as psoriasis. The IκB family protein IκB-ζ mediates IL-17-induced responses. However, the mechanism controlling IκB-ζ expression in IL-17-stimulated cells remains elusive. In this study, we showed that JAK kinase TYK2 positively regulates IL-17-induced IκB-ζ expression. TYK2-deficient mice showed reduced inflammation and concomitant reduction of IκB-ζ mRNA compared with wild-type mice in imiquimod-induced skin inflammation. The analysis of the IκB-ζ promoter activity using human cell lines (HaCaT and HeLa) revealed that catalytic activity of TYK2 and its substrate transcription factor STAT3, but not IL-17, is required for IκB-ζ promoter activity. In contrast, IL-17-induced signaling, which did not activate STAT3, posttranscriptionally stabilized IκB-ζ mRNA via its 3'-untranslated region. IL-17 signaling protein ACT1 was required to counteract constitutive IκB-ζ mRNA degradation by RNase Regnase-1. These results suggested that transcriptional activation by TYK2-STAT3 pathway and mRNA stabilization by IL-17-mediated signals act separately from each other but complementarily to achieve IκB-ζ induction. Therefore, JAK/TYK2 inhibition might be of significance in regulation of IL-17-induced inflammatory reactions.
  • STAP-2 positively regulates FcRI-mediated basophil activation and basophil-dependent allergic inflammatory reaction.
    Kashiwakura JI; Yamashita S; Yoshihara M; Inui K; Saitoh K; Sekine Y; Muromoto R; Kitai Y; Oritani K; Matsuda T
    International immunology, 31, 5, 349, 356, 2019年02月, [査読有り], [国際共著], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Basophils are an important cell type in the regulation of Th2 immune responses. Recently, we revealed that signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) negatively regulates mast cell activation via FcεRI. However, the role of STAP-2 in basophil maturation and activation remained unclear. In this study, we demonstrated the normal development of basophils in STAP-2-deficient (STAP-2-/-) mice. We also demonstrated in vitro normal basophil differentiation and FcεRI expression in STAP-2-/- mice, suggesting that STAP-2 is dispensable for basophil maturation. Using bone marrow-derived cultured basophils (BMBs), we showed that degranulation and cytokine production of STAP-2-/- BMBs were lower than those of wild-type (WT) BMBs upon stimulation with IgE/Ag. In accordance with the reduction of degranulation and cytokine production, phosphorylation of several signal molecules such as Lyn, PLC-γ2 and Erk was reduced in STAP-2-/- BMBs after stimulation via FcεRI. Finally, it was observed that IgE-dependent chronic allergic inflammation of STAP-2-/- mice was significantly inhibited compared with WT mice. Taken together, we conclude that STAP-2 is an adaptor molecule that positively regulates FcεRI-mediated basophil activation and basophil-dependent allergic inflammatory reactions.
  • 新規α 9 インテグリンのリガンドであるXCL1/Lymphotactin は、自己免疫疾患マウスモデルの増悪化に関与する
    松本, 尚樹; 今, 重之; 中鶴, 拓也; 宮下, 友惠; 乾, 恭輔; 齋藤, 浩大; 鍛代, 悠—; 室本, 竜太; 柏倉, 淳一; 上出, 利光; 松田, 正
    福山大学薬学部研究年報, 36, 50, 51, 福山大学薬学部, 2018年12月25日
    日本語, 研究論文(大学,研究機関等紀要)
  • Signal Transducing Adaptor Protein (STAP) Family Accelerates Gut and Thymic Graft-Versus-Host-Disease in Murine Model.
    Hideaki Saito; Michiko Ichii; Jun Toda; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Jun-ichi Kashiwakura; Kodai Saitoh; Hirohiko Shibayama; Tadashi Matsuda; Kenji Oritani; Yuzuru Kanakura
    The American Society of Hematology 60th Annual Meeting, 2018年12月, [査読有り]
    英語
  • Signal transducing adaptor protein-2(STAP-2)はマウスモデルで慢性GVHDを悪化させる
    西東秀晃; 一井倫子; 戸田 淳; 鍛代悠一; 室本竜太; 柏倉淳一; 齋藤浩大; 柴山浩彦; 松田 正; 織谷健司; 金倉 譲
    第80回日本血液学会学術集会, 2018年10月, [査読有り]
    日本語, 研究論文(その他学術会議資料等)
  • 慢性骨髄性白血病におけるSTAPファミリー蛋白の役割
    戸田 淳; 一井倫子; 西東秀晃; 鍛代悠一; 室本竜太; 柏倉淳一; 齋藤浩大; 柴山浩彦; 松田 正; 織谷健司; 金倉 譲
    第80回日本血液学会学術集会, 2018年10月, [査読有り]
    日本語, 研究論文(その他学術会議資料等)
  • 骨髄内B細胞分化におけるSTAP-2蛋白の役割
    一井倫子; 織谷健司; 柴山浩彦; 戸田 淳; 西東秀晃; 北井勇一; 室本竜太; 柏倉淳一; 齋藤浩大; 松田 正; 金倉 譲
    第80回日本血液学会学術集会, 2018年10月, [査読有り]
    日本語
  • 慢性骨髄性白血病におけるSTAPファミリー蛋白の役割(Roles of signal trandsducing adaptor proteins in the pathogenesis of chronic myelogenous leukemia)
    戸田 淳; 一井 倫子; 西東 秀晃; 鍛代 悠一; 室本 竜太; 柏倉 淳一; 齋藤 浩大; 柴山 浩彦; 松田 正; 織谷 健司; 金倉 譲
    臨床血液, 59, 9, 1531, 1531, (一社)日本血液学会-東京事務局, 2018年09月
    英語
  • Signal transducing adaptor protein-2(STAP-2)はマウスモデルで慢性GVHDを悪化させる(Signal transducing adaptor protein-2, STAP-2 accelerates chronic GVHD in murine mouse model)
    西東 秀晃; 一井 倫子; 戸田 淳; 鍛代 悠一; 室本 竜太; 柏倉 淳一; 齋藤 浩大; 柴山 浩彦; 松田 正; 織谷 健司; 金倉 譲
    臨床血液, 59, 9, 1545, 1545, (一社)日本血液学会-東京事務局, 2018年09月
    英語
  • 骨髄内B細胞分化におけるSTAP-2蛋白の役割(Signal-transducing adaptor protein-2 regulates humoral immune reconstitution at pre-B stage)
    一井 倫子; 織谷 健司; 柴山 浩彦; 戸田 淳; 西東 秀晃; 北井 勇一; 室本 竜太; 柏倉 淳一; 齋藤 浩大; 松田 正; 金倉 譲
    臨床血液, 59, 9, 1695, 1695, (一社)日本血液学会-東京事務局, 2018年09月
    英語
  • Synthesis of Chiral cis-Cyclopropane Bearing Indole and Chromone as Potential TNFα Inhibitors.
    Kanada R; Tanabe M; Muromoto R; Sato Y; Kuwahara T; Fukuda H; Arisawa M; Matsuda T; Watanabe M; Shuto S
    The Journal of organic chemistry, 83, 15, 7672, 7682, 2018年08月03日, [査読有り]
    研究論文(学術雑誌)
  • 新規α4インテグリンスプライシングバリアントは内在性α4インテグリン抑制分子である
    重政 歩美; 乾 恭輔; 本田 真知子; 松田 正; 今 重之
    日本薬学会年会要旨集, 138年会, 3, 72, 72, (公社)日本薬学会, 2018年03月
    日本語
  • 自己免疫疾患における細胞外基質ネフロネクチンの関与
    藤岡 和征; 本田 真知子; 松田 正; 今 重之
    日本薬学会年会要旨集, 138年会, 3, 72, 72, (公社)日本薬学会, 2018年03月
    日本語
  • 細胞外基質ネフロネクチンに対するサンドイッチELISAシステムの構築
    本田 真知子; 李 順姫; 松田 正; 大槻 剛巳; 今 重之
    日本薬学会年会要旨集, 138年会, 3, 73, 73, (公社)日本薬学会, 2018年03月
    日本語
  • 新規STAT3 結合因子であるARL3 は、STAT3 のリン酸化と核内蓄積を冗進する
    硎, 澄仁; 室本, 竜太; 平島, 洸基; 鍛代, 悠—; 岡山, 太一郎; 池田, 収; 松本, 尚樹; 今, 重之; 関根, 勇—; 織谷, 健司; 松田, 正
    福山大学薬学部研究年報, 35, 53, 53, 福山大学薬学部, 2017年12月25日
    日本語, 研究論文(大学,研究機関等紀要)
  • IL-17A に対する中和抗体は、cyclosporinA 誘導性マウス自己免疫性脳脊髄炎の再発を抑制する
    齋藤, 浩大; 今, 重之; 中鶴, 拓也; 乾, 恭輔; 伊原, 建; 松本, 尚樹; 鍛代, 悠—; 室本, 竜太; 松田, 正
    福山大学薬学部研究年報, 35, 54, 54, 福山大学薬学部, 2017年12月25日
    日本語, 研究論文(大学,研究機関等紀要)
  • STAP-2 protein promotes prostate cancer growth by enhancing epidermal growth factor receptor stabilization
    Yuichi Kitai; Masashi Iwakami; Kodai Saitoh; Sumihito Togi; Serina Isayama; Yuichi Sekine; Ryuta Muromoto; Jun-ichi Kashiwakura; Akihiko Yoshimura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 292, 47, 19392, 19399, 2017年11月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Biochanin A enhances RORγ activity through STAT3-mediated recruitment of NCOA1.
    Takahashi M; Muromoto R; Kojima H; Takeuchi S; Kitai Y; Kashiwakura JI; Matsuda T
    Biochemical and biophysical research communications, 489, 4, 503, 508, 2017年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • A Novel α9 Integrin Ligand, XCL1/Lymphotactin, Is Involved in the Development of Murine Models of Autoimmune Diseases.
    Matsumoto N; Kon S; Nakatsuru T; Miyashita T; Inui K; Saitoh K; Kitai Y; Muromoto R; Kashiwakura JI; Uede T; Matsuda T
    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 199, 1, 82, 90, 2017年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2 interacts with Pyk2 and enhances Pyk2 activity in T-cells
    Kodai Saitoh; Takuya Tsuchiya; Jun-ichi Kashiwakura; Ryuta Muromoto; Yuichi Kitai; Yuichi Sekine; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 488, 1, 81, 87, 2017年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Dupuytren拘縮における線維化メカニズムの解析
    松井 雄一郎; 今 重之; 船越 忠直; 松田 正; 岩崎 倫政
    日本手外科学会雑誌, 34, 1, S207, S207, (一社)日本手外科学会, 2017年04月
    日本語
  • Dupuytren拘縮における線維化メカニズムの解析
    松井 雄一郎; 船越 忠直; 河村 太介; 亀田 裕亮; 岩崎 倫政; 今 重之; 宮下 友恵; 松田 正
    北海道整形災害外科学会雑誌, 58, 2, 302, 302, 北海道整形災害外科学会, 2017年03月
    日本語
  • DNA-Containing Exosomes Derived from Cancer Cells Treated with Topotecan Activate a STING- Dependent Pathway and Reinforce Antitumor Immunity
    Yuichi Kitai; Takumi Kawasaki; Takuya Sueyoshi; Kouji Kobiyama; Ken J. Ishii; Jian Zou; Shizuo Akira; Tadashi Matsuda; Taro Kawai
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 198, 4, 1649, 1659, 2017年02月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Increased expression of αv integrin as a regulator of fibrosis in Dupuytren's nodules.
    Matsui Y; Kon S; Funakoshi T; Miyashita T; Matsuda T; Iwasaki N
    The Journal of hand surgery, European volume, 42, 1, 18, 25, 2017年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Design and Synthesis of Cyclopropane Congeners of Resolvin E2, an Endogenous Proresolving Lipid Mediator, as Its Stable Equivalents
    Hayato Fukuda; Ryuta Muromoto; Yuuki Takakura; Kohei Ishimura; Ryutaro Kanada; Daichi Fushihara; Makoto Tanabe; Kotaro Matsubara; Toru Hirao; Koki Hirashima; Hiroshi Abe; Mitsuhiro Arisawa; Tadashi Matsuda; Satoshi Shuto
    Organic Letters, 18, 24, 6224, 6227, 2016年12月16日, [査読有り]
    研究論文(学術雑誌)
  • Anti-IL-17A blocking antibody reduces cyclosporin A-induced relapse in experimental autoimmune encephalomyelitis mice.
    Kodai Saitoh; Shigeyuki Kon; Takuya Nakatsuru; Kyosuke Inui; Takeru Ihara; Naoki Matsumoto; Yuichi Kitai; Ryuta Muromoto; Tadashi Matsuda
    Biochemistry and biophysics reports, 8, 139, 145, 2016年12月, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Cyclosporin A (CsA) is effective at reducing pathogenic immune responses, but upon withdrawal of CsA the immune response often "rebounds" resulting in a relapse or exacerbation of disease. The mechanisms, cells and cytokines involved in the relapse or exacerbation after CsA withdrawal are unknown. We hypothesized that CsA withdrawal induces IL-17 production that could be responsible for relapse, and examined the effect of anti-IL-17A antibody on relapse induced after CsA withdrawal in mouse experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). CsA treatment markedly decreased the EAE disease score during the first episode, but augmented disease severity after CsA withdrawal, compared to untreated mice. After discontinuation of CsA the production of IL-17A was increased and the severity of relapse in EAE was reduced by treatment with anti-IL-17A antibody. These results suggest that the resumption of T cell immune responses after CsA withdrawal leads to a burst of IL-17A production that is at least partially responsible for relapse in EAE mice.
  • The immunosuppressive effect of domain-deleted dimer of HLA-G2 isoform in collagen-induced arthritis mice
    Ami Takahashi; Kimiko Kuroki; Yuki Okabe; Yoshiyuki Kasai; Naoki Matsumoto; Chisato Yamada; Toshiyuki Takai; Toyoyuki Ose; Shigeyuki Kon; Tadashi Matsuda; Katsumi Maenaka
    HUMAN IMMUNOLOGY, 77, 9, 754, 759, 2016年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • IL-17A plays a central role in the expression of psoriasis signature genes through the induction of IκB-ζ in keratinocytes.
    Muromoto R; Hirao T; Tawa K; Hirashima K; Kon S; Kitai Y; Matsuda T
    International immunology, 28, 9, 443, 452, 2016年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • A New STAT3-binding Partner, ARL3, Enhances the Phosphorylation and Nuclear Accumulation of STAT3.
    Sumihito Togi; Ryuta Muromoto; Koki Hirashima; Yuichi Kitai; Taichiro Okayama; Osamu Ikeda; Naoki Matsumoto; Shigeyuki Kon; Yuichi Sekine; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    The Journal of biological chemistry, 291, 21, 11161, 71, 2016年05月20日, [査読有り], [国際共著], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is involved in cell proliferation, differentiation, and cell survival during immune responses, hematopoiesis, neurogenesis, and other biological processes. STAT3 activity is regulated by a variety of mechanisms, including phosphorylation and nuclear translocation. To clarify the molecular mechanisms underlying the regulation of STAT3 activity, we performed yeast two-hybrid screening. We identified ARL3 (ADP-ribosylation factor-like 3) as a novel STAT3-binding partner. ARL3 recognizes the DNA-binding domain as well as the C-terminal region of STAT3 in vivo, and their binding was the strongest when both proteins were activated. Importantly, small interfering RNA-mediated reduction of endogenous ARL3 expression decreased IL-6-induced tyrosine phosphorylation, nuclear accumulation, and transcriptional activity of STAT3. These results indicate that ARL3 interacts with STAT3 and regulates the transcriptional activation of STAT3 by influencing its nuclear accumulation of STAT3.
  • Dupuytren拘縮におけるインテグリンの関与
    松井 雄一郎; 船越 忠直; 瓜田 淳; 河村 太介; 佃 幸憲; 岩崎 倫政; 今 重之; 松田 正
    北海道整形災害外科学会雑誌, 57, 2, 288, 288, 北海道整形災害外科学会, 2016年04月
    日本語
  • Dupuytren拘縮の最前線 Dupuytren拘縮の進行におけるインテグリンαvの関与
    松井 雄一郎; 今 重之; 船越 忠直; 河村 太介; 亀田 裕亮; 宮下 友恵; 松田 正; 岩崎 倫政
    日本整形外科学会雑誌, 90, 2, S379, S379, (公社)日本整形外科学会, 2016年03月
    日本語
  • Caspase-dependent cleavage regulates protein levels of Epstein-Barr virus-derived latent membrane protein 1
    Sumihito Togi; Yosuke Hatano; Ryuta Muromoto; Eri Kawanishi; Osamu Ikeda; Koki Hirashima; Shigeyuki Kon; Yuichi Kitai; Teruhito Yasui; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    FEBS LETTERS, 590, 6, 808, 818, 2016年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • α9インテグリンバリアントSFα9結合分子に着目した新規自己免疫疾患治療薬の開発
    松本 尚樹; 中鶴 拓也; 宮下 友惠; 今 重之; 松田 正
    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 88回・38回, [1P0081], [1P0081], (公社)日本生化学会, 2015年12月
    日本語
  • β8インテグリンスプライシングバリアントは新規TGF-βシグナル制御分子である
    宮下 友惠; 今 重之; 中鶴 拓也; 松本 尚樹; 松井 雄一郎; 岩崎 倫政; 松田 正
    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 88回・38回, [1P0082], [1P0082], (公社)日本生化学会, 2015年12月
    日本語
  • 自己免疫疾患における新規カルシウム結合タンパク質、ネフロネクチンの役割
    中鶴 拓也; 今 重之; 宮下 友惠; 松本 尚樹; 乾 恭輔; 石川 清; 瀬川 辰也; 前田 雅弘; 松田 正
    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 88回・38回, [1P0084], [1P0084], (公社)日本生化学会, 2015年12月
    日本語
  • T細胞活性化におけるSTAP-1及びSTAP-2の役割
    齋藤 浩大; 今 重之; 小澤 清貴; 伊原 建; 関根 勇一; 室本 竜太; 鍛代 悠一; 吉村 昭彦; 織谷 健司; 松田 正
    日本生化学会大会・日本分子生物学会年会合同大会講演要旨集, 88回・38回, [3T特, 02(3P1126)], (公社)日本生化学会, 2015年12月
    日本語
  • Signal transducer and activator of transcription 3 regulation by novel binding partners.
    Tadashi Matsuda; Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Sumihito Togi; Yuichi Kitai; Shigeyuki Kon; Kenji Oritani
    World journal of biological chemistry, 6, 4, 324, 32, 2015年11月26日, [査読有り], [国際誌]
    英語, 研究論文(学術雑誌), Signal transducers and activators of transcription (STATs) mediate essential signals for various biological processes, including immune responses, hematopoiesis, and neurogenesis. STAT3, for example, is involved in the pathogenesis of various human diseases, including cancers, autoimmune and inflammatory disorders. STAT3 activation is therefore tightly regulated at multiple levels to prevent these pathological conditions. A number of proteins have been reported to associate with STAT3 and regulate its activity. These STAT3-interacting proteins function to modulate STAT3-mediated signaling at various steps and mediate the crosstalk of STAT3 with other cellular signaling pathways. This article reviews the roles of novel STAT3 binding partners such as DAXX, zipper-interacting protein kinase, Krüppel-associated box-associated protein 1, Y14, PDZ and LIM domain 2 and signal transducing adaptor protein-2, in the regulation of STAT3-mediated signaling.
  • CCR7 is involved in BCR-ABL/STAP-2-mediated cell growth in hematopoietic Ba/F3 cells.
    Kubo K; Iwakami M; Muromoto R; Inagaki T; Kitai Y; Kon S; Sekine Y; Oritani K; Matsuda T
    Biochemical and biophysical research communications, 463, 4, 825, 831, 2015年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2 Protein Expression in B16F10 Melanoma Cells Positively Regulates Protein Levels of Tyrosinase, Which Determines Organs to Infiltrate in the Body
    Yuichi Sekine; Sumihito Togi; Ryuta Muromoto; Shigeyuki Kon; Yuichi Kitai; Akihiko Yoshimura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 290, 28, 17462, 17473, 2015年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encoded LANA associates with glucocorticoid receptor and enhances its transcriptional activities
    Sumihito Togi; Misa Nakasuji; Ryuta Muromoto; Osamu Ikeda; Kanako Okabe; Yuichi Kitai; Shigeyuki Kon; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 463, 3, 395, 400, 2015年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • PML suppresses IL-6-induced STAT3 activation by interfering with STAT3 and HDAC3 interaction
    Masaya Kato; Ryuta Muromoto; Sumihito Togi; Masashi Iwakami; Yuichi Kitai; Shigeyuki Kon; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 461, 2, 366, 371, 2015年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • 新規α9インテグリンリガンドLymphotactinの同定と機能解析
    中鶴 拓也; 松本 尚樹; 紅露 ひとみ; 松田 正; 今 重之
    日本薬学会年会要旨集, 135年会, 3, 95, 95, (公社)日本薬学会, 2015年03月
    日本語
  • T細胞受容体シグナルにおけるSTAP-1及びSTAP-2の役割
    小澤 清貴; 齋藤 浩大; 安次富 大; 関根 勇一; 室本 竜太; 今 重之; 松田 正
    日本薬学会年会要旨集, 135年会, 3, 96, 96, (公社)日本薬学会, 2015年03月
    日本語
  • Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors α and γ.
    Kojima H; Takeda Y; Muromoto R; Takahashi M; Hirao T; Takeuchi S; Jetten AM; Matsuda T
    Toxicology, 329, 32, 39, 2015年03月, [査読有り], [国際共著]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Signal-transducing adaptor protein-2 regulates macrophage migration into inflammatory sites during dextran sodium sulfate induced colitis
    Natsuko Fujita; Kenji Oritani; Michiko Ichii; Takafumi Yokota; Norimitsu Saitoh; Daisuke Okuzaki; Yuichi Sekine; Shigeyuki Kon; Ryuta Muromoto; Kodai Saitoh; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda; Yuzuru Kanakura
    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 44, 6, 1791, 1801, 2014年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The novel α4B murine α4 integrin protein splicing variant inhibits α4 protein-dependent cell adhesion.
    Kouro H; Kon S; Matsumoto N; Miyashita T; Kakuchi A; Ashitomi D; Saitoh K; Nakatsuru T; Togi S; Muromoto R; Matsuda T
    The Journal of biological chemistry, 289, 23, 16389, 16398, 2014年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation
    Masayuki Ishizaki; Ryuta Muromoto; Toshihiko Akimoto; Yuichi Sekine; Shigeyuki Kon; Manish Diwan; Hiroaki Maeda; Sumihito Togi; Kazuya Shimoda; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 26, 5, 257, 267, 2014年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Promoter Hypermethylation of the Phosphatase DUSP22 Mediates PKA- Dependent TAU Phosphorylation and CREB Activation in Alzheimer's Disease
    Jose Vicente Sanchez-Mut; Ester Aso; Holger Heyn; Tadashi Matsuda; Christoph Bock; Isidre Ferrer; Manel Esteller
    HIPPOCAMPUS, 24, 4, 363, 368, 2014年04月, [査読有り], [国際共著]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Signal-Transducing Adaptor Protein-2 Controls the IgE-Mediated, Mast Cell-Mediated Anaphylactic Responses
    Yuichi Sekine; Keigo Nishida; Satoru Yamasaki; Ryuta Muromoto; Shigeyuki Kon; Jun-ichi Kashiwakura; Kodai Saitoh; Sumihito Togi; Akihiko Yoshimura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 192, 8, 3488, 3495, 2014年04月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Jun Activation Domain-binding Protein 1 (JAB1) Is Required for the Optimal Response to Interferons
    Ryuta Muromoto; Maiko Nakajima; Koki Hirashima; Toru Hirao; Shigeyuki Kon; Kazuya Shimoda; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 288, 43, 30969, 30979, 2013年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Y14 positively regulates TNF-α-induced NF-κB transcriptional activity via interacting RIP1 and TRADD beyond an exon junction complex protein.
    Togi S; Shiga K; Muromoto R; Kato M; Souma Y; Sekine Y; Kon S; Oritani K; Matsuda T
    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 191, 3, 1436, 1444, 2013年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Frontiers in Researches of Immune Regulators
    Keigo Nishida; Tadashi Matsuda
    YAKUGAKU ZASSHI-JOURNAL OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, 133, 4, 411, 412, 2013年04月, [査読有り]
    日本語
  • [Moleculary targeted therapy for JAK/STAT signaling].
    Matsuda T; Kon S; Muromoto R
    Nihon rinsho. Japanese journal of clinical medicine, 70 Suppl 8, 45, 51, 2012年11月, [査読有り]
  • TET2 is essential for survival and hematopoietic stem cell homeostasis
    K. Shide; T. Kameda; H. Shimoda; T. Yamaji; H. Abe; A. Kamiunten; M. Sekine; T. Hidaka; K. Katayose; Y. Kubuki; S. Yamamoto; T. Miike; H. Iwakiri; S. Hasuike; K. Nagata; K. Marutsuka; A. Iwama; T. Matsuda; A. Kitanaka; K. Shimoda
    Leukemia, 26, 10, 2216, 2223, 2012年10月, [査読有り], [国際共著]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2 interacts with and modulates BCR-ABL-mediated tumorigenesis.
    Sekine Y; Ikeda O; Mizushima A; Ueno Y; Muromoto R; Yoshimura A; Kanakura Y; Oritani K; Matsuda T
    Oncogene, 31, 4384, 4396, 40, 2012年10月, [査読有り]
  • Roles of Cell Signaling Pathways in Cell-to-Cell Contact-Mediated Epstein-Barr Virus Transmission
    Asuka Nanbo; Haruna Terada; Kunihiro Kachi; Kenzo Takada; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF VIROLOGY, 86, 17, 9285, 9296, 2012年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Signal-Transducing Adaptor Protein-2 Modulates Fas-Mediated T Cell Apoptosis by Interacting with Caspase-8
    Yuichi Sekine; Chikako Yamamoto; Michinori Kakisaka; Ryuta Muromoto; Shigeyuki Kon; Dai Ashitomi; Natsuko Fujita; Akihiko Yoshimura; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 188, 12, 6194, 6204, 2012年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Inhibitory effects of azole-type fungicides on interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors α and γ.
    Kojima H; Muromoto R; Takahashi M; Takeuchi S; Takeda Y; Jetten AM; Matsuda T
    Toxicology and applied pharmacology, 259, 3, 338, 345, 2012年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • PDLIM2 inhibits T helper 17 cell development and granulomatous inflammation through degradation of STAT3
    Takashi Tanaka; Yu Yamamoto; Ryuta Muromoto; Osamu Ikeda; Yuichi Sekine; Michael J. Grusby; Tsuneyasu Kaisho; Tadashi Matsuda
    Science Signaling, 4, 202, ra85, 202, 2011年12月06日, [査読有り]
    研究論文(学術雑誌)
  • PDLIM2 Inhibits T Helper 17 Cell Development and Granulomatous Inflammation Through Degradation of STAT3
    Takashi Tanaka; Yu Yamamoto; Ryuta Muromoto; Osamu Ikeda; Yuichi Sekine; Michael J. Grusby; Tsuneyasu Kaisho; Tadashi Matsuda
    SCIENCE SIGNALING, 4, 202, 2011年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice
    Masayuki Ishizaki; Ryuta Muromoto; Toshihiko Akimoto; Yuya Ohshiro; Miki Takahashi; Yuichi Sekine; Hiroaki Maeda; Kazuya Shimoda; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 23, 9, 575, 582, 2011年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Krüppel-associated box-associated protein 1 negatively regulates TNF-α-induced NF-κB transcriptional activity by influencing the interactions among STAT3, p300, and NF-κB/p65.
    Kamitani S; Togi S; Ikeda O; Nakasuji M; Sakauchi A; Sekine Y; Muromoto R; Oritani K; Matsuda T
    Journal of immunology (Baltimore, Md. : 1950), 187, 5, 2476, 2483, 2011年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In Vivo
    Masayuki Ishizaki; Toshihiko Akimoto; Ryuta Muromoto; Mika Yokoyama; Yuya Ohshiro; Yuichi Sekine; Hiroaki Maeda; Kazuya Shimoda; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 187, 1, 181, 189, 2011年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Zipper-interacting Protein Kinase (ZIPK) Modulates Canonical Wnt/beta-Catenin Signaling through Interaction with Nemo-like Kinase and T-cell Factor 4 (NLK/TCF4)
    Sumihito Togi; Osamu Ikeda; Shinya Kamitani; Misa Nakasuji; Yuichi Sekine; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Kenji Oritani; Taro Kawai; Shizuo Akira; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 286, 21, 19170, 19177, 2011年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Noncanonical K27-Linked Polyubiquitination of TIEG1 Regulates Foxp3 Expression and Tumor Growth
    Dong-Jun Peng; Minghui Zeng; Ryuta Muromoto; Tadashi Matsuda; Kazuya Shimoda; Malayannan Subramaniam; Thomas C. Spelsberg; Wei-Zen Wei; K. Venuprasad
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 186, 10, 5638, 5647, 2011年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Involvement of STAP-2 in Brk-mediated phosphorylation and activation of STAT5 in breast cancer cells
    Osamu Ikeda; Akihiro Mizushima; Yuichi Sekine; Chikako Yamamoto; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Kenji Oritani; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    CANCER SCIENCE, 102, 4, 756, 761, 2011年04月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Interactions of STAP-2 with Brk and STAT3 Participate in Cell Growth of Human Breast Cancer Cells
    Osamu Ikeda; Yuichi Sekine; Akihiro Mizushima; Misa Nakasuji; Yuto Miyasaka; Chikako Yamamoto; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Kenji Oritani; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 285, 49, 38093, 38103, 2010年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Functional involvement of Daxx in gp130-mediated cell growth and survival in BaF3 cells
    Ryuta Muromoto; Makoto Kuroda; Sumihito Togi; Yuichi Sekine; Asuka Nanbo; Kazuya Shimoda; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    EUROPEAN JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 40, 12, 3570, 3580, 2010年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • BS69 cooperates with TRAF3 in the regulation of Epstein-Barr virus-derived LMP1/CTAR1-induced NF-kappa B activation
    Osamu Ikeda; Yuto Miyasaka; Ryuji Yoshida; Akihiro Mizushima; Kenji Oritani; Yuichi Sekine; Makoto Kuroda; Teruhito Yasui; Masahiro Fujimuro; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Tadashi Matsuda
    FEBS LETTERS, 584, 5, 865, 872, 2010年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Signal-Transducing Adaptor Protein-2 Regulates Stromal Cell-Derived Factor-1 alpha-Induced Chemotaxis in T Cells
    Yuichi Sekine; Osamu Ikeda; Satoshi Tsuji; Chikako Yamamoto; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Kenji Oritani; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 183, 12, 7966, 7974, 2009年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • A single polymorphic amino acid on Toxoplasma gondii kinase ROP16 determines the direct and strain-specific activation of Stat3
    Masahiro Yamamoto; Daron M. Standley; Seiji Takashima; Hiroyuki Saiga; Megumi Okuyama; Hisako Kayama; Emi Kubo; Hiroshi Ito; Mutsumi Takaura; Tadashi Matsuda; Dominique Soldati-Favre; Kiyoshi Takeda
    JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, 206, 12, 2747, 2760, 2009年11月, [査読有り], [国際共著]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Silencing Mediator of Retinoic Acid and Thyroid Hormone Receptor Regulates Enhanced Activation of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 by Epstein-Barr Virus-Derived Epstein-Barr Nuclear Antigen 2
    Osamu Ikeda; Sumihito Togi; Shinya Kamitani; Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Asuka Nanbo; Masahiro Fujimuro; Tadashi Matsuda
    BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 32, 7, 1283, 1285, 2009年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2 is phosphorylated at tyrosine-250 by Brk and modulates Brk-mediated STAT3 activation
    Osamu Ikeda; Yuto Miyasaka; Yuichi Sekine; Akihiro Mizushima; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 384, 1, 71, 75, 2009年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The protein content of an adaptor protein, STAP-2 is controlled by E3 ubiquitin ligase Cbl
    Yuichi Sekine; Chikako Yamamoto; Osamu Ikeda; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Kenji Oritani; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 384, 2, 187, 192, 2009年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • BS69 negatively regulates the canonical NF-kappa B activation induced by Epstein-Barr virus-derived LMP1
    Osamu Ikeda; Yuichi Sekine; Akihiro Mizushima; Kenji Oritani; Teruhito Yasui; Masahiro Fujimuro; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Tadashi Matsuda
    FEBS LETTERS, 583, 10, 1567, 1574, 2009年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The exon-junction complex proteins, Y14 and MAGOH regulate STAT3 activation
    Ryuta Muromoto; Naohisa Taira; Osamu Ikeda; Kaname Shiga; Shinya Kamitani; Sumihito Togi; Shiho Kawakami; Yuichi Sekine; Asuka Nanbo; Kenji Oritani; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 382, 1, 63, 68, 2009年04月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • HDAC3 influences phosphorylation of STAT3 at serine 727 by interacting with PP2A
    Sumihito Togi; Shinya Kamitani; Shiho Kawakami; Osarnu Ikeda; Ryuta Muromoto; Asuka Nanbo; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 379, 2, 616, 620, 2009年02月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Epstein-Barr virus-derived EBNA2 regulates STAT3 activation
    Ryuta Murornoto; Osamu Ikeda; Kanako Okabe; Sumihito Togi; Shinya Kamitani; Masahiro Fujimuro; Shizuko Harada; Kenji Oritani; Tadashi Matsud
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 378, 3, 439, 443, 2009年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Comparative study on the nuclear hormone receptor activity of various phytochemicals and their metabolites by reporter gene assays using Chinese hamster ovary cells.
    Takeuchi S; Takahashi T; Sawada Y; Iida M; Matsuda T; Kojima H
    Biol. Pharm. Bull., 32, 2, 195, 202, 2009年, [査読有り]
  • In vitro screening for aryl hydrocarbon receptor agonistic activity in 200 pesticides using a highly sensitive reporter cell line, DR-EcoScreen cells, and in vivo mouse liver cytochrome P450-1A induction by propanil, diuron and linuron
    Shinji Takeuchi; Mitsuru Iida; Hisatoshi Yabushita; Tadashi Matsuda; Hiroyuki Kojima
    CHEMOSPHERE, 74, 1, 155, 165, 2008年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Enhanced c-Fms/M-CSF receptor signaling and wound-healing process in bone marrow-derived macrophages of signal-transducing adaptor protein-2 (STAP-2) deficient mice
    Osamu Ikeda; Yuichi Sekine; Ryuta Muromoto; Norihiko Ohbayashi; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 31, 9, 1790, 1793, 2008年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • An RNA biding protein, Y14 interacts with and modulates STAT3 activation
    Norihiko Ohbayashi; Naohisa Taira; Shiho Kawakami; Sumihito Togi; Noriko Sato; Osamu Ikeda; Shinya Kamitani; Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 372, 3, 475, 479, 2008年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Physical and functional interactions between ZIP kinase and UbcH5
    Norihiko Ohbayashi; Katsuya Okada; Shiho Kawakami; Sumihito Togi; Noriko Sato; Osamu Ikeda; Shinya Kamitani; Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Taro Kawai; Shizuo Akira; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 372, 4, 708, 712, 2008年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2 negatively regulates both canonical and noncanonical NF-kappa B activation induced by Epstein-Barr virus-derived latent membrane protein 1
    Osamu Ikeda; Yuichi Sekine; Teruhito Yasui; Kenji Oritani; Kenji Sugiyma; Ryuta Muromoto; Norihiko Ohbayashi; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    MOLECULAR AND CELLULAR BIOLOGY, 28, 16, 5027, 5042, 2008年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The IL-6 family of cytokines modulates STAT3 activation by desumoylation of PML through SENP1 induction
    Norihiko Ohbayashi; Shiho Kawakami; Ryuta Muromoto; Sumihito Togi; Osamu Ikeda; Shinya Kamitani; Yuichi Sekine; Tsutomu Honjoh; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 371, 4, 823, 828, 2008年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • KAP1 regulates type I interferon/STAT1-mediated IRF-1 gene expression
    Shinya Kamitani; Norihiko Ohbayashi; Osamu Ikeda; Sumihito Togi; Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Kazuhide Ohta; Hironobu Ishiyama; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 370, 2, 366, 370, 2008年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Sumoylation of Smad3 stimulates its nuclear export during PIASy-mediated suppression of TGF-beta signaling
    Seiyu Imoto; Norihiko Ohbayashi; Osamu Ikeda; Shinya Kamitani; Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 370, 2, 359, 365, 2008年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Physical and functional interactions between STAT3 and KAP1.
    Tsuruma R; Ohbayashi N; Kamitani S; Ikeda O; Sato N; Muromoto R; Sekine Y; Oritani K; Matsuda T
    Oncogene, 27, 3054, 3059, 21, 2008年05月, [査読有り]
  • BART is essential for nuclear retention of STAT3
    Ryuta Muromoto; Yuichi Sekine; Seiyu Imoto; Osamu Ikeda; Taichiro Okayama; Noriko Sato; Tadashi Matsuda
    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 20, 3, 395, 403, 2008年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • LIF- and IL-6-Induced acetylation of STAT3 at Lys-685 through PI3K/Akt activation
    Norihiko Ohbayashi; Osamu Ikeda; Naohisa Taira; Yu Yamamoto; Ryuta Muromoto; Yalchi Sekine; Kenji Sugiyama; Tsutomu Honjoh; Tadashi Matsuda
    BIOLOGICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 30, 10, 1860, 1864, 2007年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Chronic thrombopoietin overexpression induces mesangioproliferative glomerulopathy in mice
    Haruko K. Shimoda; Masahiro Yamamoto; Kotaro Shide; Kenjirou Kamezaki; Tadashi Matsuda; Katsuhiro Ogawa; Mine Harada; Kazuya Shimoda
    AMERICAN JOURNAL OF HEMATOLOGY, 82, 9, 802, 806, 2007年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Tyk2 mutation homologous to V617F Jak2 is not found in essential thrombocythaemia, although it induces constitutive signaling and growth factor independence
    Kotaro Shide; Kazuya Shimoda; Kenjirou Kamezaki; Haruko Kakumitsu; Takashi Kumano; Akihiko Numata; Fumihiko Ishikawa; Katsuto Takenaka; Ken Yamamoto; Tadashi Matsuda; Mine Harada
    LEUKEMIA RESEARCH, 31, 8, 1077, 1084, 2007年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Signal-transducing adaptor protein-2 regulates integrin-mediated T cell adhesion through protein degradation of focal adhesion kinase
    Yuichi Sekine; Satoshi Tsuji; Osamu Ikeda; Kenji Sugiyma; Kenji Oritani; Kazuya Shimoda; Ryuta Muromoto; Norihiko Ohbayashi; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 179, 4, 2397, 2407, 2007年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2 regulates c-Fms/M-CSF receptor signaling in murine macrophage Raw 264.7 cells
    Osamu Ikeda; Yuichi Sekine; Michinori Kakisaka; Satoshi Tsuji; Ryuta Muromoto; Norihiko Ohbayashi; Kenji Oritani; Akhko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 358, 3, 931, 937, 2007年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Leukemia inhibitory factor-induced phosphorylation of STAP-2 on tyrosine-250 is involved in its STAT3-enhancing activity
    Yuichi Sekine; Satoshi Tsuji; Osamu Ikeda; Michinori Kakisaka; Kenji Sugiyama; Akihiko Yoshimura; Tadashi Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 356, 2, 517, 522, 2007年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • DUSP22/LMW-DSP2 regulates estrogen receptor-α-mediated signaling through dephosphorylation of Ser-118
    Sekine, Y.; Ikeda, O.; Hayakawa, Y.; Tsuji, S.; Imoto, S.; Aoki, N.; Sugiyama, K.; Matsuda, T.
    Oncogene, 26, 41, 6038, 6049, 2007年, [査読有り]
    研究論文(学術雑誌)
  • In vitro screening of 200 pesticides for agonistic activity via mouse peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)alpha and PPAR gamma and quantitative analysis of in vivo induction pathway
    Shinji Takeuchi; Tadashi Matsuda; Satoshi Kobayashi; Tetsuo Takahashi; Hiroyuki Kojima
    TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY, 217, 3, 235, 244, 2006年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Receptor specific downregulation of cytokine signaling by autophosphorylation in the FERM domain of Jak2
    Megumi Funakoshi-Tago; Stephane Pelletier; Tadashi Matsuda; Evan Parganas; James N. Ihle
    EMBO JOURNAL, 25, 20, 4763, 4772, 2006年10月, [査読有り], [国際共著]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Sumoylation of Daxx regulates IFN-induced growth suppression of B lymphocytes and the hormone receptor-mediated transactivation
    Ryuta Muromoto; Masato Ishida; Kenji Sugiyama; Yuichi Sekine; Kenji Oritani; Kazuya Shimoda; Tadashi Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 177, 2, 1160, 1170, 2006年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Phosphorylation of threonine-265 in Zipper-interacting protein kinase plays an important role in its activity and is induced by IL-6 family cytokines
    N Sato; N Kamada; R Muromoto; T Kawai; K Sugiyama; T Watanabe; S Imoto; Y Sekine; N Ohbayashi; M Ishida; S Akira; T Matsuda
    IMMUNOLOGY LETTERS, 103, 2, 127, 134, 2006年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Physical and functional interactions between Daxx and STAT3.
    Muromoto R; Nakao K; Watanabe T; Sato N; Sekine Y; Sugiyama K; Oritani K; Shimoda K; Matsuda T
    Oncogene, 25, 14, 2131, 2136, Nature Publishing Group, 2006年03月, [査読有り]
    英語, Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) play key roles in the intracellular signaling pathways of the interleukin (IL)-6 family of cytokines, which exhibit a diverse set of cellular responses, including cell proliferation and differentiation. Dysregulated IL-6/STAT3 signaling is involved in the pathogenesis of several diseases, for example autoimmune diseases and tumors. Type I interferon (IFN) induces the expression of proapoptotic genes and has been used in the clinical treatment of several tumors. In the present study, we found that type I IFN suppressed IL-6/STAT3-mediated transcription and gene expression. Furthermore, a type I IFN-induced protein, Daxx, also suppressed STAT3-mediated transcriptional activation, while overexpression of Daxx inhibited IL-6/STAT3-mediated gene expression. Importantly, small-interfering RNA-mediated reduction of Daxx expression enhanced IL-6/leukemia inhibitory factor (LIF)-induced STAT3-dependent transcription. Co-immunoprecipitation studies revealed a physical interaction between Daxx and STAT3 in transiently transfected 293T cells. We further found that Daxx and STAT3 were co-localized in the nucleus. These results indicate that Daxx may serve as a transcriptional regulator of type I IFN-mediated suppression of the IL-6/STAT3 signaling pathway.
  • Physical and functional interactions between STAT3 and Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encoded LANA
    R Muromoto; K Okabe; M Fujimuro; K Sugiyama; H Yokosawa; T Seya; T Matsuda
    FEBS LETTERS, 580, 1, 93, 98, 2006年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Modulation of TLR4 signaling by a novel adaptor protein signal-transducing adaptor protein-2 in macrophages
    Y Sekine; T Yumioka; T Yamamoto; R Muromoto; S Imoto; K Sugiyma; K Oritani; K Shimoda; M Minoguchi; S Akira; A Yoshimura; T Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 176, 1, 380, 389, 2006年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Regulation of STAT3-mediated signaling by LMW-DSP2
    Sekine, Y.; Tsuji, S.; Ikeda, O.; Sato, N.; Aoki, N.; Aoyama, K.; Sugiyama, K.; Matsuda, T.
    Oncogene, 25, 42, 5801, 5806, 2006年, [査読有り]
    研究論文(学術雑誌)
  • Physical and functional interactions between STAT3 and ZIP kinase
    N Sato; T Kawai; K Sugiyama; R Muromoto; S Imoto; Y Sekine; M Ishida; S Akira; T Matsuda
    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 17, 12, 1543, 1552, 2005年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Nuclear retention of STAT3 through the coiled-coil domain regulates its activity
    N Sato; R Tsuruma; S Imoto; Y Sekine; R Muromoto; K Sugiyama; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 336, 2, 617, 624, 2005年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • A novel mutation in the juxtamembrane intracellular sequence of the granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) receptor gene in a patient with severe congenital neutropenia augments G-CSF proliferation activity but not through the MAP kinase cascade
    T Yokoyama; S Okamura; Y Asano; K Kamezaki; A Numata; H Kakumitsu; K Shide; H Nakashima; T Kanaji; Y Sekine; Y Mizuno; J Okamura; T Matsuda; M Harada; Y Niho; K Shimoda
    INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY, 82, 1, 28, 34, 2005年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Novel pathway for LPS-induced afferent vagus nerve activation: Possible role of nodose ganglion
    Hosoi, T; Okuma, Y; Matsuda, T; Nomura, Y
    AUTONOMIC NEUROSCIENCE-BASIC & CLINICAL, 120, 1-2, 104, 107, ELSEVIER SCIENCE BV, 2005年06月15日, [査読有り]
    研究論文(学術雑誌), The afferent vagus nerve has been suggested to be an important component for transmitting peripheral immune signals to the brain. However, there is inconsistent evidence showing that subdiaphragmatic vagotomy did not inhibit the brain mediated behavioral and neural effects induced by the peripheral application of lipopolysaccharide (LPS). LPS triggers innate immune cells through Toll-like receptor 4 (TLR4). In the present study, we found that TLR4 mRNA and protein was expressed in the rat nodose ganglion. Thus, it is suggested that LPS could activate afferent vagus nerve at the level of nodose ganglion, which exists centrally from the subdiaphragmatic level of vagus nerve. The results could provide evidence for the novel pathway of LPS-induced afferent vagus nerve activation. (c) 2005 Elsevier B.V. All rights reserved.
  • Differential effects of phthalate esters on transcriptional activities via human estrogen receptors alpha and beta, and androgen receptor
    S Takeuchi; M Iida; S Kobayashi; K Jin; T Matsuda; H Kojima
    TOXICOLOGY, 210, 2-3, 223, 233, 2005年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase activating polypeptide stimulate interleukin-6 production in prostate cancer cells and prostatic epithelial cells.
    Nagakawa O; Junicho A; Akashi T; Koizumi K; Matsuda T; Fuse H; Saiki I
    Oncology reports, 13, 6, 1217, 1221, 2005年06月, [査読有り]
  • Roles for lysine residues of the MH2 domain of Smad3 in transforming growth factor-beta e signaling
    S Imoto; K Sugiyama; Y Sekine; T Matsuda
    FEBS LETTERS, 579, 13, 2853, 2862, 2005年05月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Physical and functional interactions between STAP-2/BKS and STAT5
    Y Sekine; T Yamamoto; T Yumioka; K Sugiyama; S Tsuji; K Oritani; K Shimoda; M Minoguchi; A Yoshimura; T Matsuda
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 280, 9, 8188, 8196, 2005年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Roles of Stat3 and ERK in G-CSF signaling
    K Kamezaki; K Shimoda; A Numata; T Haro; H Kakumitsu; M Yoshie; Y Yamamoto; K Takeda; T Matsuda; M Akira; K Ogawa; O Harada
    STEM CELLS, 23, 2, 252, 263, 2005年02月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Cytokine induction by a bacterial DNA-specific modified base
    H Tsuchiya; T Matsuda; H Harashima; H Kamiya
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 326, 4, 777, 781, 2005年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Determination of the transphosphorylation sites of Jak2 kinase
    T Matsuda; J Feng; BA Witthuhn; Y Sekine; JN Ihle
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 325, 2, 586, 594, 2004年12月, [査読有り], [国際共著]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Molecular dynamics of STAT3 on IL-6 signaling pathway in living cells
    K Watanabe; K Saito; M Kinjo; T Matsuda; M Tamura; S Kon; T Miyazaki; T Uede
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 324, 4, 1264, 1273, 2004年11月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Bacterial endotoxin induces IL-20 expression in the glial cells
    T Hosoi; S Wada; S Suzuki; Y Okuma; S Akira; T Matsuda; Y Nomura
    MOLECULAR BRAIN RESEARCH, 130, 1-2, 23, 29, 2004年11月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Bacterial endotoxin induces STAT3 activation in the mouse brain
    T Hosoi; Y Okuma; T Kawagishi; Qi, X; T Matsuda; Y Nomura
    BRAIN RESEARCH, 1023, 1, 48, 53, 2004年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Differential expression of integrin subunits in DU-145/AR prostate cancer cells
    O Nagakawa; T Akashi; Y Hayakawa; A Junicho; K Koizumi; Y Fujiuchi; Y Furuya; T Matsuda; H Fuse; Saiki, I
    ONCOLOGY REPORTS, 12, 4, 837, 841, 2004年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Hapten-induced contact hypersensitivity is enhanced in Tyk2-deficient mice
    M Hosogi; H Tonogaito; A Aioi; K Hamada; K Shimoda; R Muromoto; T Matsuda; Y Miyachi
    JOURNAL OF DERMATOLOGICAL SCIENCE, 36, 1, 51, 56, 2004年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The role of Tyk2, Stat1 and Stat4 in LPS-induced endotoxin signals
    K Kamezaki; K Shimoda; A Numata; T Matsuda; K Nakayama; M Harada
    INTERNATIONAL IMMUNOLOGY, 16, 8, 1173, 1179, 2004年08月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Tyrosine kinase 2 interacts with and phosphorylates receptor for-activated c kinase-1, a WD motif-containing protein
    T Haro; K Shimoda; H Kakumitsu; K Kamezaki; A Numata; F Ishikawa; Y Sekine; R Muromoto; T Matsuda; M Harada
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 173, 2, 1151, 1157, 2004年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The RING domain of PIASy is involved in the suppression of bone morphogenetic protein-signaling pathway
    S Imoto; K Sugiyama; T Yamamoto; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 319, 1, 275, 282, 2004年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Physical and functional interactions between Daxx and TSG101
    R Muromoto; K Sugiyama; T Yamamoto; K Oritani; K Shimoda; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 316, 3, 827, 833, 2004年04月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Cross-talk between endocrine-disrupting chemicals and cytokine signaling through estrogen receptors
    Y Sekine; T Yamamoto; T Yumioka; S Imoto; H Kojima; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 315, 3, 692, 698, 2004年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Physical and functional interactions between Daxx and DNA methyltransferase 1-associated protein, DMAP1
    R Muromoto; K Sugiyama; A Takachi; S Imoto; N Sato; T Yamamoto; K Oritani; K Shimoda; T Matsuda
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 172, 5, 2985, 2993, 2004年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Involvement of NF-kappa B in TGF-beta-mediated suppression of IL-4 signaling
    T Yamamoto; S Imoto; Y Sekine; K Sugiyama; T Akimoto; A Muraguchi; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 313, 3, 627, 634, 2004年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Regulation of TGF-beta signaling by PIASy
    S Imoto; K Sugiyama; T Yamamoto; T Matsuda
    IMMUNOLOGY 2004: CYTOKINE NETWORK, REGULATORY CELLS, SIGNALING, AND APOPTOSIS, 253, 256, 2004年, [査読有り]
    英語, 研究論文(国際会議プロシーディングス)
  • Limitin, an interferon-like cytokine, transduces inhibitory signals on B-cell growth through activation of Tyk2, but not Stat1, followed by induction and nuclear translocation of Daxx
    K Aoki; K Shimoda; K Oritani; T Matsuda; K Kamezaki; R Muromoto; A Numata; S Tamiya; T Haro; F Ishikawa; K Takase; T Yamamoto; T Yumioka; T Miyamoto; K Nagafuji; H Gondo; S Nagafuchi; K Nakayama; M Harada
    EXPERIMENTAL HEMATOLOGY, 31, 12, 1317, 1322, 2003年12月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Intracellular signal transduction of interferon on the suppression of haematopoietic progenitor cell growth
    K Kato; K Kamezaki; K Shimoda; A Numata; T Haro; K Aoki; F Ishikawa; K Takase; H Ariyama; T Matsuda; T Miyamoto; K Nagafuji; H Gondo; KI Nakayama; M Harada
    BRITISH JOURNAL OF HAEMATOLOGY, 123, 3, 528, 535, 2003年11月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Regulation of transforming growth factor-beta signaling by protein inhibitor of activated STAT, PIASy through Smad3
    S Imoto; K Sugiyama; R Muromoto; N Sato; T Yamamoto; T Matsuda
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 278, 36, 34253, 34258, 2003年09月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Regulation of Fc epsilon RI-mediated signaling by an adaptor protein STAP-2/BSK in rat basophilic leukemia RBL-2H3 cells
    T Yamamoto; T Yumioka; Y Sekine; N Sato; M Minoguchi; A Yoshimura; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 306, 3, 767, 773, 2003年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Molecular interactions between STAT3 and protein inhibitor of activated STAT3, and androgen receptor
    T Yamamoto; N Sato; Y Sekine; T Yumioka; S Imoto; A Junicho; H Fuse; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 306, 2, 610, 615, 2003年06月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Daxx enhances Fas-mediated apoptosis in a murine pro-B cell line, BAF3
    R Muromoto; T Yamamoto; T Yumioka; Y Sekine; K Sugiyama; K Shimoda; K Oritani; T Matsuda
    FEBS LETTERS, 540, 1-3, 223, 228, 2003年04月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • STAP-2/BKS, an adaptor/docking protein, modulates STAT3 activation in acute-phase response through its YXXQ motif
    M Minoguchi; S Minoguchi; D Aki; A Joo; T Yamamoto; T Yumioka; T Matsuda; A Yoshimura
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 278, 13, 11182, 11189, 2003年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Involvement of heat-shock protein 90 in the interleukin-6-mediated signaling pathway through STAT3
    N Sato; T Yamamoto; Y Sekine; T Yumioka; A Junicho; H Fuse; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 300, 4, 847, 852, 2003年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Cutting edge: Tyk2 is required for the induction and nuclear translocation of Daxx which regulates IFN-alpha-induced suppression of B lymphocyte formation
    K Shimoda; K Kamesaki; A Numata; K Aoki; T Matsuda; K Oritani; S Tamiya; K Kato; K Takase; R Imamura; T Yamamoto; T Miyamoto; K Nagafuji; H Gondo; S Nagafuchi; KI Nakayama; M Harada
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 169, 9, 4707, 4711, 2002年11月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Mapping of the sites responsible for factor I-cofactor activity for cleavage of C3b and C4b on human C4b-binding protein (C4bp) by deletion mutagenesis
    A Fukui; T Yuasa-Nakagawa; Y Murakami; K Funami; N Kishi; T Matsuda; T Fujita; T Seya; S Nagasawa
    JOURNAL OF BIOCHEMISTRY, 132, 5, 719, 728, 2002年11月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Lymphoid enhancer-binding factor-1 binds and activates the recombination-activating gene-2 promoter together with c-Myb and Pax-5 in immature B cells
    ZX Jin; H Kishi; XC Wei; T Matsuda; S Saito; A Muraguchi
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 169, 7, 3783, 3792, 2002年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The nuclear isoform of protein-tyrosine phosphatase TC-PTP regulates interleukin-6-mediated signaling pathway through STAT3 dephosphorylation
    T Yamamoto; Y Sekine; K Kashima; A Kubota; N Sato; N Aoki; T Matsuda
    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, 297, 4, 811, 817, 2002年10月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Cross-talk between bone morphogenic proteins and estrogen receptor signaling
    T Yamamoto; F Saatcioglu; T Matsuda
    ENDOCRINOLOGY, 143, 7, 2635, 2642, 2002年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Characterization of chromatin structure and enhancer elements for murine recombination activating gene-2
    XC Wei; H Kishi; ZX Jin; WP Zhao; S Kondo; T Matsuda; S Saito; A Muraguchi
    JOURNAL OF IMMUNOLOGY, 169, 2, 873, 881, 2002年07月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Partial impairment of interleukin-12 (IL-12) and IL-18 signaling in Tyk2-deficient mice
    K Shimoda; H Tsutsui; K Aoki; K Kato; T Matsuda; A Numata; K Takase; T Yamamoto; H Nukina; T Hoshino; Y Asano; H Gondo; T Okamura; S Okamura; KI Nakayama; K Nakanishi; Y Niho; M Harada
    BLOOD, 99, 6, 2094, 2099, 2002年03月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Vasoactive intestinal peptide (VIP) enhances the cell motility of androgen receptor-transfected DU-145 prostate cancer cells (DU-145/AR)
    O Nagakawa; J Murata; A Junicho; T Matsuda; Y Fujiuchi; H Fuse; Saiki, I
    CANCER LETTERS, 176, 1, 93, 99, 2002年02月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Cooperative binding of c-Myb and Pax-5 activates the RAG-2 promoter in immature B cells
    H Kishi; ZX Jin; XC Wei; T Nagata; T Matsuda; S Saito; A Muraguchi
    BLOOD, 99, 2, 576, 583, 2002年01月, [査読有り]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • Cross-talk between transforming growth factor-beta and estrogen receptor signaling through Smad3
    T Matsuda; T Yamamoto; A Muraguchi; F Saatcioglu
    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, 276, 46, 42908, 42914, 2001年11月, [査読有り], [国際共著]
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • The role of interleukin 6 in plasmacytomagenesis.
    T. Hirano; S. Suematsu; T. Matsusaka; T. Matsuda; T. Kishimoto
    Ciba Foundation symposium, 167, 188, 196200, 1992年
    英語, 研究論文(学術雑誌)
  • INTERLEUKIN-6 (IL-6) AND ITS RECEPTOR (IL-6R) IN MYELOMA PLASMACYTOMA
    S SUEMATSU; M HIBI; T SUGITA; M SAITO; M MURAKAMI; T MATSUSAKA; T MATSUDA; T HIRANO; T TAGA; T KISHIMOTO
    MECHANISMS IN B-CELL NEOPLASIA 1990, 13, 22, 1990年, [査読有り]
    英語, 研究論文(国際会議プロシーディングス)
  • IL-6 BSF2 IN NORMAL AND ABNORMAL REGULATION OF IMMUNE-RESPONSES
    T MATSUDA; S SUEMATSU; M KAWANO; K YOSHIZAKI; B TANG; O TANABE; T NAKAJIMA; S AKIRA; T HIRANO; T KISHIMOTO
    REGULATION OF THE ACUTE PHASE AND IMMUNE RESPONSES : INTERLEUKIN-6, 557, 466, 477, 1989年, [査読有り]
    英語, 研究論文(国際会議プロシーディングス)
  • MOLECULAR-CLONING OF THE CDNAS FOR INTERLEUKIN-6 B-CELL STIMULATORY FACTOR-II AND ITS RECEPTOR
    T HIRANO; T TAGA; K YAMASAKI; T MATSUDA; K YASUKAWA; Y HIRATA; H YAWATA; O TANABE; S AKIRA; T KISHIMOTO
    REGULATION OF THE ACUTE PHASE AND IMMUNE RESPONSES : INTERLEUKIN-6, 557, 167, 180, 1989年, [査読有り]
    英語, 研究論文(国際会議プロシーディングス)
  • INTERLEUKIN-6 AND ITS RECEPTOR IN IMMUNE REGULATION
    T KISHIMOTO; T TAGA; T MATSUDA; M HIBI; S SUEMATSU; B TANG; H YAWATA; Y HIRATA; K YAMASAKI; T HIRANO
    PROGRESS IN IMMUNOLOGY, VOL 7, 633, 640, 1989年, [査読有り]
    英語, 研究論文(国際会議プロシーディングス)
  • Pathogenic significance of BSF-2/IL-6 in castleman's disease
    K. Yoshizaki; T. Matsuda; N. Nishimoto; T. Kuritani; L. Taeho; K. Aozasa; T. Nakahata; H. Tagoh; T. Komori; S. Kishimoto; T. Hirano; T. Kishimoto
    International Journal of Immunopharmacology, 10, 1, 13, 1988年, [査読有り]
    英語, 研究論文(国際会議プロシーディングス)
  • インターロイキン6異常産生とB細胞異常症
    平野 俊夫; 松田 正; 唐 波; 田賀 哲也; 吉崎 和幸; 宮坂 信之; 河野 道生; 志水 正敏; 岸本 忠三
    日本臨床免疫学会会誌, 11, 5, 460, 463, The Japan Society for Clinical Immunology, 1988年
    日本語
  • B cell stimulatory factor 2(BSF2/IL-6) and rheumatoid arthritis.
    HIRANO Toshio; MATSUDA Tadashi; TURNER Martin; FELDMANN Marc; TANG Bo; MIYASAKA Nobuyuki; SHIMIZU Masatoshi; KISHIMOTO Tadamitsu
    Proceedings of the Japan Academy, Series B, 63, 7, 281, 283, The Japan Academy, 1987年
    英語
■ その他活動・業績
■ 書籍等出版物
  • シグナル伝達分子STAT3活性化機構の解明とその制御法の開発
    松田, 正
    [北海道大学大学院薬学研究院], 2008年05月, 1冊
  • Interleukin-6 (IL-6).
    Cytokine Reference Academic Press., 2000年
  • Interleukin-6 (IL-6).
    Cytokine Reference Academic Press., 2000年
  • IL-6の遺伝子発現機構
    Annual Review免疫 1995, 1995年
  • サイトカインシグナル
    松田, 正
    中外医学社, 1994年, 4498006909, 263p, 日本語
  • GM-CSF受容体
    広川タンパク質化学 第2巻 受容体タンパク質Ⅰ, 1993年
  • インターロイキン6受容体
    広川タンパク質化学 第2巻 受容体タンパク質Ⅰ, 1993年
  • サイトカインレセプターとシグナル伝達
    Annual Review 免疫 1992, 1992年
  • IL-6
    サイトカイン療法 南江堂, 1992年
  • インターロイキン6
    医学のあゆみ 別冊巻 サイトカイン 基礎から臨床応用まで, 1992年
  • B細胞の増殖・分化
    免疫・炎症・膠原病 メデイカル葵出版, 1991年
  • IL-6とそのレセプター
    Annual Review 細胞生物学 1991, 1991年
  • インターロイキン6(IL-6)の機能多様性とB細胞異常 改訂
    がん遺伝子研究最近の進歩, 1991年
  • サイトカインと疾患
    小児医学の進歩’91A 中山書店, 1991年
  • インターロイキン6
    新生化学実験講座12 分子免疫学Ⅰ 東京化学同人, 1989年
  • 増殖分化因子遺伝子の単離
    新生化学実験 講座 7 増殖分化因子とその受容体 東京化学同人, 1989年
  • Interleukin 6 and its receptor in immune regulation.
    Progress in Immunology., 1989年
  • Interleukin-6 and its receptor.
    Lymphokine Receptor Interations. Eds D. Fradelizi, J. Bertoglio. Colloque INSERM/John Libbey Eurotext Ltd., 1989年
  • Differentiation and regulation of immunocompetent cells: interleukin 6 in immune regulation.
    Progress in Allergy and Clinical Immunology. Editors W. J. Pichler, B. M. Stadler, C. A. Dahinden, A. T. P'ecoud, P. Frei, C. H. Schneider, A. L.. de Weck. Hogrefe and Huber Publeshers, Toronto., 1989年
  • Normal and abnormal regulation of human B cell differentiation by a new cytokine, BSF-2/IL-6.
    Mechanisms of Lymphocyte Activation and Immune Regulation, vol 2 edited by S. Gupta, and W. E. Paul., Plenum Publishing Corporation., 1989年
  • Interleukin 6 and its receptor.
    Proceedings of the Mochida Memorial Symposium on Recent Progress in Cytokine Research. Modical View Co. Ltd, Tokyo,, 1989年
  • Interleukin 6 and its receptor in immune regulation.
    Progress in Immunology., 1989年
  • Interleukin-6 and its receptor.
    Lymphokine Receptor Interations. Eds D. Fradelizi, J. Bertoglio. Colloque INSERM/John Libbey Eurotext Ltd., 1989年
  • Differentiation and regulation of immunocompetent cells: interleukin 6 in immune regulation.
    Progress in Allergy and Clinical Immunology. Editors W. J. Pichler, B. M. Stadler, C. A. Dahinden, A. T. P'ecoud, P. Frei, C. H. Schneider, A. L.. de Weck. Hogrefe and Huber Publeshers, Toronto., 1989年
  • Normal and abnormal regulation of human B cell differentiation by a new cytokine, BSF-2/IL-6.
    Mechanisms of Lymphocyte Activation and Immune Regulation, vol 2 edited by S. Gupta, and W. E. Paul., Plenum Publishing Corporation., 1989年
  • Interleukin 6 and its receptor.
    Proceedings of the Mochida Memorial Symposium on Recent Progress in Cytokine Research. Modical View Co. Ltd, Tokyo,, 1989年
  • A new cytokine, BSF-2/IL-6 and its receptor.
    B cell development, edited by O. N. Witte, N. Klinman and M C. Howard. Alan R. Liss Inc., New York., 1988年
  • A new cytokine, BSF-2/IL-6 and its receptor.
    B cell development, edited by O. N. Witte, N. Klinman and M C. Howard. Alan R. Liss Inc., New York.., 1988年
  • Molecular structure and immunological function of human B cell differentiation factor (BSF2).
    Molecular basis of lymphokine action, edited by D. R. Webb, C. W. Pierce, and S. Cohen, The Human Press Inc., 1987年
  • Molecular structure and immunological function of human B cell differentiation factor (BSF2).
    Molecular basis of lymphokine action, edited by D. R. Webb, C. W. Pierce, and S. Cohen, The Human Press Inc., 1987年
■ 所属学協会
  • 日本生化学会
  • 日本薬学会
  • 日本分子生物学会
  • 日本免疫学会
  • ASBMB
  • 米国免疫学会
■ 共同研究・競争的資金等の研究課題
  • ポストコロナの感染症・がん予防に向けての貪食促進型赤血球ワクチンの創製
    科学研究費助成事業
    2023年06月30日 - 2025年03月31日
    松田 正; 半田 悠; 室本 竜太; 鍛代 悠一
    日本学術振興会, 挑戦的研究(萌芽), 北海道大学, 23K18170
  • アレルギー、免疫疾患制御に向けてのシグナル調節機構の解明
    科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    2019年04月01日 - 2022年03月31日
    松田 正; 室本 竜太; 柏倉 淳一; 鍛代 悠一
    本研究ではSTAT3/NF-κB関連分子群のうち特にTyk2やSTAP-2を中心にアレルギーや自己免疫疾患などの疾患モデルでのフェノタイプ解析ならびに疾患発症の分子機序の解明から疾患特異的なシグナル修飾や新規標的分子の同定を進め、疾患発現機序の解明と新規診断薬や治療薬への応用を目指す。そのため以下の項目の研究を実施した。
    1.遅延型アレルギー/肉芽腫形成おけるTyk2/STAT3シグナルの機能解析:マウスへのアクネ菌投与では脾臓の肥大や肝臓での肉芽腫形成が誘導されるが、Tyk2欠損マウスを用いてアクネ菌投与での肉芽腫病態形成や好中球の遊走を伴う急性腹膜炎が軽減されることを明らかにした。
    2.即時型アレルギー応答におけるSTAP-2/NF-κBシグナルの機能解析:これまでSTAP-2がマスト細胞でのIgE依存性アレルギー反応を制御することを示したが、今年度、STAP-2が好塩基球にも発現し、IgE依存性アレルギー反応に関与することを明らかにした。
    3.炎症性自己免疫性皮膚疾患・乾癬におけるTyk2/STAT3/IL-17/NF-κBシグナルの機能の解析:乾癬病態増悪化機序におけるTyk2/STAT3/IL-17シグナルの標的としてIκB-ζを同定し、その発現がTyk2/STAT3シグナルによる転写活性化及びIL-17による転写翻訳後修飾により制御されることを明らかにした。さらに多発性硬化症の治療薬フマル酸ジメチルがIκB-ζ発現を阻害することも示した。
    4.線維症化におけるSTAP-2の機能解析:STAP-2はマクロファージ活性化に関与することから、現在、STAP-2の線維化病態への関与をブレオマイシン (BLM)誘導性肺線維化マウスモデルを用い、STAP-2欠損マウスでのBALF中の各種細胞数や肺組織での炎症、細胞遊走、繊維化に関わる遺伝子発現の変動を解析している。
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 19H03364
  • ファゴサイトーシス誘発作用に基づく制がん性PS二量等価体の創製
    科学研究費助成事業
    2013年04月01日 - 2015年03月31日
    周東 智; 福田 隼; 浅井 章良; 松田 正
    本研究では、“ホスファチジルセリン(PS)を二量化すればセリンリン酸部が常に細胞表面に露出してファゴサイトーシスを誘発する”との作業仮説に基づき、PS二量等価体を設計・合成し、実際にファゴサイトーシス誘発作用を有することを明らかにすることを期待した。その結果、合成したPS二量体含有リポソームをがん細胞へ取り込ませた結果、期待した通りにPS自体よりも効果的にPSを露出させることに成功した。
    日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 25670048
  • 環境化学物質によるダイオキシン受容体を介したTh17細胞分化に及ぼす影響
    科学研究費助成事業 基盤研究(C)
    2012年04月01日 - 2015年03月31日
    小島 弘幸; 武内 伸治; 室本 竜太; 松田 正
    ヘルパーT細胞(Th17)分化を制御するマスター遺伝子として、レチノイド関連オーファン受容体(ROR)やダイオキシン受容体(AhR)が報告されている。DR-EcoScreen細胞を用いた試験の結果、農薬やイソフラボン類にAhRアゴニスト活性を見出した。これらの物質は、EL4細胞でのIL-17A遺伝子発現や蛋白産生を濃度依存的に増強したが、AhR-knockdown EL4細胞ではその効果を示さなかった。RORを介した作用を考え合わせると、ある種の環境化学物質は、Th17細胞においてAhRやRORを介してIL-17産生を正に制御できることが示唆された。
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道立衛生研究所, 24590773
  • CMLがん細胞増殖におけるSTAP-2蛋白の役割
    科学研究費助成事業
    2013年04月01日 - 2014年03月31日
    松田 正
    日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 25670017
  • P.acnes由来肉芽腫形成因子の同定とワクチンへの応用
    科学研究費助成事業 新学術領域研究(研究領域提案型)
    2012年04月01日 - 2014年03月31日
    松田 正
    肉芽腫形成は自然炎症反応による病変のひとつであり、細菌感染など病原体の侵入に対して、病原体を隔離する生体防御のひとつと考えられている。興味深いことにシグナル伝達分子Tyk2欠損マウスにおいてP.acnes誘導性の肉芽腫形成反応が抑制されることを見出しており、Tyk2欠損マウスを利用しつつ、肉芽腫形成を担うP.acnes由来因子を同定し、その特異的モノクローナル抗体の獲得と、特異的モノクローナル抗体による肉芽腫形成の阻害、さらにP.acnes由来因子による肉芽腫形成の分子機構の解明するため本年度は以下の研究を行なった。1.肉芽腫形成応答におけるケモカイン群の解析 P.acnes誘導性の肉芽腫形成反応に対応して種々のサイトカインやケモカインの産生が誘導されるが、Tyk2KOマウスにおいてはそれらの産生低下が顕著である。特にP.acnesによりマクロファージにより誘導されるケモカイン群発現に注目し、その分子機構を検討し、Tyk2下流のSTAT3の活性化が重要であることが明らかとなっている。2. P.acnes菌体からのP.acnes由来肉芽腫形成因子の精製とP.acnes由来肉芽腫形成因子に対する抗体の作製 現在、P.acnes由来蛋白に対するポリクローナル、モノクローナル抗体を作成しており、それらの抗体を用いた肉芽腫形成や免疫活性化効果への影響を検討する予定である。3.活性型Tyk2変異体発現トランスジェニックマウスでのP.acnes誘導肉芽腫形成の解析 すでに種々のTyk2点変異体の作成により活性増強されたTyk2変異体を発見しており、より効率的P.acnes誘導性の肉芽腫形成反応検出のための活性型Tyk2Tgマウスを作製する予定である。さらにこれらの研究過程でTyk2が炎症応答を惹起するサイトカインIL-23による病気発症に重要であることも明らかにした(論文投稿中)。
    日本学術振興会, 新学術領域研究(研究領域提案型), 北海道大学, 24117701
  • 癌・免疫疾患発症とシグナル異常:STAT3とNFーκBを中心として
    科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    2011年04月01日 - 2014年03月31日
    松田 正; 室本 竜太; 今 重之; 関根 勇一; 南保 明日香
    生体の恒常性の維持にはサイトカインの存在が不可欠であり、中でも炎症性サイトカイン、インターロイキン6(IL-6)の異常産生やシグナル異常は癌、自己免疫疾患の発症に深く関与している。申請者はIL-6のシグナル分子STAT3の活性化及び活性化制御に関与する多くの分子を同定し、機能解析を行ってきた。本研究ではSTAT3と炎症応答を制御するNF-kappaBとの機能的相互作用の解析を中心に生体内STAT3制御法の確立を目指し、本年度は以下の研究を行った。1.STAT3結合蛋白のSTAT3機能への影響解析 これまでSTAT3制御因子としてY14を同定したが、Y14がNF-kappaBの活性制御にも関与する新規機能分子であることを明らかにした(論文投稿中)。2.STAT3とNF-kappaBとのクロストークを指標にしたSTAT3制御機構の解析 これまで核内蛋白KAP1がSTAT3、NF-kappaB、p300等と相互作用し、TNF/NF-kappaB依存的な炎症性サイトカインIL-6の遺伝子発現を制御することを見い出し報告したが、今回STAT3によるNF-kappaB活性化調節にSTAT3のセリンリン酸化が関与することを明らかにした。3.STAT3結合蛋白の新規機能解析STAT3の活性化を制御するSTAT3結合蛋白STAP-2が免疫系T細胞の活性化細胞死やCML慢性骨髄性白血病の原因蛋白BCR-ABLの活性化に関与することも明らかにした。さらに植物性イソフラボンが免疫系細胞においてSTAT3の活性化を誘導し、炎症性サイトカイン産生を増強することも世界で初めて明らかにした。
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 23390015
  • 疾患関連シグナルにおける低分子量二重特異性ホスファターゼの機能解析
    科学研究費助成事業 挑戦的萌芽研究
    2009年 - 2010年
    松田 正; 室本 竜太; 関根 勇一
    近年の自己免疫疾患やがんの疾患発症の分子メカニズムの研究により明らかになり始めた『シグナル伝達系の制御』白群の代表であるプロテインホスファターゼのうち、近年その生理的機能の一部が明らかになり、注目されるユニー群、低分子量二重特異性ホスファターゼを中心に、ホスファターゼによる疾患関連シグナルの制御機構の解析を行っ
    1.種々の組織・細胞株でのDUSP遺伝子発現とサトカイン、増殖因子、ステロイドホルモン等の各種シグナルによ誘導の解析
    サイトカイン、ステロイドホルモン刺激による各種DUSPのmRNA発現の誘導をRT-PCRにより、評価し、それらの刺激に導されるDUSPを同定した。
    2.疾患シグナルにおけるDUSP遺伝子ノックダウンによる影響を解析
    申請者らが確立したサイトカイン、増殖因子、ステロイドホルモンレセプターシグナルをモニターしうるレポーター法を用いて、細胞株で種々のDUSP遺伝子をsiRNAノックダウンすることにより、当該DUSPのシグナルへの影響を評価し連サイトカインシグナルを正に制御するDUSPを同定し、現在論文投稿準備中である。
    3.ホスファターゼによる転写活性化複合体の制御機構の解析
    疾患シグナルを制御する転写活性化制御複合体の重要な構成蛋白であるKAP1が疾患関連シグナル伝達分子STAT3のリン酸化、脱リン酸化に影響することによって転写活性化制御を担うことを明かにし、現在論文投稿中である。
    日本学術振興会, 挑戦的萌芽研究, 北海道大学, 21659014
  • 疾患関連IL-6/STAT3シグナルの活性化とその制御に関する研究
    科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    2008年 - 2010年
    松田 正; 室本 竜太; 関根 勇一; 大林 典彦; 南保 明日香
    生体システムの恒常性を維持するためには液性の調節因子であるサイトカインのシグナル伝達系の破綻は様々な病気としてみとめられる。サイトカインシグナル伝達分子STAT3の活性化ならびに制御機構の解明は抗癌剤や自己免疫疾患の治療薬開発に非常に重要であり、STAT3活性化の阻害剤の開発は疾患治療薬の開発へと直結するものであり、本申請研究においてはSTAT3とその結合蛋白、特にSTAT3蛋白の核局在、核内貯留に関与する分子群との相互作用の分子機構の解析を中心に、STAT3活性化機構の解明とその制御法の開発を目的として行う。
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 20390017
  • シグナル伝達分子STAT3活性化機構の解明とその制御法の開発
    科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    2006年 - 2007年
    松田 正; 大林 典彦; 関根 勇一
    免疫システムの恒常性を維持するためには液性の調節因子であるサイトカインの存在が不可欠であり、そのサイトカインは主にJak/STATシグナル伝達系と呼ばれる特異なシグナル系を利用し、機能を発現する。なかでも免疫系細胞の増殖分化に関与するIL-6の作用は主にシグナル伝達分子であるSTAT3によるものであることが明らかにされている。STAT3の活性化は免疫系細胞の癌化にも非常に重要とされており、STAT3制御機構の解明は抗免疫疾患薬や抗癌剤の開発に非常に重要であることがわかる。本研究においては申請者らが同定している種々の新規STAT3結合蛋白を中心に、STAT3の活性化機構の解明と制御法の開発を目的として研究を行い、STAT3を制御するホスファターゼとしてLMW-DSP2(DUSP22)を同定し報告した。さらにSTAT3の機能を調節するアダプター分子STAP-2が自然免疫系や細胞接着の調節にも関与することを明らかにして報告した。STAT3がカボシ肉腫関連ヘルペスウイルス産物であるLANAと相互作用し、活性化されることも報告した。STAT3の核内貯留を制御するBARTを同定し報告した。また、核でのSTAT3制御蛋白としてDaxx、KAP1を同定し、機能的相互作用の存在等を報告した。現在、これら蛋白とSTAT3との詳細な相互作用の解析と、新規STAT3結合蛋白の解析を進めている。
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 北海道大学, 18390017
  • エピジェニック効果を指標とした新規臨床検査法の確立
    科学研究費助成事業 萌芽研究
    2006年 - 2007年
    松田 正; 大林 典彦
    免疫疾患や癌は、さらに増加傾向の一途を辿っている。加えて、その重症化も進み、日常生活に著しい支障を慢性的にきたすことから、国民の健康上重大な問題となっている。さらに患者のQOLの向上を図るためにも、疾患の状況を把握しうる確実なる診断法開発も必要である。本研究においては、近年の疾患発症の分子メカニズムの研究により明らかになり始めている核タンパク質のエピジェニック効果にスポットを当て、疾患における核タンパク質の異常なタンパク質修飾を特異的に、かつ迅速に検出しうる診断法の開発を目指すものである。実際、本研究において免疫疾患や癌等の疾患関連核タンパク質を標的としてその核タンパク質修飾を検出しうる測定系を樹立することにより、診断をより容易なものとし、最終的にはタンパク質修飾を標的とした特異的な治療薬開発を目指す。国民の保険医療において、安価で簡便な診断、副作用の少ない特異的治療薬の開発は医療費削減にも重要なポイントであ。本研究においては核タンパク質のエピジェニック効果に伴うタンパク質修飾を特異的に検出する抗体の作製により新規診断法の確立を行う。本年度はタンパク質のリン酸化部位あるいはアセチル化部位の同定とその特異的抗体の作成により、生体内での特異的修飾を検出できた。しかしながら抗体の力価さらにあげ、大量に産生しうるモノクローナル抗体の作成を進める必要があり、現在進めている。また、それを用いてのELISA測定法の予備実験にも成功しており、さらに産業化に向けて研究を進める。
    日本学術振興会, 萌芽研究, 北海道大学, 18659036
  • シクロオキシゲナーゼ-2の遺伝子発現を抑制するオレイン酸エステルオゾニド
    科学研究費助成事業
    2004年 - 2005年
    三浦 敏明; 松田 正; 田元 浩一
    ヒトやウシで発症する外表病変に高い治療効果を発揮するオゾン化オリーブ油の成分組成を明らかにするとともに、その作用メカニズムの一つとして既に明らかにしているシクロオキシゲナーゼ-2(COX-2)の発現抑制作用についてオゾニドの構造と活性の関連を検討し、以下の成果を挙げることができた。
    1.オゾン化オリーブ油および、オリーブ油の主成分であるトリオレインのオゾン化生成物の成分とその構造について検討し、主成分のトリオレイントリオゾニド(6種類の立体異性体)の他に、脂肪酸部位の二量体化による低分子クロスオゾニド、トリグリセリドの二量体化および三量体化をともなった高分子クロスオゾニドも含まれていることを証明し、オゾン化オリーブ油の成分組成の全体像を明らかにすることができた。
    (日本分析化学会北海道支部夏季研究発表会で発表、2005年7月)、Anal.Sci.に投稿中
    2.マクロファージ様ヒトTHP-1細胞をLPSで刺激した場合に誘発されるCOX-2の発現をオゾン化オリーブ油が抑制するが、このような作用はオレイン酸メチルから合成したシスおよびトランス体のオゾニドや、他の官能基を有しないオゾニドでも認められたことから、オゾニドー般に共通する作用であることが示唆された。また、これらの作用はIKKαによるリン酸化の阻害を介するNFκBの活性化阻害によるものであり、オゾニドはMAPキナーゼ系には影響しないことも明らかにした。
    (第17回世界オゾン会議で発表、Strasbourg,2005年8月)投稿準備中
    3.マウスRAW細胞株をLPSで刺激するとNFκBの活性化を介してTNFαが誘導されるが、各種オゾニドはこの誘導も阻害した。また、LPS無刺激の条件では、オゾニド類は逆にTNFαの産生を有意に上昇させた。このようなオゾニドによるNFκB活性の調節作用は、オゾニドの創傷治癒作用に関係する興味深い現象である。
    日本学術振興会, 基盤研究(C), 北海道大学, 16590080
  • サイトカインのシグナル伝達
    ライフサイエンス基礎科学研究
    1995年 - 2005年
    競争的資金
  • サイトカインシグナル伝達系におけるSTAT3制御蛋白の役割
    科学研究費助成事業 特定領域研究
    2004年 - 2004年
    松田 正; 平 敬宏; 奈良 敏文
    申請者らが世界に先駆けクローニングし、機能を明らかにしたIL-6の研究を元として、IL-6の下流のシグナル伝達分子STAT3結合蛋白を網羅的にクローニングし、解析を行なった。すでに申請者らはSTAT3の機能を修飾する蛋白としてステロイドレセプターやHSP90,チロシンホスファターゼTC-PTPに関する論文を報告し、IL-6/STAT3のシグナル伝達系の解析法を確立した。さらに最近STAT3に結合するアダプター蛋白STAP-2を同定し、そのノックアウトマウスにおいてLPS,IL-6刺激によるSTAT3の活性化、急性期蛋白誘導が抑制されることを明らかにした。また、このSTAP-2がSTAT5とも機能的相互作用することも明らかにした。
    特に、本申請研究においてはSTAT3に特異的に結合するキナーゼとSTAT3の核移行に重要な新規トランスロケーターを同定し、その機能解析を行い、現在論文投稿中である。STAT3キナーゼはSTAT3のSer727をリン酸化し、STAT3の活性化を正に制御する。STAT3トランスロケーターはSTAT3の核移行に必須である。今後、STAT3キナーゼやトランスロケーター分子のSTAT3を介した自己免疫疾患の発症や細胞の癌化における役割を明らかにし、疾患におけるこのキナーゼ、トランスロケーターの生理的意義を明らかなものとする。
    日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 16043201
  • Stat3を介する、好中球造血制御機構と白血病発症機構の解明
    科学研究費助成事業
    2003年 - 2004年
    下田 和哉; 松田 正; 原田 実根; 長藤 宏司; 宮本 敏浩
    好中球の増殖、分化に必須なG-CSFは細胞内で主にStat3を活性化する。G-CSF刺激で好中球に分化する細胞株32DC13と、これにdominat-negative型Stat3を導入することによりG-CSFで分化せず増殖するようになるdnStat3/32DC13において、G-CSF刺激後に誘導される遺伝子の違いをマイクロアレイを用いて検討し、Stat3がc/EBPαの転写を誘導することを見出した。dnStat3/32DC13にc/EBPαを強制発現させると、好中球へ分化した。しかし、ミエロペルオキダーゼなどの遺伝子発現は回復せず、これらG-CSFにより発現が誘導される遺伝子の一部は、c/EBPα以外により調節されていることが判明した。
    次にStat3の造血における役割を、血球特異的Stat3欠損マウスを用いて検討した。Stat3が欠損しても好中球系細胞は存在し、(減少ではなく)むしろ増加していた。骨髄細胞を用いたin vitroでのコロニー形成能、細胞増殖能は、Stat3が欠損するとG-CSFに対する反応性がより亢進していた。Stat3欠損細胞では、定常時にも好中球は活性化されており、しかもG-CSFの刺激は増強されていたので、MAPキナーゼの検討を行った。Stat3欠損骨髄細胞においては、Erkの恒常的活性化が見られ、G-CSFで刺激するとその活性化がコントロールマウスと比べ増強した。また、MAPキナーゼの阻害剤を添加すると、G-CSF刺激により増強されていた骨髄細胞のコロニー形成、増殖能がコントロールマウスと同程度まで低下した。これらのことから、G-CSF刺激で活性化されるStat3は、G-CSFのシグナルを負に制御すること、G-CSFによる好中球造血にはStatではなく、MAPキナーゼを介する経路が主に働いていることが判明した。
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 九州大学, 15390302
  • 環境ホルモンによるステロイド、サイトカインおよび増殖因子のクロストークへの影響
    科学研究費助成事業 特定領域研究
    2002年 - 2003年
    松田 正
    本研究ではヒト胎性腎癌細胞株293T細胞にエストロゲンレセプターやそのレポーター遺伝子を導入することによってエストロゲンレセプターシグナルモデル系を、さらにサイトカインのシグナル伝達分子STATあるいはTGF-βの活性をモニターしうるレポーター遺伝子を導入することによってサイトカインあるいは増殖因子のシグナルモデルを再構築した。エストロゲンレセプターの活性化は17β-エストラジオール(E2)によりSTAT (STAT3)の活性化は293T細胞をIL-6やLIF (Leukemia inhibitory factor)で刺激することにより行ない、Smadの活性化は活性化タイプI型TGF-βレセプターを発現させることにより行なった。これらの刺激を組み合わせることによって互いのクロストークを観察することにより、エストロゲンレセプターがSTAT3と相互作用し、IL-6あるいはLIFの作用を抑制することを明らかにした。さらに増殖因子TGF-βやBMPのシグナル伝達分子であるSmad蛋白がエストロゲンレセプターと相互作用することにより、TGF-βやBMPの作用を制御し、エストゲンレセプター活性を増強することを293T細胞での再構築系やヒト乳癌細胞株MCF-7を用いて明らかにした。本研究においては、これらエストロゲンレセプターおよび増殖因子、サイトカインのシグナル伝達系を用いることにより、種々の環境ホルモンのこれらシグナル系への影響を検討した。エストロゲンレセプターを刺激するE2同様に種々の環境ホルモンによるエストロゲンレセプターの活性化は増殖因子TGF-βの刺激、すなわちTGF-βレセプターの活性化によって増強された。すなわち環境ホルモンもE2同様に増殖因子のシグナル伝達系とクロストークすることが観察された。また、E2によって増殖因子、サイトカインのシグナル系が抑制されることを明らかにしたが、検討した環境ホルモンのなかにはサイトカインによるSTAT3の活性化を逆に増強するものが存在した。その増強効果はドミナントネガテイブSTAT3やアンチエストロゲン、タモキシフェンによって抑制が認められた。また、増強効果を示す環境ホルモンによってMAPキナーゼの活性増強も観察された。
    日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 14042216
  • TNFファミリー分子及びサイトカインを介するアポトーシス増殖シグナル伝達機構解明
    科学研究費助成事業 特定領域研究
    2002年 - 2002年
    宮崎 忠昭; 松田 正
    (1)細胞接着を阻害し、integrin receptor等の接着分子からのシグナルを抑制することにより、アポトーシス(接着依存性アポトーシス:anoikis)が誘導される。癌細胞の増殖および転移においてanoikisのメカニズムを解明することは癌治療のために重要であり、我々はこのanoikis誘導の機構においてDAP3 (death associated protein 3)が機能を有していることを見い出した。さらにこのDAP3の機能の制御はそのリン酸化によって行われていることを確認し、そのリン酸化を行うkinaseについても同定と解析を行った。
    (2)癌の発症、増殖および浸潤とDAP3との関連性を検討するため、胃癌患者の癌組織部においてDAP3の発現をwestern blottingおよび組織切片の免疫染色を行って検討した。その結果、胃癌の中では印環細胞癌、低分化腺癌、腺扁平上皮癌においてDAP3の発現が著しく亢進している例を認めたため、現在、その発現が亢進しているDAP3のアミノ酸変異の有無について解析を行っている。また、胃癌患者由来の組織を用いて作成したcDNAを使用して、DAP3のシークエンスをPCRにより確認したところ、アミノ酸置換が考えられるDNAの変異を確認した。
    (3)新たなアポトーシスを誘導する分子としてクローニングされたDeath Receptor 6 (DR6)のシグナル伝達機構を解明するため、DR6の細胞内領域に物理的に会合する分子を酵母two hybrid法によりスクリーニングした結果、その候補として18個の遺伝子産物をクローニングした。これらのうちクローニングされた頻度の高かった2個の遺伝子産物について哺乳類細胞内での会合を検討した結果、DR6との会合を確認した。
    (4)TDAG8 (T cell death associated gene 8)遺伝子の発現誘導は、グルココルチコイドによる胸腺細胞株のアポトーシス誘導と相関していた。TDAG8のトランスジェニックマウスを作製し解析した結果、TDAG8はcaspaseの活性化に関与していることが明らかとなった。
    日本学術振興会, 特定領域研究, 北海道大学, 14028002
  • Tyk2ノックアウトマウスを用いたIL-12のシグナル伝達の解析
    科学研究費助成事業
    2001年 - 2001年
    松田 正; 下田 和哉
    サイトカインのシグナル伝達におけるJakファミリーキナーゼの重要性は十分理解されているが、その中でTyk2キナーゼは、当初IFNαのシグナル伝達に必須のキナーゼとして同定された。In vivoでのTyk2の役割を明確にするために我々はTyk2欠損マウスを作成し、Tyk2はIFNαの大部分のシグナル伝達に必須ではないことを明らかにした。さらにIFNα以外にその刺激によりTyk2を活性化する抗癌サイトカインとして知られるIL-12のシグナル伝達にTyk2が重要であることも示したが、今回さらにIL-12とならび生体内の抗癌作用に重要なlFNY誘導サイトカインであるIL-18についてTyk2欠損マウスを用いて検討した。IL-18は、Jak-STAT経路ではなく、NF-κBを介する経路でそのシグナルを伝達するが、Tyk2欠損マウス由来脾細胞では、野生型マウスと比べIL-12刺激時に約1/6、IL-18刺激時に約1/3とNK細胞活性が減少していた。また、IL-12,IL-18刺激によるT細胞の増殖にはTyk2の欠損は影響を与えなかったが、IL-12,IL-18刺激によるIFNγの産生は著明に低下していた。野生型マウスでIL-12刺激時にみられるT, NK細胞におけるIL-18レセプターの発現亢進が、Tyk2欠損マウス由来T, NK細胞では見られておらず、このことがJak-STAT経路ではなく、MAPキナーゼ、NF-κBを介する経路をシグナル伝達に用いるIL-18の作用がTyk2の欠損により傷害される機序の一つとして考えられる。
    現在、これらサイトカインによる抗癌メカニズム解明に向けてTyk2ノックアウトマウス及び野生型マウス由来脾細胞をIL-12及びIL-18刺激により新たに誘導される遺伝子発現をMicroarray法により解析中であり、同定された新たな遺伝子の解析も進める予定である。
    日本学術振興会, 特定領域研究(C), 富山医科薬科大学, 13214037
  • RAG遺伝子異常と先天性免疫不全症
    科学研究費助成事業 基盤研究(B)
    1999年 - 2000年
    村口 篤; 長田 拓哉; 松田 正; 岸 裕幸
    1.ヒトRAGの全ゲノム構造の解析
    (1)ヒトRAG-1エクソンのDNA断片とRAG-2のDNA断片をプロープとして、RAG-2エキソンを含むクローン(HRAG3-1,HRAG4-1)を単離し、ヒトRAG遺伝子の制限酵素地図を作成した。
    (2)制限酵素地図と5'RACEの結果からRAG-2の染色体遺伝子構造を決定し、ヒトRAGの全ゲノム構造の解析を完了した。
    (3)ヒトRAG-1(2エキソン)とRAG-2(2エキソン)が約12kbの距離で逆向きにあることを明らかにした。
    2.ヒトRAGプロモーター調節領域の解析
    (1)ヒトRAG2の上流領域(-700bp)の塩基配列をRAG-1と比較し、RAG-1ではCCAAT部位やIkaros、RAG-2ではAP1やOctBなどの転写因子結合部位が存在することを明らかにした。
    (2)RAG-2プロモーター活性の調節領域を決定するために、-1.8kbおよびその下流を欠失したDNA断片のプロモーター活性をレポーター遺伝子発現で測定し、-107から-63bpの部位にプロモーター調節領域があることを明らかにした。
    3.RAG遺伝子の発現調節機構
    (1)マウスRAG2転写開始点から-80bpの間にリンパ球特異的調節領域があることを明らかにした。
    (2)ゲルシフト法(EMSA)を用いてB細胞系ではこの部位にPax-5が、T細胞系ではGATA-3が結合することを明らかにした。
    (3)B細胞系ではPax-5とc-Mybがプロモーター部位の-40から-17の領域に共結合し、遺伝子発現を協調的に誘導することを明らかにした。
    (4)マウスRAG2発現細胞株のRAG2上流域8kbののクロマチン構造を解析し、2ヶ所のDNase-1超感受性部位があり、その部位に一致してエンハンサーが存在することを明らかにした。
    日本学術振興会, 基盤研究(B), 富山医科薬科大学, 11470169
  • 造血系構築とくにマクロファージ分化におけるIL-6シグナルの解析
    科学研究費助成事業 重点領域研究
    1994年 - 1994年
    松田 正; 平野 俊夫
    IL-6は造血系において、IL-6は、IL-3とともに多能性幹細胞コロニー形成を誘導し、巨核球に対してはその成熟化を誘導する。また、IL-6はマウスの骨髄性白血病細胞株M1のマクロファージへの分化を誘導する因子として注目されている。IL-6受容体は分子量80kDaのIL-6結合分子とそのシグナル伝達分子であるgp130により構成される。gp130分子の細胞内ドメインにはチロシンキナーゼ等のエフェクター分子に類似した構造は認められず、gp130分子を介するシグナル伝達系を明らかにするためにはgp130会合分子の同定は必須である。申請者らは非受容体型チロシンキナーゼであるJAKファミリーキナーゼならびにその下流に存在すると考えられるSTAT分子に注目し、それらに対する特異的抗体を用いた免疫沈降法にてIL-6刺激によるチロシンリン酸化の有無を検討した。JAKキナーゼ及びSTAT蛋白に対する抗体は合成ペプチドをウサギに免疫することにより得た。マウスgp130分子を高発現させたマウスプロB細胞株BAFm130細胞あるいはIL-6によってマクロファージへの分化が誘導されるY6細胞をIL-6と可溶性IL-6レセプターa鎖で刺激し、NP-40溶液で可溶化後、抗ホスホチロシン抗体あるいは抗JAK抗体、抗STAT抗体で免疫沈降したのち抗ホスホチロシン抗体によるウエスタンブロットを行った。BAFm130においたはgp130分子を刺激することにより種々の蛋白のチロシンリン酸化が誘導された(BBRC200:821,1994)。また、gp130刺激でJAKキナーゼとSTAT分子のチロシンリン酸化が観察された。さらに、JAKキナーゼは構成的にgp130分子に会合していることが明らかとなった。加えて、抗STAT抗体による免疫沈降物中には分子量72kDaの新たなチロシンキナーゼ(p72^)(p72STAT-associatcd tyrosinc kinasc)が含まれることを明らかにした。また、p72^のチロシンキナーゼ活性はgp130刺激で上昇することを明らかにした(Blood83:3457,1994)。さらに、p72^チロシンキナーゼのチロシンリン酸化はIL-6によってマクロファージへの分化が誘導されるY6細胞においてもチロシンリン酸化が誘導されることや他の造血系サイトカインであるIL-3やG-CSFによっても誘導されることから造血系サイトカインレセプター下流に共通に存在するチロシンキナーゼであると考えられる。現在、このp72^のチロシンキナーゼの単離、精製を試みている。
    日本学術振興会, 重点領域研究, 大阪大学, 06277211
  • IL-6による発癌機構の解析
    科学研究費助成事業
    1993年 - 1993年
    平野 俊夫; 松田 正; 中嶋 弘一
    インターロイキン6(IL-6)受容体を介するシグナル伝達経路を明かにした。すなわち、初期応答遺伝子の一つであるjunB遺伝子のIL-6応答領域(JRE-IL6)に至るシグナル伝達経路には、Jakチロシンキナーゼと、未知の分子量7万のチロシンキナーゼが関与していることと、シグナル伝達性転写因子であるStatファミリー蛋白が関与していることを明かにした。Stat蛋白がDNA結合能を獲得するためには、チロシンキナーゼによるStat蛋白のチロシンリン酸化が必須である。さらに、H7感受性のプロセスがStat蛋白が転写活性を獲得するために必須であることを明かにした。このシグナル伝達経路は、Ras,Raf,Cキナーゼ,Ca/CM依存性キナーゼを使用しておらず、未知の経路であることを明かにした。さらにJRE-IL6活性化に至るシグナル伝達経路は、アデノウイルスのE1A蛋白によって抑制されること、この抑制は、E1AのCR1領域を含む部分が必要であることを明かにした。今後、IL-6で活性化される分子量7万のチロシンキナーゼの同定、及びH7感受性プロセスを明かにすると共に、E1A分子の標的分子を同定することによって、この新しいRas非依存性のシグナル伝達経路の全貌を明かにしたい。
    日本学術振興会, がん特別研究, 大阪大学, 05152073
  • 自己免疫疾患の発症機序に関する分子生物学的研究
    科学研究費助成事業 一般研究(B)
    1993年 - 1993年
    平野 俊夫; 松田 正
    慢性関節リウマチ(RA)患者の骨髄ストローマ細胞株を樹立し、正常人由来骨髄ストローマ細胞株と、プレB細胞増殖支持能を比較したところ、患者由来細胞株は、高い支持能を有していた。この支持能亢進は、未知の細胞膜分子によることを明らかにした。さらにこの未知の膜分子を同定するために、RA由来骨髄ストローマ細胞株に対するモノクローナル抗体、RF3を作製した。ひきつづきRF3が認識する膜蛋白(BST-1と命名)をコードするcDNAをクローニングした。BST-1はGPIアンカー型の新しい膜蛋白で、CD38と約30%のホモロジーを有していた。さらに、BALB3T3細胞に発現させることによって、プレB細胞に対する増殖支持能を示した。また、BST-1の染色体遺伝子は、第14番染色体のq32.3に位置していることを示した。BST-1分子は、RA由来骨髄ストローマ細胞株では、その発現が亢進していた。この事実は、RA骨髄には、なんらかの異常が存在し、その結果BST-1遺伝子の発現が亢進していると考えられる。IL-6の遺伝子異常発現の分子機序と共に、RAの原因を追及するための有用なアプローチとなると考えられる。
    日本学術振興会, 一般研究(B), 大阪大学, 05454208
  • IL-6による発癌機構の解析
    科学研究費助成事業
    1992年 - 1992年
    平野 俊夫; 改正 恒康; 松田 正; 中嶋 弘一
    1.IL-6シグナル伝達機構の解析
    前年までに、IL-6によって誘導される初期応答遺伝子の一つであるJunB遺伝子プロモーターのIL-6応答領域(JRE-IL6)を決定し、JRE-IL6がEts結合部位とCREB/ATF結合領域を含んでいることを明かにした。本年度は、引き続きJRE-IL6活性化に至るIL-6シグナル伝達経路を詳細に解析した結果、このシグナル伝達経路には、C-キナーゼ、A-キナーゼ、Ras、Rafが全く関与せず未知のシグナル経路であることを明かにした。又、Ets結合部位に結合可能なDNA結合蛋白をコードするcDNA結合蛋白をコードするcDNAをIL-6反応細胞よりクローニングした。引き続き、このEts結合蛋白がIL-6シグナルによって実際に活性化されるか否かを検討中である。
    2.IL-6受容体会合分子の解析
    IL-6受容体は、分子量8万のα鎖と、シグナル伝達分子であるgp130によって構成されているが、我々は第三の分子が会合している可能性を示す結果を得た。引き続き、この第三分子の機能を解析中である。
    3.IL-6遺伝子異常発現機構の解析
    多発性骨髄腫患者より樹立した骨髄ストローマ細胞は、IL-6プロモーターをトランスに活性化しうる何らかの因子を有している。この因子をクローニングするためのモデル実験として、HTLV-1のTaxが実際にIL-6プロモーターをNF-κB結合部位を介して活性化することを明かにした。又、Tax遺伝子を100倍に希釈しても、IL-6プロモーター支配下のルシフェラーゼ遺伝子の発現が誘導されることを明かにした。現在、引き続きストローマ細胞由来トランスアクチベーター因子のクローニングを行っている。
    日本学術振興会, がん特別研究, 大阪大学, 04152076
  • インターロイキン6遺伝子異常発現による免疫異常症機構の研究
    科学研究費助成事業 一般研究(A)
    1990年 - 1992年
    平野 俊夫; 改正 恒康; 松田 正
    インターロイキン6(IL-6)遺伝子異常発現による免疫異常症発症機構と、その治療法を開発する目的で以下の点を明かにした。
    1.HTLV-1由来p40taxがIL-6mRNA発現を誘導する。このp40taxによるIL-6遺伝子発現誘導は、IL-6プロモーター5'上流のNF-κB結合サイトを介しており、NF-κB様DNA結合蛋白の活性化を介して起こることを明かにした。
    2.慢性関節リウマチ(RA)患者由来滑膜細胞は、IL-6プロモーターを活性化しうる何らかのトランスアクチベーターを有していることを明かにした。
    3.上記トランスアクチベーターをコードするcDNAをクローニングするためのアッセイ系を確立した。本アッセイ系では、p40taxをコードするcDNAを100〜200倍に希釈しても、IL-6プロモーター活性を検出可能である。本アッセイ系を利用して、RA組織から目的のトランスアクチベーターのクローニングを行っている。
    4.RA患者骨髄ストローマは、IL-6産生以外にもプレB細胞の増殖支持能が亢進している。この原因は、何らかの膜蛋白の異常発現であることを明かにした。我々のRA発症機構の仮説が正しければ、この膜蛋白をコードする遺伝子の発現もIL-6遺伝子と同様の機序で誘導されている可能性がある。
    5.IL-6受容体を介するシグナル伝達機序の解析
    IL-6による複数のシグナル伝達がレチノイ酸によって選択的に阻害されることを示した。又、junB発現に至るシグナル伝達経路は、Cーキナーゼ、Aーキナーゼ、Ras、Rafを全く含まず、未知のものであることを明かにした。これらの研究によって、IL-6阻害剤開発の為の基礎的情報を得ることができた。
    日本学術振興会, 一般研究(A), 大阪大学, 02404032
  • ILー6による発癌機構の解析
    科学研究費助成事業
    1990年 - 1990年
    平野 俊夫; 改正 恒康; 松田 正; 中嶋 弘一
    1.ILー6シグナル伝達機構の解析
    ILー6によって誘導される初期応答遺伝子の一つであるjunB遺伝子プロモ-タ-のILー6応答領域を決定した。ILー6応答領域は、5'上流ー149〜ー125塩基対に位置し、ETS結合領域とCREB/ATF結合領域を含んでいることが明らかになった。ILー6応答には両部位の存在が必須であり、両結合部位に各々ETSファミリ-とCREB/ATFファミリ-に属するDNA結合蛋白が結合しうることを明らかにした。さらに、Etsー1,CREーBP1、及びjunBが協調的にILー6応答領域に作用しうることを直接証明した。
    2.多発性骨髄腫ストロ-マ細胞の機能異常の解析
    多発性骨髄腫の発症が骨髄ストロ-マ細胞の異常に基づく可能性を明らかにする目的で、患者より骨髄ストロ-マ細胞株を樹立した。B細胞前駆細胞の増殖支持能を検討したところ、正常骨髄由来ストロ-マ細胞と比較して、3〜10倍強い活性があることを明らかにした。又、この増殖支持能は、何らかの未知の接着因子によることを示した。
    3.ILー6遺伝子異常発現機構の解析
    多発性骨髄腫患者より樹立した骨髄ストロ-マ細胞に、ILー6プロモ-タ-とCATを結合した遺伝子を導入することにより、患者ストロ-マ細胞には、ILー6プロモ-タ-をトランスに活性化しうる何らかのトランスアクチベ-タ-が存在することを明らかにした。
    日本学術振興会, がん特別研究, 大阪大学, 03152078
  • 形質細胞腫/骨髄腫発生機構におけるインタ-ロイキン6とその受容体発現異常の解析
    科学研究費助成事業 がん特別研究
    1990年 - 1990年
    平野 俊夫; 改正 恒康; 松田 正
    我々は、インタ-ロイキン6(ILー6)遺伝子の異常発現がミエロ-マ形質細胞腫の発生に重要な役割を果たしていることを報告してきた。
    C57BL/6(B6)マウスを使用して、ヒトILー6遺伝子を構成的に発現するトランスジェニックマウス(B6Tg)を作成したところ、著明な形質細胞の増加を認めることを以前に報告した。しかしながら、これらの形質細胞は、同系マウスに移植できなかった。
    今回、プリスティンの投与にて形質細胞腫が容易に発生するBALB/cマウスとB6Tgの交配実験を行なったところ、t(12;15)のクロモゾ-ム転座を伴い、かつヌ-ドマウスに移植可能な形質細胞腫が発生することが明らかとなった。又免疫グロブリン遺伝子は、モノクロ-ナルな再構成パタ-ンを示していた。以上の事実より、ILー6遺伝子の異常発現とcーmyc遺伝子等の癌遺伝子の異常発現により、形質細胞腫が発生することが明かとなった。
    本研究によって、少なくともマウスにおいては、ILー6遺伝子の異常発現によって、最終的に、形質細胞腫が発生しうること、又このためには、他の癌遺伝子の異常発現が必要であることが明かとなった。ILー6は、ヒトのミエロ-マ/形質細胞腫の増殖因子であり、臨床的に癌が増加する時期には、これら患者血清中にILー6が増加することが知られている。これらの事実は、ILー6遺伝子の異常発現がヒトミエロ-マ/形質細胞腫の発生にも重要な役割を演じていることを示唆している。今後解明されなければならない重要な問題は、ミエロ-マ患者におけるILー6遺伝子の異常発現を誘導している分子機構の解明であると考えられる。
    日本学術振興会, がん特別研究, 大阪大学, 02152069
  • 免疫異常症の病態および病因におけるIL-61BSF-2の免疫学的分子生物学的解析
    科学研究費助成事業 奨励研究(A)
    1989年 - 1989年
    松田 正
    日本学術振興会, 奨励研究(A), 大阪大学, 01790523